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Examen genética departamental, Lecture notes of Medical Genetics

Para pasar el examen de genética FESI

Typology: Lecture notes

2020/2021

Uploaded on 06/16/2025

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GENÉTICA CLÍNICA
Leyes de mendel
- El cruce más sencillo contemplaba solo un
par de caracteres alternativos
Cada uno de sus experimentos se
denomina cruce monohíbrido
Un cruce monohíbrido se realiza
cruzando individuos de dos
variedades paternas
- A los padres se les llamaba PI/ generación
paterna, sus descendientes son F1/ primera
generación filial y los individuos de la
generación resultantes de la
autofecundación de los F1 son los F2.
- 3 principios
factores en pareja
dominación residual
segregación
- Factores en parejas: los factores
genéticos están controlados por factores
que se encuentran a pares en cada
organismo.
Cada individuo diploide recibe un factor de
cada parte
- Dominancia residual: cuando 2 factores
distintos, responsables de un carácter
dado, se encuentra en un individuo, uno de
los factores domina sobre otro, que se
encuentra recesivo
- Segregación: En la formación de los
gametos, los factores emparejados se
separan o segregan al azar, de tal manera
que cada gameto recibe uno u otro igual
con probabilidad.
- Ley de mendel: principio de la
uniformidad
Al cruzar entre dos razas puras todo los
individuos de la primera generación serán
todo iguales entre sí, e iguales físicamente
a uno de sus padres
proporción 1:1
- ley de mendel: principio de la
segregación
al cruzarse dos híbridos entre sí, los
factores hereditarios de convivan entres y
de manera independiente para dar la
segunda generación filial
proporción 3:1
- ley de mendel: principio de la
transmisión independiente o de la
independiente de los caracteres
Al cruzar dos híbridos entre sí, los
caracteres se combinan entre de todas
las maneras posibles y de manera
independiente para ambos caracteres
proporción 9:3:3:1
-Cuadro de punnett: Reginald Crandall
Punnett
Tond Bridge “padre de la herencia genética”
desarrolló el cuadro de punnett
Herramienta genética utilizada para
predecir las proporciones de los genotipos y
fenotipos de la descendencia analizando
las combinaciones genéticas de los alelos.
- Transmisión independiente:
Ley del producto de probabilidades: cuando
se dan simultáneamente 2 sucesos
independientes, la probabilidad conjunta
resultante es igual al producto de las
probabilidades de cada uno.
En la formación de los gametos, os pares
de factores que segregan se transmiten
independientemente uno de otro
Combinaciones (VR, Vr,vR, vr) formarán por
igual probabilidad.
- Segregación independiente: Si se
produce un gen # de descendientes el
resultado será el de esta tabla
Lo que se conoce como proporción
Mendeliana del dehibridismo 9:3:3:1
- Cruces trihibridos:
Las parejas de genes representan a los
carácteres alternativos teóricos se pueden
simbolizar A/a, B/b, C/c
En el cruce AA,BB,CC todos los individuos
de F1, heterocigotos
Genotipo da lugar a expresar A,B,C
- Cruce prueba
Un padre con un fenotipo dominante pero
un genotipo desconocido se cruza con un
padre recesivo
- Cruce dihíbrido de Mendel
Implica 2 pares de carácteres alternativos
- Regla del producto: Establecer la
probabilidad de que ocurran juntos dos o
más eventos independientes
Puede calcularse al multiplicar las
probabilidades individuales de los eventos.
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GENÉTICA CLÍNICA

