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MIELOMA MÚLTIPLE
Después de aparecer en la médula ósea, los linfocitos B indiferenciados ingresan en los tejidos linfoides periféricos, como ganglios linfáticos, bazo e intestino (p. ej., placas de Peyer). Ahí comienzan a diferenciarse en células maduras que pueden responder, cada una, a una cantidad limitada de antígenos. Después de hallar el antígeno apropiado, algunos linfocitos B presentan proliferación clonal a células plasmáticas. Cada línea clonal de células plasmáticas está dedicada a sintetizar una inmunoglobulina específica que consiste en 2 cadenas pesadas idénticas (gamma [γ], mu [μ], alfa [α], delta [δ] o epsilon [ε]) y 2 cadenas livianas idénticas (kappa [κ] o lambda [λ]). Normalmente, se produce un ligero exceso de cadenas livianas, y es habitual la excreción urinaria de pequeñas cantidades de cadenas livianas policlonales libres (≤ 40 mg/24 horas). Se desconoce la etiología de los trastornos de las células plasmáticas, que se caracterizan por la proliferación desproporcionada de un clon. El resultado es un aumento correspondiente de la concentración sérica de su producto, la proteína inmunoglobulina monoclonal (proteína M). Las proteínas M pueden consistir en cadenas pesadas y livianas o sólo un tipo de cadena. DAÑO A ÓRGANO BLANCO: CRAB C: Calcio ( hipercalcemia); > R: Renopatía ( TFG <40 o Cr >2) A: Anemia < B: Bone, lesiones osteolíticas Las complicaciones de la proliferación de las células plasmáticas y la producción de proteína M incluyen las siguientes: Daño a los órganos (particularmente los riñones debido a hipercalcemia o cadenas ligeras tóxicas secretadas por las células plasmáticas malignas): algunas proteínas M muestran actividad de anticuerpos contra los autoantígenos. Inmunidad alterada: se observa una disminución de la producción de otras inmunoglobulinas. Tendencia a la hemorragia: la proteína M puede causar sangrado a través de la cobertura de las plaquetas, la inactivación de los factores de coagulación, el aumento de la viscosidad de la sangre y otros mecanismos. Amilosis: la proteína M puede formar depósitos fibrilares dentro de los órganos, más comúnmente el corazón y el riñón. Osteoporosis, hipercalcemia, anemia, pancitopenia: las células clonales pueden infiltrar la matriz y/o la médula ósea. Existe una asociación entre el Mieloma Múltiple y la Artritis Reumatoide.
Se recomienda que los sujetos portadores de VHC y VIH, eviten exposición a radiación ionizante, la obesidad y actividades agrícolas. Las personas con antecedentes de uso de tintes de cabello, exposición a benceno, tabaquismo ó etilismo no requieren estudio para Mieloma Múltiple, excepto que tengan datos sugestivos de esta enfermedad. Los individuos que tengan algún factor de riesgo para mieloma múltiple deben evitar actividades relacionadas con la agricultura y mejorar los factores de riesgo que puedan ser modificables como la obesidad. En los casos que no sean modificables estos factores se recomienda revisión médica una a dos veces por año. LESIONES OSTEOLÍTICAS EN SACABOCADO Algoritmo: **1) HIPERGAMMAGLOBULINEMIA 2)ELECTROFORESIS DE PROTEÍNAS Y/O INMUNOFIJACIÓN DE PREOTEÍNAS EN SUERO Y/O ORINA Y/O CUANTIFICACIÓN DE INMUNOGLOBULINAS SÉRICAS
- Descartar infecciones VIH, VHC, TB, hepatopatía, enf autoinmunes.
- Confirmación** Citogenético para establecer riesgo a. Hipodiploidia C 14 b. Hiperdiploidia Los pacientes que tengan Gammapatía Monoclonal de Significado incierto requieren vigilancia 1 a 2 veces por año para descartar evolución a Mieloma Múltiple. Las variantes clínicas de mieloma múltiple son: a) Mieloma sintomático b) Mieloma asintomático (indolente) c) Mieloma no secretor d) Leucemia de células plasmáticas El mieloma sintomático se caracteriza por daño a órgano blanco (hipercalcemia, insuficiencia renal, anemia y lesiones óseas) en un enfermo con componente monoclonal y células plasmáticas clonales. Los criterios diagnósticos de mieloma múltiple sintomático incluyen: a) Proteína monoclonal sérica o urinaria b) Células plasmáticas clonales en médula ósea o plasmacitoma c) Daño a órgano o tejido blanco. proteína monoclonal en la mayoría de casos es > 30g/L de IgG y > 25 g/L de IgA o > de 1g/24h de cadenas ligeras urinarias, pero algunos pacientes presentan niveles menores a estos. El criterio más importante para determinar que se trata de mieloma sintomático son las manifestaciones de daño a órgano blanco, incluyendo: anemia, hipercalcemia, insuficiencia renal, hiperviscosidad, amiloidosis, daño óseo o infecciones recurrentes. La asociación de síndrome urémico, datos clínicos de hipercalcemia, dolor óseo e hiperviscosidad (cefalea, visión borrosa, edema de papila, vasos retinianos en “salchicha”, hemorragias retinianas, epistaxis, púrpura y falla cardiaca) sugieren el diagnóstico de mieloma múltiple. La manifestación clínica más frecuente es el síndrome anémico. En 40 a 73% de los enfermos hay < 12 g/dL de hemoglobina, y 82% presentan fatiga.
