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Leishmaniasis: Patogenia, Manifestaciones Clínicas, Diagnóstico y Prevención, Lecture notes of Remedies

Una descripción completa de la leishmaniasis, una enfermedad parasitaria causada por el protozoo leishmania. Se explora la patogenia de la enfermedad, incluyendo los diferentes tipos de leishmania, su ciclo de vida y mecanismos de infección. Se detallan las manifestaciones clínicas de las diferentes formas de leishmaniasis, incluyendo la leishmaniasis visceral, cutánea y mucocutánea. Se describe el diagnóstico de la enfermedad, incluyendo métodos de laboratorio y pruebas serológicas. Finalmente, se aborda la epidemiología y prevención de la leishmaniasis, incluyendo información sobre la distribución geográfica de la enfermedad y medidas para prevenir la infección.

Typology: Lecture notes

2023/2024

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Historia:
La primera descripción conocida de la enfermedad fue hecha por El-Razy en Iraq, alrededor del
año 1.500 d.C.
En 1898, Browosky descubrió el agente etiológico, pero su publicación hecha en ruso, pasó
prácticamente inadvertida para los científicos occidentales.
En 1901, William Boog Leishman, durante el examen de muestras patológicas del bazo de un
paciente que había muerto de leishmania (kala azar) observó cuerpos ovales y publicó acerca
de ellos en 1903. Charles Donovan del Indial Medical Service Independent encontró que dichas
entidades se encontraron en otros pacientes de kala azar, y que ahora se conocen como
cuerpos de Leishman-Donovan, y lo identificaron como el protozoo que causa el kala azar,
Leishmania donovani. El nombre de Leishman fue grabado en la historia de la parasitología por
Sir Ronald Ross, quien quedó impresionado por su trabajo y clasificó el agente etiológico de
kala azar diferenciándolo en género Leishmania.
Agente Etiológico
Los parásitos del género Leishman.ia son pequeños, de 2 IL a 5 IL (amastigotes), localizados
dentro de los macrófagos de los huéspedes vertebrados. En los vectores se presentan en forma
alargada y con flagelo (promastigote) . Se agrupan en complejos que causan diferentes formas
clínicas pero morfológicamente son iguales. El complejo L. dorzovan.i tiene tropismo por las
vísceras; L. lropica de localización únicamente en piel, en personas del Viejo Mundo; L.
mexica.na que compromete piel en pacientes del Nuevo Mundo y L. braziliensis que afecta piel
y mucosas en el Nuevo Mundo.
Ciclo de vida
En el tubo digestivo de los mosquitos, los amastiigotes se alargan y desarrollan rápidamente el
flagelo para dar origen a los promastigotes. Estos parás itos inte rfie ren con la alimentació n
del insecto. Cuando éstep ica a un nuevo vertebrado, son regurgitados como promastigotes me
tacícl icos q ue son los par:'ts itos in fectantes.l' 11 Los promastigotes de las difere ntes
especies de Leisf.mumia se reprod ucen po r división binaria en di fe rentes partes del tubo d
igesrivo de los insectos y según la localizaci6n se d asitkan en tres gru pos: Hypopyloria en la
parte poste rior del tubo digestivo, Suprapyloria en la ante rior y Peripyloria en ambas partes.l'l
l.a reproducción también se hace por d ivis ión bina ria. El tiempo que toma el vecl"Or para ser
infectante es de aproximadamente 1 O días. En 1:1 natu raleza, la infección de los vectores es
baja, por lo tanto se rtq uie re que piquen repetidas veces para una transmis ión adecuada que
debe inocular en1 re 10 y 200 par:lsitos. Al penetrar los promastigotes libres por la picadura a
la pie l, son e nglobados por las células ele Langehrans y otros macrófagos (11-gura H-·Í A),
dentro de los htgosomas se transforman en amasligotes (figura H-4 B). Estos se rtproducen
inrracel ularmente por divis iún binaria, rompen las células y rápidame nte e ntran a nuevas
células hasta causar lesiones ulcerativas por destrucción del tej ido . En las especies del
complejo L. donovani, se d iseminan a las vísceras, lo cual no ocurre con las otras especies, que
s61o se localizan en la piel o m ucosas.
Patología y patogenia
El protozoo se multiplica en las fagolisosomas de los macrófagos.
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 Historia: La primera descripción conocida de la enfermedad fue hecha por El-Razy en Iraq, alrededor del año 1.500 d.C. En 1898, Browosky descubrió el agente etiológico, pero su publicación hecha en ruso, pasó prácticamente inadvertida para los científicos occidentales. En 1901, William Boog Leishman, durante el examen de muestras patológicas del bazo de un paciente que había muerto de leishmania (kala azar) observó cuerpos ovales y publicó acerca de ellos en 1903. Charles Donovan del Indial Medical Service Independent encontró que dichas entidades se encontraron en otros pacientes de kala azar, y que ahora se conocen como cuerpos de Leishman-Donovan, y lo identificaron como el protozoo que causa el kala azar, Leishmania donovani. El nombre de Leishman fue grabado en la historia de la parasitología por Sir Ronald Ross, quien quedó impresionado por su trabajo y clasificó el agente etiológico de kala azar diferenciándolo en género Leishmania.  Agente Etiológico Los parásitos del género Leishman.ia son pequeños, de 2 IL a 5 IL (amastigotes), localizados dentro de los macrófagos de los huéspedes vertebrados. En los vectores se presentan en forma alargada y con flagelo (promastigote). Se agrupan en complejos que causan diferentes formas clínicas pero morfológicamente son iguales. El complejo L. dorzovan.i tiene tropismo por las vísceras; L. lropica de localización únicamente en piel, en personas del Viejo Mundo; L. mexica.na que compromete piel en pacientes del Nuevo Mundo y L. braziliensis que afecta piel y mucosas en el Nuevo Mundo.  Ciclo de vida En el tubo digestivo de los mosquitos, los amastiigotes se alargan y desarrollan rápidamente el flagelo para dar origen a los promastigotes. Estos parás itos inte rfie ren con la alimentació n del insecto. Cuando éstep ica a un nuevo vertebrado, son regurgitados como promastigotes me tacícl icos q ue son los par:'ts itos in fectantes.l' 11 Los promastigotes de las difere ntes especies de Leisf.mumia se reprod ucen po r división binaria en di fe rentes partes del tubo d igesrivo de los insectos y según la localizaci6n se d asitkan en tres gru pos: Hypopyloria en la parte poste rior del tubo digestivo, Suprapyloria en la ante rior y Peripyloria en ambas partes.l'l l.a reproducción también se hace por d ivis ión bina ria. El tiempo que toma el vecl"Or para ser infectante es de aproximadamente 1 O días. En 1:1 natu raleza, la infección de los vectores es baja, por lo tanto se rtq uie re que piquen repetidas veces para una transmis ión adecuada que debe inocular en1 re 10 y 200 par:lsitos. Al penetrar los promastigotes libres por la picadura a la pie l, son e nglobados por las células ele Langehrans y otros macrófagos (11-gura H-·Í A), dentro de los htgosomas se transforman en amasligotes (figura H-4 B). Estos se rtproducen inrracel ularmente por divis iún binaria, rompen las células y rápidame nte e ntran a nuevas células hasta causar lesiones ulcerativas por destrucción del tej ido. En las especies del complejo L. donovani, se d iseminan a las vísceras, lo cual no ocurre con las otras especies, que s61o se localizan en la piel o m ucosas.  Patología y patogenia El protozoo se multiplica en las fagolisosomas de los macrófagos.