Leyes de mendel

  • El cruce más sencillo contemplaba solo un par de caracteres alternativos ● Cada uno de sus experimentos se denomina cruce monohíbrido ● Un cruce monohíbrido se realiza cruzando individuos de dos variedades paternas
  • A los padres se les llamaba PI/ generación paterna, sus descendientes son F1/ primera generación filial y los individuos de la generación resultantes de la autofecundación de los F1 son los F2.
  • 3 principios ● factores en pareja ● dominación residual ● segregación - Factores en parejas: los factores genéticos están controlados por factores que se encuentran a pares en cada organismo. Cada individuo diploide recibe un factor de cada parte - Dominancia residual: cuando 2 factores distintos, responsables de un carácter dado, se encuentra en un individuo, uno de los factores domina sobre otro, que se encuentra recesivo - Segregación: En la formación de los gametos, los factores emparejados se separan o segregan al azar, de tal manera que cada gameto recibe uno u otro igual con probabilidad. - 1° Ley de mendel: principio de la uniformidad Al cruzar entre sí dos razas puras todo los individuos de la primera generación serán todo iguales entre sí, e iguales físicamente a uno de sus padres proporción 1:
  • 2° ley de mendel: principio de la segregación al cruzarse dos híbridos entre sí, los factores hereditarios de convivan entres sí y de manera independiente para dar la segunda generación filial proporción 3: - 3° ley de mendel: principio de la transmisión independiente o de la independiente de los caracteres Al cruzar dos híbridos entre sí, los caracteres se combinan entre sí de todas las maneras posibles y de manera independiente para ambos caracteres proporción 9:3:3:
  • Cuadro de punnett: Reginald Crandall Punnett Tond Bridge “padre de la herencia genética” desarrolló el cuadro de punnett Herramienta genética utilizada para predecir las proporciones de los genotipos y fenotipos de la descendencia analizando las combinaciones genéticas de los alelos. - Transmisión independiente: Ley del producto de probabilidades: cuando se dan simultáneamente 2 sucesos independientes, la probabilidad conjunta resultante es igual al producto de las probabilidades de cada uno. En la formación de los gametos, os pares de factores que segregan se transmiten independientemente uno de otro Combinaciones (VR, Vr,vR, vr) formarán por igual probabilidad. - Segregación independiente: Si se produce un gen # de descendientes el resultado será el de esta tabla Lo que se conoce como proporción Mendeliana del dehibridismo 9:3:3: - Cruces trihibridos: Las parejas de genes representan a los carácteres alternativos teóricos se pueden simbolizar A/a, B/b, C/c En el cruce AA,BB,CC todos los individuos de F1, heterocigotos Genotipo da lugar a expresar A,B,C - Cruce prueba Un padre con un fenotipo dominante pero un genotipo desconocido se cruza con un padre recesivo - Cruce dihíbrido de Mendel Implica 2 pares de carácteres alternativos - Regla del producto: Establecer la probabilidad de que ocurran juntos dos o más eventos independientes Puede calcularse al multiplicar las probabilidades individuales de los eventos.

- Regla de la suma de la probabilidad: establece la probabilidad de que ocurran cualquier evento de entre varios mutuamente excluyentes. puede calcularse al sumar las probabilidades individuales de los eventos. A: ojo cafe a: ojo verde A a A Aa Aa a Aa aa ¼+ ¼+ ¼ =¾