tejido blanco (menor incidencia de insuficiencia renal, de hipercalcemia y de depresión de las inmunoglobulinas no implicadas) El diagnóstico de gammapatía monoclonal de significado indeterminado implica que el paciente sea vigilado clínica y por laboratorio de por vida. Los pacientes con sospecha de Mieloma Múltiple requieren biometría hemática completa, velocidad de sedimentación globular (VSG) y frotis de sangre periférica como protocolo inicial para evaluar la presencia de anemia, fenómeno de rouleaux ó plasmocitosis en sangre periférica Fenómeno de Rouleaux : Apilamiento de eritrocitos en forma de fichas debido al exceso de proteínas plasmáticas o de fibrinógeno de cualquier origen (infeccioso, neoplásico, inmunológico). En el paciente con sospecha de Mieloma Múltiple, para corroborar el diagnóstico y para saber si existe hipercalcemia y/o daño renal, se deben realizar pruebas de función renal como urea, BUN, creatinina, calcio, y cuantificación de cadenas ligeras en orina de 24Hrs. En pacientes con sospecha o diagnóstico de Mieloma Múltiple de debe solicitar beta 2 - microglobulina y niveles de albúmina para establecer el índice pronóstico internacional. En todo paciente con sospecha de Mieloma Múltiple que tenga alteraciones óseas, ya sea por deformidad, osteopenia, osteoporosis, fracturas o lesiones líticas, se debe realizar una evaluación del sistema óseo completo que incluya radiografía de tórax AP, PA y lateral ; Rx de columna cervical, torácica y lumbar, de huesos humeral y femoral, así como Rx AP y lateral de cráneo y pelvis. No esta indicado el gammagrama óseo en estos pacientes En todo paciente con diagnóstico ó sospecha de Mieloma Múltiple, que tenga datos sugestivos de síndrome de compresión medular, se debe realizar una Resonancia magnética de columna cervical, dorsal y lumbar La Tomografía Computada se debe realizar en pacientes con Mieloma Múltiple que tengan datos sugestivos de compresión medular, siempre que no se cuente con RM ó esté contraindicada. El PET permite evaluar el grado de extensión de la enfermedad activa, detectar infiltración extramedular y evaluar la respuesta al tratamiento. En todo paciente con sospecha de mieloma múltiple se debe realizar aspirado de médula ósea y biopsia de hueso unilateral para confirmar diagnóstico y definir el procentaje y patrón de infiltración de las células plasmáticas. Se debe realizar cariotipo y FISH en todos los pacientes con diagnóstico de Mieloma múltiple para determinar si presentan alguna alteración citogenética al diagnóstico que pueda ser de valor pronóstico, ya que esto será una determinante para el tratamiento. Se debe realizar FISH para detectar t(4 ;14), t(14 ;16), t(11 ;14), del 17p, del 13, del 1p. En todos los pacientes con sospecha de mieloma múltiple se deben descartar otro tipo de enfermedades que cursan con hipergamaglobulinemia, dolor óseo, insuficiencia renal, hipercalcemia, etc. Como: a) La gammapatía monoclonal de significado incierto. b) Amiloidosis primaria. c) Macroglobulinemia de Waldeström. d) Enfermedad por depósito
de cadenas ligeras. e) Plasmocitoma solitario (intra ó extramedular) f) Hiperparatiroidismo. g) Enfermedad hepática. h) Enfermedades del tejido conectivo. i) Procesos infecciosos. j) Enfermedades inflamatorias crónicas. k) Otras enfermedades linfoproliferativas. g) Algunos tipos de carcinoma En todos los pacientes con mieloma múltiple es imprescindible la determinación de 2 microglobulina y albúmina. MORTALIDAD TEMPRANA( FACTORES PRONÓSTICOS ) Otros estudios con valor pronóstico que pueden ser solicitados son la proteína C reactiva cuantitativa, DHL y trombocitopenia. El sistema de estadificación internacional para mieloma de células plasmáticas (ISS), debido a su reproducibilidad y economía, es el que se emplea con mayor frecuencia en el momento actual. Incluye a la albumina y la beta 2 microglobulina. Divide a los enfermos en tres grupos, con supervivencia media de 62, 44 y 29 meses, respectivamente para los estadios I, II y III El uso de bifosfonatos está indicado