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CAPÍTULO 2
Lesión, muerte y adaptaciones celulares Calcificación patológica Envejecimiento celular
Introducción a la anatomía patológica
El campo de la anatomía patológica se dedica al conocimiento de las causas de la enfermedad y de los cambios en las células, los tejidos y los órganos asociados a las mismas y que explican los signos y síntomas de presentación en los pacientes. Existen dos términos importantes que los alumnos van a encontrar mientras estudian anatomía patológica y medicina:
- Etiología alude a las causas y factores que modifican la aparición y la progresión de la enfermedad.
- Actualmente está claro que muchas enfermedades frecuentes, como la hipertensión, la diabetes o el cáncer, se deben a una combinación de una mayor susceptibilidad hereditaria de origen genético y diversos estímulos desencadenantes ambientales.
- Un aspecto clave en la medicina moderna es determinar los factores genéticos y ambientales que subyacen a la enfermedad.
- Patogenia se refiere a los mecanismos de desarrollo y progresión de la enfermedad, que explican los cambios moleculares y celulares que provocan las alteraciones estructurales características de una enfermedad determinada.
- Por tanto, etiología alude al motivo por el cual se produce una enfermedad y patogenia describe cómo se desarrolla
- Para establecer diagnósticos y orientar el tratamiento en la práctica clínica, los
patólogos identifican cambios en el aspecto macroscópico o microscópico (morfológico) de las células y tejidos y alteraciones bioquímicas en los líquidos corporales (como la sangre o la orina).
- Los patólogos emplean también diversas herramientas morfológicas, moleculares y de
otro tipo para definir los cambios bioquímicos, estructurales y funcionales que aparecen en las células, los tejidos y los órganos en respuesta a una agresión.
Revisión de las respuestas celulares frente al estrés y los estímulos nocivos
- Las células interactúan de forma activa con su entorno y ajustan de forma constante su
estructura y función para adaptarlas a las exigencias y situaciones de estrés cambiantes.
- El entorno intracelular suele estar estrechamente regulado en condiciones normales, lo
que permite mantenerlo bastante constante, situación que se denomina homeostasis.
- Cuando las células se enfrentan a un estrés fisiológico (aumento del esfuerzo para el
corazón) o potencialmente dañino (como la falta de nutrientes), pueden sufrir una adaptación y llegar a un nuevo estado estacionario que les permite conservar la viabilidad y la función.
- Cuando se supera la capacidad de adaptación o el estrés externo resulta dañino de
forma inherente o es excesivo, aparecerá la lesión celular
- Dentro de unos límites determinados, la lesión es reversible y las células recuperan su
estado basal estable; sin embargo, cuando el estrés es grave, persistente o se produce de forma rápida, provocará la lesión irreversible y la muerte de las células afectadas.
- La muerte celular es uno de los acontecimientos más importantes en la evolución de la
enfermedad en cualquier tejido u órgano.
- Se produce por diversas causas, incluida la isquemia (falta de flujo de sangre),
infecciones, toxinas y reacciones inmunitarias.
- La muerte celular también es un proceso normal y esencial durante la embriogenia, el
desarrollo de los órganos y el mantenimiento de la homeostasis tisular.
Causas de lesión celular
- Las causas de lesión celular van desde un traumatismo físico evidente, como los que
acaecen tras un accidente de tráfico, a un defecto monogénico que determina que una enzima no sea funcional en una enfermedad metabólica específica.
- Es posible agrupar la mayor parte de los estímulos lesivos en las siguientes categorías:
Hipoxia e isquemia
Hipoxia
Alude a la deficiencia de oxígeno
Isquemia
Alude a la reducción del aporte sanguíneo y se encuentran ambas entre las causas más frecuentes de lesión celular.
- En ambos casos los tejidos se quedan sin oxígeno
- La isquemia conduce además a la falta de nutrientes esenciales y la formación de
metabolitos tóxicos.
- La causa más frecuente de hipoxia es la isquemia secundaria a la obstrucción de una
arteria, pero también puede producirse una deficiencia de oxígeno como consecuencia de una oxigenación inadecuada de la sangre (como sucede en varios procesos que afectan a los pulmones) o una reducción de la capacidad de transporte de oxígeno de la sangre, como la anemia de cualquier origen o la intoxicación por monóxido de carbono (CO).
Toxinas
- Todos los días nos enfrentamos a agentes potencialmente tóxicos presentes en el
entorno y que incluyen contaminantes, insecticidas, CO, amianto, humo de tabaco, alcohol y drogas/fármacos.
Envejecimiento La senescencia celular reduce la capacidad de las células de dar respuesta al estrés y puede culminar en la muerte de las células y de todo el organismo vivo.