  • Árbol genealógico: Es la forma de registro de antecedentes familiares del paciente. deben de ser 3 generaciones incluyendo al paciente. - Línea de relación: Línea horizontal que une a 2 individuos que conforman un pareja sexual - Línea de descendencia : Línea vertical que indica que una pareja sexual ha tenido descendencia - Línea de hermandad: Línea horizontal que agrupa todos los descendientes de una pareja sexual - Línea individual: Línea vertical con un individuo concreto - Gen: unidad funcional, fundamental y física de la herencia, que transmite información de una generación a la siguiente - locus: donde esta localizado un cromosoma en un gen - alelo: es cada uno de los genes que informan sobre un mismo carácter - polimorfismo: implica una de 2 o más variantes de una secuencia particular de ADN, pueden ser de mucho mayor tamaño implicando largos tramos de DNA - genotipo : es la colección de genes de un individuo. se expresa cuando la información codificada en el ADN de los genes se utiliza para fabricar proteínas y moléculas de ARN - fenotipo: son los rasgos observables de una persona - Homocigoto: composición genética de una característica específica en un organismo diploide - heterocigoto : individuos que posee pare de alelos distintos que determinan cierta característica - heterocigoto compuesto: individuo que tiene 2 alelos anormales o mutados diferentes en un mismo locus, uno en cada cromosoma - doble heterocigoto : individuo que es heterocigoto para mutación en dos loci genéticos diferentes - alelo dominante: copia de un gen que siempre esté presente y se expresa - alelo recesivo : es necesario que ambas copias de un gen posean este alelo par que se exprese
  • Es el porcentaje de personas con un genotipo de predisposición que sufre realmente la mutación y/o enfermedad Expresividad
  • Gravedad de la expresión del fenotipo en individuos que presentan el mismo genotipo causante de la mutación y/o enfermedad Heterogeneidad fenotípica Se presenta cuando las mutaciones de un solo gen produce múltiples fenotipos diferentes Ej. algunas mutaciones con pérdida de la función en el gen RET, que codifica un receptor tipo tirosina cinasa, pueden dar lugar a:
  • enfermedades de hirschsprung
  • neoplasia endocrina múltiple tipo 24 y 2B Autosomica dominante
  • Transmisión vertical de generacion a generacion
  • ambos géneros son afectados
  • transmisión de varon a varon
  • riesgo habitual de transmisión del 50%
  • expresiones: mutaciones de novo, sin penetrancia
  • los rasgos se transmiten de padres afectados al 50% de los hijos Pleiotropía genética Hace referencia a múltiples efectos de 1 solo gen Aunque un gen puede tener múltiples efectos, no desempeña más que una sola función,que es la producción de susceptibles de dar origen a distintas expresiones a nivel fenotípico. Heterogeneidad de locus: Igual llamado heterogeneidad genética Mutaciones de diferentes genes producen fenotipos similares o idénticos Ej. Xeroderma Pigmentoso Heterogeneidad alélica Varios alelos de un mismo locus pueden producir uno o más fenotipo de una enfermedad. Ej. La enfermedad fibroquística Muchos loci poseen más de 1 alelo mutante: de hecho, en un locus dado puede haber varias mutaciones o mutaciones múltiples Dominancia negativa mutaciones que dan lugar a una proteína anormal que, funcionalmente tiene un efecto dominante sobre la proteína silvestre. Ej, la osteogénesis imperfecta Gane de función la proteína mutada puede aumentar una o más de sus propiedades Ej, la acondroplasia Haploinsuficiencia Situación en la que un individuo está clínicamente afectado porque una sola copia del gen normal es incapaz de producir proteína en cantidad o calidad suficiente para asegurar el funcionamiento normal. Puede deberse a que un individuo es heterocigoto para determinada mutación genética particular, debido normalmente correspond Ej, neurofibroma Alélica de locus fenotípica varios alelos de un mismo locus puede producir uno o mas fenotipos de una enfermedad mutaciones de diferentes genes producen fenotipos similares o idénticos mutaciones de un solo gen producen múltiples fenotipos diferentes ACONDROPLASIA
  • Es la displasia ósea hereditaria más frecuente
  • Tiene una herencia autosómica dominante por mutación en el gen FGFR locus 4p 16.
  • Estima una incidencia de 1 en 26000 a 28 000 recién nacidos vivos
  • Riesgo de recurrencia del 50% para la descendencia de los afectados y 100 % de penetrancia
  • En el 90 % de los casos se debe a una mutación de novo y se asocia a edad paterna avanzada.
  • El transcrito de FGFR3 tiene 19 exones
  • La proteína es codificada a partir de los exones 2 a 18 presenta isoformas por splicing alternativo de la segunda mitad del tercer dominio similar a Ig: IIIb y IIIc
  • FGFR3 IIIc: tiene expresión en condrocitos
  • FGFR3 IIIb: tiene expresión en células epiteliale
  • Su principal función es inhibir al cartílago de crecimiento. FGFR3 se expresa en los siguientes tejidos:
  • Cartílago: Condrocitos hipertróficos y en proliferación.
  • Riñón, pulmón, cerebro (células gliales y astrocitos), intestino, páncreas, testículo
  • El principal defecto es la mutación puntual en el nucleótido 1138:
  • Transición: G > A 98%
  • Transversión: G > C 1%
  • En el aminoácido 380, región transmembranal: Glicina > Arginina (Gly380Arg) en el 98 % de los casos. Manifestaciones clínicas Craneofaciales
  • Macrocefalia
  • Agujero magno pequeño
  • Base craneal corta
  • Cierre esfenooccipital precoz
  • Puente nasal deprimido
  • Frente prominente
  • Hipoplasia mediofacial
  • Vías nasales estrechas Crecimiento
  • Talla baja desproporcionada Columna vertebral
  • Cuerpos vertebrales pequeños, forma cúbica
  • Pedículos cortos
  • Estrechamiento de distancia interpedicular lumbar
  • Hiperlordosis lumbar
  • Cifosis dorsolumbar
  • Inestabilidad atlantoaxoidea Pelvis
  • Alas iliacas pequeñas
  • Escotaduras ciáticas mayores estrechas
  • Isquion, pubis cortos y anchos
  • Techo acetabular aplanado
  • Sacro estrecho y horizontal Extremidades
  • Extremidades cortas
  • Predominio rizomélico
  • Huesos tubulares cortos (Humeros)
  • Ensanchamiento metafisario
  • Mano corta en tridente
  • Falanges proximales y medias cortas
  • Extensión incompleta del codo Diagnóstico
  • El diagnóstico se realiza mediante las manifestaciones clínicas, hallazgos radiológicos y el análisis de ADN. SÍNDROME DE MARFAN
  • Es una enfermedad del tejido conectivo con herencia autosómica dominante
  • por mutación en el gen FBN1 locus 15q21.
  • con riesgo de recurrencia del 50% para la descendencia de los afectados. En el 75% son casos familiares y 25% mutaciones de novo
  • Tiene una incidencia de 1: 5,000 -10,000 con penetrancia completa y expresividad variable con afección a nivel musculoesquelético, cardiovascular, oftalmológico, neurológico, respiratorio y dermatológico.
  • El gen FBN1 posee 65 exones y codifica para profibrilina 1: proteína rica en cisteína, que funciona como precursor de crecimiento epidérmico.
  • Los criterios son los proporcionados por la Nosología de Ghent en 1996, que se basan en la historia familiar- genética y el compromiso de los diferentes órganos o sistemas afectados. Manifestaciones clínicas Esqueléticas
  • Estatura desproporcionadamente alta
  • Aracnodactilia
  • Deformidades del esternón
  • Escoliosis
  • Articulaciones laxas
  • Cara alargada y estrecha
  • Paladar alto estrecho.
  • Pectum excavatum o carinatum,
  • Hipermovilidad articular
  • Paladar ojival Cardiovasculares
  • Mayor mortalidad 70-90%
  • Prolapso de la válvula mitral
  • Regurgitación aórtica
  • Disección de la aorta ascendente
  • Frecuente la dilatación aórtica Oculares
  • Frecuente 70% progresivo
  • Ectopia lenticular bilateral
  • Superior-temporal
  • Superotemporal
  • Córneas planas
  • Incremento de la longitud del globo ocular
  • Iris hipoplásicos
  • Subluxación de cristalino Pulmonares y dérmicas
  • Neumotórax espontáneo
  • Estrías atróficas
  • Hernias Neurológicos
  • Ectasia dural
  • Dolor de espalda
  • Cefalea ortostatica intratable
  • Hipotensión intracraneana
  • Hematomas subdural

