PARKINSON
FISIOPATOLOGÍA
Parkinsonismo: síndrome clínico
Características: rigidez, bradicinesia,
inestabilidad postural
Prevalencia: 1 a 2 por 1000
Idiopático: siglo XX secuela de la encefalitis de
von Economo
Exposición a toxinas: manganesio, disulfuro de
carbono, monoxido de carbono, tetrahidropirina
Parkinsonismo reversible: medicamentos
(metoclopramina, reserpina y tretrabezina)
Otras causas: traumatismo encefálico repetido
Puede ser un dato de: Enfermedad de Wilson,
Huntington, síndrome de Shy-Drager, parálisis
supranuclear progresiva
PRESENTACIÓN En esta enfermedad hay degeneración selectiva
de poblaciones de células que contienen
monoamina en el tallo encefálico y ganglios
basales, en especial de:
neuronas dopaminérgicas pigmentadas de la
sustancia negra.
Neuronas basales en los ganglios basales, tallo
encefálico, médula espinal, y ganglios
simpáticos que contienen los cuerpos de
inclusión citoplasmáticos eosinofílicos (Lewy
que es la acumulación de proteínas en forma
de globo en en
🧠
, filamentos de alfa,
sinucleína, parkina, sinfilina, neurofilamentos,
proteínas de vesículas sinápticas.)
PATOLOGÍA
MPTP: Revelado sobre la patogenia del Parkinson
MPTP: es un producto de la síntesis de un opioide
sintético derivado de la meperidina (depresor del
SN, alivia el dolor de intensidad media o elevada)
El uso ilícito de preparaciones opioides muy
contaminadas con MPTP dio varios casos de
Parkinsonismo
La MPTP lesiona de manera selectiva neuronas
dopaminérgicas en el cerebro y ocasiona un
síndrome clínico similar al del Parkinson
MPTP: entra al cerebro y los monoaminooxidasa B
presentes en la glia y terminales nerviosas
serononérgicas la convierten en: N-metil-4-
fenildihidropiridina (MPDP+), se difunde por las
membras gliales y sufre oxidación enzimática y
reducción hacia el metabolito activo N-fenil-4-
fenilpiridino (MPP+).
Transportadores de membrana plasmática,
actúan para terminar la acción de monoaminas al
eliminarlas de sinapsis, captan MPP+
PATOGENIA MPP+ internalizado:
Inhibe la fosforilación oxidativa al interactuar con
el complejo I de la cadena de transporte de
electrones mitocondrial
Eso inhibe la producción de ATP
Aminora el metabolismo del oxígeno molecular
Mayor formación de peróxido molecular, radicales
de hidroxilo, radicales de superóxido que
reaccionan con lípidos, proteínas y ácidos
nucleicos que causan lesión celular
PATOGENIA
NEUROTOXINA
MPTP
1 metil-4 fenil-1,2,3,4-tetrahidrofolato,
neurotransmisor que al metabolizarse en
el
🧠
se convierte en MPP+ → causando
daño a neuronas dopaminérgicas en la
sustancia negra (control de movimiento)
-Retonona 1:
Insecticida, inhibe el complejo mitocondrial , da
lugar al parkinsonismo en animales con
degeneración de neuronas dopaminérgicas
nigroestriadas e inclusiones citoplasmáticas
semejantes a los cuerpos de Lewis
Paracuat:
Herbicida, la exposición puede llevar a
degeneración selectiva de neuronas
dopaminérgicas y agregación de alfa-sinucleína
Estructuralmente similar al MPP+
Actividad alterada del complejo I en líneas
celulares:
Derivadas de px con enfermedad de Parkinson y
una variante genética de la NADH deshidrogenasa
3 en el complejo I muestra un vínculo con riesgo
reducido de la enfermedad entre caucásicos
Las alteraciones de la actividad del complejo I
mitocondrial parecen importantes en la patogenia
de la enfermedad de Parkinson
PATOGENIA
Cierta evidencia sugiere que la dopamina puede
promover la neurotoxicidad. La acción de la
dopamina es exógena tóxica para las neuronas en
cultivo.
La dopamina pasa por una autooxidación para
generar radicales superóxido, o la monoamina
oxidasa la metaboliza para general peróxido de
hidrógeno.
El superóxido dismutasa cataliza la conversión
de superóxido en H2O2 que es convertido por
la glutatión peroxidasa y catalasa en agua.
El H2O2 también puede reaccionar con hierro
ferroso para formad radicales hidroxilo muy
reactivos. Así, la dopamina dentro de neuronas
dopaminérgicas puede proporcionar una fuente
de especies de oxígeno reactivo que cuando
coexisten con función disminuida del complejo I
puede promover muerte celular
PATOGENIA
Se han identificado 5 genes que proporcionan
información importante acerca de las vías moleculares
involucradas en la enfermedad:
PARK1: codifican la alfa sinucleína
PAR2: parkina
PARK7: DJ-1
PARK5: ubiquitina-C-hidrolasa-L1
LRRK2 → 1%
Las mutaciones en el gen que codifica para a-
sinucleína dan por resultado la enfermedad de Pk
autosómica dominante.
a-sinucleína: Se encuentra en terminales nerviosas en
estrecha proximidad a vesículas sinápticas
La expresión excesiva de a-sinucleína humana no
mutante en ratones origina cuerpos de Lewis
PATOGENIA La producción de inclusiones hormonales que
contienen a-sinucleína más que un cambio de la
función de esta última lo que contribuye a la
degeneración de neuronas dopaminérgicas
La disfunción mitocondrial genera un ambiente
que favorece la agregación de a-sinucleína y
neurodegeneración
La mayoría de los enfermos con mutaciones de la
parkina carece de cuerpos de Lewy, lo que sugiere
que en ellos otros mecanismos, como el estrés
oxidativo incrementado susciten neurodegeneración
Parkina: ubiquitina E3 ligasa que cataliza la
adición de ubiquitina a proteínas específicas para
establecerlas como objetivos de degradación
Parkinson juvenil: mutaciones en parkina en el
cromosoma 6q25
PATOGENIA
Frecuente: Oriente medio y Europa
69-79 años , más benigna que la idiopática