La infección se adquiere por picadura de estas moscas que transmiten promastigotes que son captados por los macrófagos donde maduran en amastigotes. a) La intensa respuesta inmunitaria provoca ulceración cutánea que se resuelve en pocas semanas (Aprox 2 meses). b) Los macrófagos infectados migran hasta múltiples órganos donde los amastigotes infectan a macrófagos del sistema retículo endotelial, provocando aumento de tamaño de órganos c) Algunos pacientes restablecidos de la infección cutánea desarrollan ulceraciones nasales y faríngeas por pérdida de una inmunidad celular adecuada (Forma muco-cutánea). Para erradicar Leishmania es decisiva la respuesta celular adquirida. La producción de IFN- gamma e IL-2 por los CD4+ activa macrófagos que destruyen amastigotos por producción de óxido nítrico. Los anticuerpos apenas confieren efectos beneficiosos según lo demostrado por títulos elevados de anticuerpos durante la infección visceral. Las personas que viven con el VIH y resultan infectadas por leishmanias tienen muchas probabilidades de padecer la enfermedad franca y de presentar elevadas tasas de recidiva y mortalidad. El tratamiento antirretrovírico reduce la progresión de la enfermedad, retrasa las recidivas e incrementa los índices de supervivencia. En 2021 se notificó la presencia de coinfecciones por Leishmania y VIH en 45 países. Se han descrito tasas elevadas de coinfección en el Brasil, Etiopía y el estado indio de Bihar. En 2022, la OMS publicó nuevas recomendaciones terapéuticas para tratar a pacientes coinfectados por Leishmania y VIH en el este de África y Asia Sudoriental. la infección comienza cuando los flebotomíneos hembras, al picar, regurgitan promastigotes junto con la saliva y los inoculan en la dermis, donde estos son fagocitados por los macrófagos de la piel. Dentro de los fagolisosomas, se transforman en amastigotes que logran sobrevivir y reproducirse hasta que se produzca la lisis. Una vez liberadas, vuelven a infectar numerosas células fagocíticas de la sangre, la médula, el hígado (células de Kupffer), el bazo, los ganglios linfáticos y la piel (células de Langerhans). En la forma cutánea o mucosa, la presencia de los parásitos genera una reacción inflamatoria granulomatosa crónica con producción factores inflamatorios como IFN-γ por parte de macrófagos y neutrófilos. Esta respuesta ocasiona un edema e induración característica en forma de pápula/nódulo. Posteriormente, con el crecimiento de la reacción granulomatosa, en la zona central del nódulo se produce necrosis con la clásica úlcera cutánea. En el caso de la leishmaniasis visceral, las especies viscerotrópicas infectan macrófagos de órganos hematopoyéticos (hígado, bazo y medula ósea). Las complejas estrategias de supervivencia del parásito en el organismo del huésped, incluso después de un tratamiento clínicamente efectivo, consisten en neutralizar los componentes del complemento e inhibir la liberación de radicales superóxidos y óxido nítrico de los macrófagos, así como la inducción de los linfocitos colaboradores CD4+. El periodo de incubación de la leishmaniasis visceral puede durar entre semanas y años (normalmente entre 2 semanas y 2 meses), y de la leishmaniasis cutánea, entre semanas y meses.  Manifestaciones clínicas