la elevación del colesterol LDL (LDLc) lo que lleva a su depósito en tejidos y vasos sanguíneos y desarrollo de enfermedad cardiovascular prematura

  • Tiene una herencia autosómica dominante con una incidencia: 1 en 500 en heterocigotos. La etiología principal es la mutación en el gen del Receptor de LDL
  • El defecto primario en la HF es una alteración en la estructura y/o función del receptor de LDL, en el locus 19p13, mide 45 kb y tiene 18 exones que codifican para una proteína de 860 aa.
  • Se han descrito más de 350 mutaciones la mayoría son sustituciones simples de un nucleótido. Se pueden localizar en cualquiera de los dominios de la proteína ARH: - Mutaciones sin sentido - Deleciones grandes - Mutaciones de sentido equivocado (receptor disfuncional) - Mutaciones silentes y otros polimorfismos (no afectan significativamente la función del receptor) HOMOCIGOTA (HFho)
  • Desde el nacimiento, presenta niveles entre 800- 1000 mg/dl.
  • Xantomas
  • Arco corneal
  • Arterioesclerosis
  • Enfermedad Coronaria (Infartos antes de los 30 años) HETEROCIGOTA (HFhe)
  • Aumento en cLDL (160-400md/dl)
  • Xantomas tendinosos
  • Xantelasmas
  • Arco corneal
  • Enfermedad Cardiovascular (cuarta década de la vida) Diagnóstico: clínico se puede realizar si están presentes los siguientes criterios en el probando o en un familiar de primer grado:
  • Niveles de LDLc
  • Adultos > 13 mmol/l (500 mg/dl)
  • Niños > 11 mmol/l (425 mg/dl)
  • Xantomas cutáneos y tendinosos
  • Estenosis valvular y supravalvular
  • Ateroesclerosis acelerada que se manifiesta en las primeras dos décadas de vida.
  • Además se puede realizar el análisis molecular para la confirmación diagnóstica y asesoramiento genético. Tratamiento
  • Las guías de la NLA (“US National Lipidi Association”) y de la NICE en Reino Unido: Reducción de la concentración de LDLc

50%.