en el manejo de pacientes que presentan lesiones líticas u osteopenia demostrada por estudios de gabinete Se recomienda la infusión de pamidronato 90 mg en 2 horas ó ácido zoledrónico 4 mg en 15 min cada 3 a 4 semanas. Se recomienda mantener el tratamiento con bifosfonatos durante 1 a 2 años y detenerlo cuando el paciente se encuentre con adecuado control del mieloma. La osteonecrósis mandibular es una complicación asociada al uso prolongado de bifosfonatos. Los pacientes deben recibir una valoración dental previa al inicio de manejo con bifosfonatos. Se deben evitar procedimientos dentales invasivos y promover adecuada higiene dental. La hipercalcemia asociada con cáncer puede favorecer el desarrollo de transtornos metabólicos que pueden favorecer complicaciones que ponen en peligro la vida como deshidratación, bradicardia, convulsiones, pancreatitis y coma Se recomienda hidratación con solución salina isotónica, diurético de asa, como furosemide y 25 mg de prednisona 4 veces al día en pacientes con hipercalcemia moderada, hasta desaparición de síntomas y disminución de la cifra de calcio La plasmaféresis se recomienda como medida de urgencia para evitar el daño renal irreversible Los pacientes con MM con anemia sintomática se benefician del uso de eritropoyetina. Eritropoyetina 40 000 U SC semanales o Darbopoietina 200 microgramos SC cada 2 semanas se recomiendan en pacientes con menos de 10 g/dl de Hb y debe descontinuarse cuando la cifra llegue a 11 g/dl. Se recomienda la administración de vacunas contra influenza (que no sean con virus vivos atenuados) y neumococo
No se recomienda el uso de agentes alquilantes en los esquemas de inducción de pacientes con Mieloma candidatos a trasplante. EL trasplante autólogo ha demostrado superioridad en remisiones completas en comparación con quimioterapia 44% vs 8% con supervivencia total de 54 meses vs 42 meses. El trasplante no es curativo. Inmunomoduladores. Ejemplo: Talidomida, lenalidomida. Es un medicamento con efecto antiangiogénico, favorecen la apoptosis de las células de mieloma y la actividad citotóxica de los linfocitos antitumorales. Plasmocitoma: Es una infiltración de células plasmáticas delimitada, puede afectar tejido óseo ó tejidos blandos (extramedular), puede ser único en aquellos pacientes sin datos de enfermedad a otro nivel ó varios en los pacientes con mieloma múltiple. Se recomienda el uso de Melfalan Prednisona Talidomida como tratamiento inicial en pacientes que no son candidatos a trasplante El tratamiento debe suspenderse en cuento el paciente se encuentre en estado de meseta, no se obtiene beneficios adicional de continuar el tratamiento una vez alcanzado este estado. Se recomienda el uso de nuevos agentes antimieloma en todos aquellos pacientes con Mieloma Múltiple en recaída o con enfermedad refractaria, sobre todo en pacientes jóvenes y/o en aquellos que puedan ser candidatos a trasplante. Se recomienda el uso de Talidomida, Bortezomib y/o Lenalidomida generalmente en combinación con dexametasona. El mieloma múltiple continua siendo una enfermedad incurable aun a pesar de los tratamientos más novedosos y el trasplante de células tallo, la recaída se espera en un periodo de 3 a 5 años por lo cual es necesario continuar con terapia de mantenimiento para controlar o retardar la progresión de la enfermedad. El paciente con Mieloma Múltiple requiere incapacidad durante los primeros 6 meses del tratamiento ya que cursan con múltiples complicaciones de carácter incapacitante. En el paciente trasplantado, el periodo de incapacidad adicional es en promedio 4 meses. En pacientes que presenten una lesión incapacitante definitiva se recomienda el trámite de pensión temporal o definitiva.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
IgA o IgG: MM IgM: Macroglobilinemia de Walderstrom: Sin lesiones óseas, hieprcalcemia, falla renal o cadenas ligeras en orina. Gammapatía monoclonal de significado incierto ( MGUS): Precede a MM, proteína M < g/Dl, células plasmáticas en MO < 10% y sin daño a órgano blanco