demostrado que los promastigotes de L. (V.) panamensis y L. (V.) braziliensis en fase estacionaria de crecimiento y los promastigotes de varias especies resisten a la lisis por complemento (28, 29). Por otro lado, los amastigotes de las diferentes especies de Leishmania fijan en su membrana proteínas del complemento tales como C3b (30), favoreciendo así la entrada del parásito a la célula hospedera a través de los receptores para complemento (CR1 y CR3) presentes en la membrana de dichas células, Aunque algunos antígenos de Leishmania, principalmente del tipo gp63, LPG y KMP-11 inducen la producción de anticuerpos específicos, principalmente de tipo IgM e IgG; las evidencias clínicas excluyen un papel protector para el humano (3,36). Los pacientes con cualquier forma clínica de leishmaniosis desarrollan una respuesta de anticuerpos desde una etapa temprana de la infección, que se mantiene durante el curso de la enfermedad y desaparece únicamente después de la eliminación de la mayoría de los parásitos, Las formas cutánea y mucosa, que son infecciones intracelulares crónicas pueden producir en la fase temprana de la enfermedad una importante respuesta de inmunoglobulinas de tipo IgM y luego desarrollar una respuesta predominante de tipo IgG (7). Los niveles de anticuerpos específicos de tipo IgA e IgE son bajos (11,40). En la leishmaniosis visceral la gran cantidad de parásitos presentes en el hígado y en el bazo, dos órganos muy importantes en la iniciación y maduración de la respuesta de anticuerpos, inducen la aparición de una respuesta policlona. protector contra las infecciones por Leishmania. La respuesta específica de células T es la que se asocia con el control de la infección y la resolución de las lesiones (51,52). Al parecer, las células que permanecen infectadas son las responsables de inducir la respuesta inmune específica puesto que ellas posiblemente presentan los antígenos de Leishmania a los linfocitos T (53). El linfocito T que interactúa con los antígenos presentes en la membrana de la célula infectada prolifera y produce IFNγ e IL-2. Estas citoquinas y otras producidas por las células infectadas tales como TNFα y el Factor Estimulante de Colonias de Granulocitos/Macrófagos (GM-CSF) activan la célula infectada para que sea ella la que destruya y elimine los amastigotes que tiene en su interior, En los pacientes con leishmaniosis cutánea difusa hay un predominio de citoquinas tipo Th2, ya que no hay producción de IFNγ, ni IL-2, (70) pero sí presentan significativos niveles de IL-5 y TNFα (71,72). Sin embargo, el TNFα no parece contribuir a la curación de las lesiones en ausencia de una respuesta funcional de linfocitos T.  Diagnostico Tinción de Giemsa de frotis o improntas (presencia de amastigotes en el citoplasma de los macrófagos), examen histopatológico o cultivo en medios específicos (NNN – medio de cultivo de Novy, McNeal, Nicolle o cultivo en un medio líquido como el de Schneider) de muestras obtenidas por punción o biopsia de médula ósea, hepática, adenopatía o del borde de una lesión cutánea o mucosa o raspado de la base de la úlcera (En el caso de las lesiones cutáneas deben obtenerse 3-5 aspirados de diferentes partes de la lesión). El cultivo puede tardar varias semanas en positivizarse si la carga parasitaria es baja. En pacientes con inmunodepresión grave (SIDA) pueden observarse amastigotes en el interior de los monocitos en una tinción de Giemsa del sobrenadante de una extensión de sangre periférica. b) La clínica descrita en el punto anterior: Hepatosplenomegalia o leucopenia, lesiones cutáneas… c) Serología. Detección de anticuerpos por técnicas de (EIA, IFI o aglutinación). La sensibilidad es baja en pacientes con inmunodepresión importante y en las formas cutáneas. Hay posibles reacciones cruzadas con Plasmodium, T. cruzi o Schistosoma spp.