  • Las guías de Canadá y Europa:
  • Disminución de los niveles de LDLc < mg/dL (<3.0 mmol/L) en pacientes con riesgo moderado de enfermedad cardiovascular prematura. <2.5 mmol (< mg/dL) en pacientes con alto riesgo.
  • Si no se pueden lograr estos objetivos se debe de alcanzar la máxima reducción del LDLc sin efectos adversos.
  • Las estatinas son de primera elección para el tratamiento farmacológico, es de utilidad el ezetimibe, terapia combinada así como los cambios en el estilo de vida, la aféresis y en casos extremos el trasplante hepático. Herencia autosómica recesiva Son alelos que se encuentran en los autosomas y expresan su efecto cuando ambos son iguales (homocigotos). Rasgos fisiológicos como el grupo sanguíneo, el factor Rh, color de ojos, entre otras 3.000 rasgos patológicos producidos por genes recesivos como fenilcetonuria clásica, galactosemia clásica, hiperplasia suprarrenal congénita clásica, etc. Heterocigoto Cuando un gen recesivo codifica para una determinada característica y su gen homólogo es dominante, la característica recesiva no se expresa, se mantiene oculta En heterocigotos el gen dominante se expresa, mientras que el dominante se expresa,mientras que el gen recesivo permanece oculto hasta que se encuentra un homólogo. Transmisión horizontal Cuando aparece más de un miembro de un grupo familiar, se observa característicamente sólo en los hermanos del probando, no en padres, hijos, ni otros familiares. Criterios para identificar la enfermedad: La mayoría de los individuos afectados poseen padres no afectos (heterocigotos) aunque ambos son portadores del alelo del gen mutado Los homocigotos , heterocigotos compuestos (personas con dos alelos en el mismo locus) deben

haber heredado un alelo mutante de cada uno de sus progenitores La enfermedad se expresa y se transmite en ambos sexos por igual. Producen mutación con reducción o ausencia de la función del producto del gen de la proteína En estas enfermedades una copia del gen normal puede compensar el alelo mutante e impedir la aparición patológica Los padres solo portadores poseen un riesgo del 25% de tener hijos portadores no afectados y del 50% de tener hijos portadores no afectados y del 25% de que los hijos sean normales y no portadores. emparejamiento s descendientes riesgo de enfermedad portador con portador ¼ R/R, ½ R/r, ¼ r/r ¾ no afectado ¼ afectado portador con afectado ½ R/r, ½ r/r ½ afectado afectado con afectado r/r solamente todos afectados Afetado con normal no portador pero portadora sera normal R: recesivo mutante r: dominante normal Los alelos mutantes pueden ser transmitidos hereditariamente en las familias durante generaciones sin que aparezca individuos homocigotos con enfermedad (recesivo oculto) hasta que se junten con alguien igualmente portador u oculto (homólogo) tendrían descendientes afectados y portadores. Consanguinidad : relación sanguínea que existe entre dos personas que pertenecen a un mismo grupo de la familia o ancestro, por lo tanto tendrán un locus determinado dos alelos idénticos del mismo ancestro. Endogamia: matrimonio,unión o reproducción entre individuos de ascendencia común, es decir, de una misma familia o linaje, así como a la unión entre miembros de un grupo racial particular La probabilidad de transmitir rasgos recesivos receptivos de tipo patológico (fibrosis quística, albinismo o enfermedades hereditarias del metabolismo) aumenta, porque favorece el encuentro de genes comunes. Genes deletéreos: genes que siempre producen características patológicas. Isonimia: La presencia de un número reducido de un apellido en un porcentaje importante de la población se ve reflejado en los valores Fr, los cuales sugieren homogeneidad. Así, se espera un bajo número de mutaciones CFTR en los niños con fibrosis quística. El uso de los apellidos de los individuos para estudios genéticos, que mide en una población eventos endogámicos, y de esta manera estimar la frecuencia de los matrimonios entre primos.

  • Secuenciación del gen CFTR: La FQ puede resultar de más de un millar de mutaciones diferentes, se realiza un panel en busca de las mutaciones más comunes, como Phe508del. Tratamiento: sintomático
  • Eliminar las secreciones pulmonares
  • Controlar las infecciones pulmonares
  • Suministrar enzimas pancreáticas y vitaminas liposolubles necesarias
  • Aportar una nutrición adecuada/suplementación calórica
  • Prevenir la obstrucción intestinal
  • En casos severos el trasplante pulmonar es una opción. Fenilcetonuria
  • Las hiperfenilalaninemias son un grupo de heterogéneo de enfermedades del metabolismo del aminoácido fenilalanina, que pueden deberse a distintas deficiencias enzimáticas o del cofactor tetrahidrobiopterina (BH4).
  • El gen de PAH locus 12q23.29, mide 9 Kb de longitud y tiene 13 exones, forma una proteína de 452 aa Se han descrito más de 500 mutaciones diferentes. Manifestaciones clínicas
  • Retraso mental y retraso en el desarrollo (100%)
  • Trastornos en la pigmentación (90%)
  • Olor característico (ratón mojado o moho)
  • Alteraciones neurológicas (30%)
  • Dermatitis eccematosa (25%)
  • Convulsiones (25%)
  • Hiperactividad
  • Estenosis pilórica
  • Malformaciones menores (pie plano, sindactilia cutánea, epicanto, incisivos espaciados)
  • Demencia y parkinsonismo en adultos Clasificaciones : Diagnóstico
  • se debe realizar en el periodo neonatal mediante el tamiz neonatal (test de Guthrie) El diagnóstico de fenilcetonuria clásica requiere:
  • [Phe] en plasma elevado > de 360 Umol/L ( mg/dl).
  • Evidencia de metabolismo normal de (BH4) en orina por cromatografía líquida y prueba de carga oral de BH4 (20 mg/kg). Tratamiento
  • es evitar el daño cerebral ya que todos los fenómenos de toxicidad se manifiestan principalmente en SNC por lo que debe iniciarse lo más pronto posible, de forma ideal antes del mes de edad y debe darse un manejo interdisciplinario.
  • Se indica restricción dietética de fenilalanina para normalizar la [Phe] y Tyr en sangre y prevenir el déficit cognitivo. Se puede indicar fórmula de inicio libre de fenilalanina adicionada con tirosina y suplementación con vitaminas. Galactosemia La galactosemia es un error del metabolismo ocasionado por el déficit de enzimas involucradas en el metabolismo de la galactosa. En la cual existe un incremento de la galactosa o sus metabolitos en la sangre o tejidos causando complicaciones como: ➔ Falla para crecer ➔ Daño hepatocelular y Neurológico

➔ Cataratas ➔ Sepsis La galactosemia clásica tiene una herencia autosómica recesiva, es causada por deficiencia parcial o total de la actividad enzimática de galactosa-1-fosfato-uridiltransferasa (GALT), su prevalencia se reporta de 1:30000-1:40000. Locus : 9p13. gen: Galt Manifestaciones clínicas