Puede permanecer positiva años después de la curación. d) Biología Molecular. Técnicas de amplificación de ácidos nucleicos (PCR). La PCR cuantitativa puede ser útil para evaluar la carga parasitaria y de esta forma distinguir la infección latente de la enfermedad activa. También se emplea para evaluar la respuesta al tratamiento. En laboratorios de referencia puede existir la posibilidad de identificación de especies a través de sondas de ADN. e) Prueba cutánea con leishmanina (Positiva a menudo en las formas cutánea y mucosas, pero negativa en la visceral)  Epidemiologia y prevención En Honduras es una causa importante de morbilidad, informándose entre los años 2003 y 2007 unos 1,475 casos por año.6 En el país se han identificado cuatro formas clínicas de la enfermedad: leishmaniasis cutánea ulcerada (LCU) causada por Leishmania braziliensis y L. panamensis; leishmaniasis cutánea no ulcerada (LCNU) causada por L. chagasi y L. mexicana; leishmaniasis mucocutánea (LMC) causada por L. braziliensis; y leishmaniasis visceral (LV) causada por L. chagasi. a prevención y el control de la propagación de la leishmaniasis es una empresa compleja, que requiere el uso de muchas herramientas. Las principales estrategias reposan en los procedimientos enumerados a continuación.  El diagnóstico precoz y la rápida administración de un tratamiento eficaz reducen la prevalencia de la enfermedad y previenen la discapacidad y la muerte, ayudando a reducir la transmisión y a vigilar la propagación y la carga de morbilidad. Existen fármacos muy eficaces y seguros contra la enfermedad, especialmente contra la forma visceral, aunque a veces son difíciles de utilizar. El acceso a estos medicamentos ha mejorado sensiblemente gracias a un mecanismo de precios negociados por la OMS y a un programa de donación de medicamentos por conducto de la Organización.  La lucha antivectorial ayuda a reducir o interrumpir la transmisión de la enfermedad reduciendo el número de flebótomos. Entre los métodos de lucha destacan la fumigación con insecticidas, el uso de mosquiteros tratados con insecticida, la gestión de las condiciones del medio y la protección personal.  La eficaz vigilancia de la enfermedad es importante para seguir de cerca su evolución y actuar rápidamente en caso de epidemia o cuando se registren elevadas tasas de letalidad en personas bajo tratamiento.  El control de los reservorios animales es una tarea compleja, que conviene adaptar al contexto de cada lugar.  Para la movilización social y fortalecimiento de las alianzas se requieren intervenciones eficaces de movilización y formación de las comunidades que induzcan cambios de comportamiento, adaptándolas siempre a las condiciones locales. Las alianzas y la colaboración con diferentes interlocutores y con otros programas de lucha contra enfermedades transmitidas por vectores son un aspecto absolutamente esencial.