- Deficiencia de galactocinasa

  • Presentan galactosuria, pseudotumor cerebri y cataratas a temprana edad por galactitol.
  • Deficiencia de galactosa uridildifosfato 4-epimerasa
  • Benigna: no hay manifestaciones, se detecta por tamizaje neonatal, sin problemas de crecimiento/desarrollo ni restricciones en la dieta
  • Grave: Detección en fibroblastos con valores de actividad <10%, presentan intolerancia a la galactosa, hepatomegalia, ictericia, retraso mental, proteinuria, galactosuria.
  • Galactosemia galactosa -1- fosfato uridiltransferasa o galactosemia clásica Diagnóstico
  • Manifestaciones clínicas
  • -Tamiz neonatal
  • -Parámetros bioquímicos
  • Acumulación de metabolitos
  • -Determinación de la actividad enzimática
  • -Detección de las mutaciones en los genes mediante secuenciación Tratamiento
  • El objetivo es mejorar o prevenir las manifestaciones de la enfermedad mientras se provee de suficiente energía y nutrimentos para un adecuado crecimiento y desarrollo. Debe iniciarse en la primera semana de vida la dieta con restricción de la lactosa para revertir la enfermedad hepática. Se indicarán fórmulas libres de lactosa y a base de soya además complementos de calcio y vitamina D. El tratamiento oftalmológico para las cataratas se realizará en el primer año de vida. Hiperplasia suprarrenal congénita
  • Es una patología por defectos enzimáticos en la esteroidogénesis suprarrenal, caracterizado por alteración en la síntesis de glucocorticoides y mineralocorticoides; así como una sobreestimulación de la vía androgénica. Tiene un modelo de herencia autosómico recesiva y en el 90-95% de los casos presenta déficit de la enzima 21-hidroxilasa.
  • La deficiencia de 21-hdroxilasa por mutaciones en el gen CYP21A2 locus 6p21.
  • Tiene un modelo de herencia autosómico recesiva y en el 90-95% de los casos presenta déficit de la enzima 21-hidroxilasa. Se estima una incidencia de 1 en 12 000 a 15 000 recién nacidos vivos. Manifestaciones clínicas
  • Compensadora o virilizante simple 25%: hay disminución de la síntesis de cortisol con sobreproducción de ACTH, aparición temprana de vello púbico (6 meses-2 años), vello axilar (2-4 años) y vello facial (8-14 años), acné y tono grave de voz.
  • Grave o perdedora de sal 75%: deficiencia de la enzima en las zonas fascicular y glomerular. Pérdida urinaria de Na+, insuficiencia suprarrenal aguda con hiponatremia, hiperpotasemia, acidosis, deshidratación, colapso vascular y muerte. (6-14días). Virilización importante en varones: genitales externos normales con hiperpigmentación.
  • La forma no clásica o de inicio tardío presenta datos de hiperandrogenismo: pubertad precoz, maduración ósea acelerada, hirsutismo, alteraciones menstruales, sin embargo, no hay ambigüedad genital. Diagnóstico
  • Son patologías musculares primarias debilitantes, progresivas y letales causadas por mutaciones en el gen DMD locus Xp21.1.
  • Con un tamaño: >2400 kb, tiene 79 exones y 8 promotores alternativos, 3 promotores localizados en región 5’ para la transcripción de mRNA de 14 kb que codifica para la proteína distrofina
  • El transcrito de 14 kb se expresa en músculo liso, corazón y cerebro (10%).
  • Los exones 71-74 y 78, tienen splicing alternativo.
  • La distrofina es una proteína estructural del citoesqueleto tiene 3,685 aminoácidos con un peso molecular: 427 kDa. Se localiza en el subsarcolema.
  • Su estructura presenta 3 subtemas:
    • Dominio de unión a actina N-terminal.
    • Dominio rod central.
    • Región C-terminal.
  • La función de la distrofina es disipar la fuerza contráctil, evitando el daño a la membrana de las células musculares (sarcolema), durante el proceso de contracción del músculo.
  • Tiene una incidencia: 1 en 3300 recién nacidos varones. El inicio de los síntomas se da entre los 3 y 5 años, puede haber retraso del desarrollo psicomotor. Manifestaciones clínicas
  • debilidad motora proximal, más principalmente los músculos de la cintura pélvica.
  • Signo de Gowers positivo.
  • Las piernas tienen mayor debilidad que los brazos. El músculo tibial anterior (dorsiflexión del pie) se afecta tempranamente
  • Pseudohipertrofia a nivel de pantorrillas (gastrocnemios).
  • Los reflejos osteotendinosos son normales al principio.
  • Hay debilidad progresiva
  • La función cognitiva es normal. Presentan alteraciones en el lenguaje (pronunciación) y dificultades emocionales.
  • Escoliosis
  • Se puede afectar la función respiratoria
  • Las complicaciones pulmonares y cardíacas son la principal causa de muerte.
  • Inicio de los síntomas se da en la segunda década de la vida.
  • Presentan debilidad muscular progresiva simétrica (proximal>distal) con hipertrofia de pantorrillas. Diagnóstico
  • Enzimas musculares séricas
  • Estudios de conducción nerviosa y electromiografía Análisis molecular
  • Análisis de deleción/duplicación en probandos o portadoras:
  • Estudio histopatológico
  • Inmunohistoquímico Tratamiento
  • Es sintomático con el objetivo de prevenir complicaciones secundarias y el seguimiento de las diferentes manifestaciones clínicas.
  • Cardiorrespiratorias
  • Asesoramiento si se iniciará terapia con esteroides.
  • Valoración por gastroenterología si hay disfagia o estreñimiento crónico.
  • Esquelético
  • Terapia con esteroides:
  • Dosis óptima de prednisona de 0.75 mg/kg al día (máximo 60-80 mg/d) mejora la fuerza motora y la función pulmonar.
  • Deflazacort a 0.9 mg/kg/día ha demostrado efectos beneficiosos similares a los obtenidos con prednisona, con menores efectos adversos. Hemofilia A
  • Es una alteración genética con herencia recesiva ligada al X por mutaciones en el gen F8 locus Xq28.3 que produce una deficiencia en la coagulación de la sangre, prolongando el sangrado cuando un vaso sanguíneo sufre una pérdida de continuidad.
  • tiene una incidencia de 1/4,000-1/5,000 en varones nacidos vivos
  • El gen F8 tiene 26 exones, 25 intrones y mide 186 kb, produce una proteína madura de 2,332 aminoácidos, el factor VIII de coagulación.
  • Tiene expresión en bazo, ganglios linfáticos, hígado.
  • Se activa mediante fragmentación mediada por trombina (F IIa) y es cofactor del factor IX para la activación del factor X mediante hidrólisis. Manifestaciones clínicas : ➔ Diátesis hemorrágica ➔ Hemartrosis, hematomas Actividad del factor deficiente ➔ <1% grave ➔ 1%-5% moderada ➔ 6%-35% leve Diagnóstico
  • Manifestaciones clínicas
  • Estudios de laboratorio
    • Tiempo de sangrado: prolongado
    • TTP: prolongado
    • TP: normal
    • BH: plaquetas normales
  • Cuantificación del factor VIII
  • Estudio molecular
  • Análisis dirigido de la mutación
    • Inversión intrón 22: 48% en hemofilia grave
    • Inversión intrón 1: 2-3% en hemofilia grave
    • No es útil en hemofilia moderada ni leve
  • Secuenciación
    • 78-98%
  • CGH
    • 6% en grave <de 1% en leve o moderada Tratamiento
  • Infusión intravenosa de factor VIII
  • 3 veces por semana: niveles >1%
  • Adiestrar a un familiar
  • Desmopresina en hemofilia A leve
  • Aumenta la actividad de FVIII Síndrome de Rett
  • Es una alteración del desarrollo con retraso del mismo y regresión que comienza entre los 6 y 18 meses de edad, acompañado por pérdida del lenguaje, movimientos estereotipados, microcefalia, crisis convulsivas y retraso mental con modelo de herencia dominante ligada al X por mutaciones en el gen MECP2 locus Xq principalmente
  • El gen MECP2 locus Xq28 se ha asociado en el 90- 95 % de los casos.
  • MECP2 (Proteína 2 de unión a metil CpG) es una proteína de unión a RNA que puede afectar el patrón de splicing alternativo en el cerebro. Su expresión se incrementa durante la maduración neuronal. Es muy importante para el mantenimiento y la modulación de las sinapsis y desempeña una función importante en la complejidad dendrítica
  • Tiene una prevalencia de 1 en 10, mujeres a los 12 años
  • La mutaciones en el gen en más del 95 % son de novo, hay más de 200 mutaciones, reportadas, pero solo 8 mutaciones se encuentran en el 70 % de los casos, en el 9% se encuentra la deleción en región C terminal. La tasa de detección de la mutación es de 80 % en forma clásica el método de elección es el MLPA: detección

95 %. Manifestaciones clínicas

  • Etapa I: estancamiento de inicio temprano
  • Etapa II: rápida regresión del desarrollo
  • Etapa III: Periodo pseudo- estacionario
  • Etapa IV: Deterioro motor tardío
  • IVA (andador previo)
  • IVB (nunca caminaron) Criterios de diagnóstico Tratamiento
  • Es paliativo y requiere un manejo multidisciplinario para atender y prevenir las complicaciones.
  • Medicamentos para controlar las alteraciones respiratorias y las dificultades motoras. Fármacos antiepilépticos para controlar las convulsiones.
  • La terapia física y rehabilitación (ayudan a desarrollar las capacidades necesarias para realizar actividades autónomas- ocupaciones Ej. vestirse, alimentarse y realizar labores artísticas o artesanales y pueden prolongar la movilidad)
  • Valoración ortopédica si requieren soportes para detener la escoliosis, férulas o tablillas para modificar los movimientos de la mano.
  • Además programas alimenticios para ayudarles a mantener el peso adecuado. Incontinencia Pigmenti
  • Es una genodermatosis que afecta a la piel, el pelo, los dientes, las uñas, los ojos y el sistema nervioso central con herencia dominante ligada al X por mutaciones en el gen NEMO (IKBKG) locus Xq28.
  • Tiene una incidencia de 1 en 50.000 recién nacidos vivos.