Secuencia de acontecimientos en la lesión y la muerte celulares
Aunque los distintos estímulos lesivos causan daños en las células por diversos mecanismos bioquímicos, todos ellos tienden a producir una secuencia estereotipada de alteraciones morfológicas y estructurales en la mayor parte de los tipos celulares.
Lesión celular reversible
- Una lesión reversible es aquel estadio de la lesión celular en el que la alteración
funcional y morfológica puede normalizarse cuando se elimina el estímulo responsable.
- En las lesiones reversibles, las células y los orgánulos intracelulares aparecen
típicamente edematosos porque permiten la entrada de agua como consecuencia del fracaso de las bombas iónicas dependientes de energía de la membrana plasmática, lo que impide mantener la homeostasis iónica y de los líquidos.
- En algunas formas de lesión, se acumulan los orgánulos degenerados y lípidos dentro
de las células dañadas.
Morfología
Los dos principales correlatos morfológicos de la lesión celular reversible son la tumefacción celular y el cambio graso.
- La tumefacción celular se suele encontrar en las lesiones celulares asociadas a un
aumento de permeabilidad de la membrana plasmática.
- Puede resultar difícil apreciarlas con el microscopio óptico, pero a menudo es evidente
a nivel de todo el órgano.
- Cuando se afectan muchas células de un órgano, produce palidez (por compresión de
los capilares), aumento de la turgencia y del peso del órgano.
- El estudio microscópico puede revelar vacuolas pequeñas claras dentro del citoplasma,
que se corresponden con segmentos distendidos y separados del retículo endoplásmico (RE).
- Este patrón de lesión no letal se denomina en ocasiones cambio hidrópico o
degeneración vacuolar.
- El cambio graso se pone de manifiesto mediante la aparición de vacuolas llenas de
lípidos en el citoplasma.
- Afecta fundamentalmente a los órganos implicados en el metabolismo lipídico, como
el hígado. El citoplasma de las células lesionadas puede estar más rojo (eosinófilo), un cambio que es más pronunciado cuando se evoluciona a la necrosis Otros cambios intracelulares asociados a la lesión celular incluyen:
- Alteraciones de la membrana plasmática, como formación de vesículas, achatamiento o distorsión de las microvellosidades y pérdida de las uniones intercelulares;
- cambios en las mitocondrias, como tumefacción y aparición de densidades amorfas ricas en fosfolípidos;
- Dilatación del RE con suelta de los ribosomas y disociación de los polisomas
- Alteraciones nucleares, como condensación de la cromatina. En el citoplasma pueden aparecer también las denominadas «figuras de mielina», que se corresponden con colecciones de fosfolípidos que recuerdan a la vaina de mielina y que son consecuencia de las membranas celulares dañadas.
- En algunas situaciones, las agresiones potencialmente lesivas inducen alteraciones
específicas en algunos orgánulos celulares, como el RE.
- El RE liso está implicado en el metabolismo de diversas sustancias químicas y las
células expuestas a las mismas pueden mostrar hipertrofia del RE como respuesta adaptativa, aunque esta puede provocar importantes consecuencias funcionales.
- Por ejemplo, muchos fármacos, incluidos los barbitúricos que se usaban a menudo
antes como sedantes y se siguen empleando en el tratamiento de algunas variantes de epilepsia, se metabolizan en el hígado por el sistema del citocromo P-450 oxidasa de función mixta presente en el RE liso.
- El uso prolongado de barbitúricos genera un estado de tolerancia, caracterizado por la
necesidad de aumentar las dosis del fármaco para conseguir el mismo efecto.
- Esta adaptación se debe a una hipertrofia (aumento de volumen) del RE liso de los
hepatocitos, con el consiguiente aumento de la actividad enzimática de P-450.
- La modificación mediada por P-450 de algunos compuestos permite su detoxificación,
pero en otros casos provoca la aparición de una toxina peligrosa; uno de estos casos es el tetracloruro de carbono (CCl4), que se comenta más adelante.
- Las células adaptadas a un fármaco muestran un aumento de la capacidad de
metabolizar otros compuestos manejados por el mismo sistema.
- Así, si el paciente que está recibiendo fenobarbital por una epilepsia consume más
alcohol, se podrán reducir las concentraciones del fármaco antiepiléptico en la sangre hasta valores subterapéuticos por la hipertrofia del RE en respuesta al alcohol.
- Cuando se produce una exposición nociva persistente o excesiva, las células lesionadas
llegan a un punto nebuloso de «no retorno» y sufren la muerte celular.
- La importancia clínica de definir este punto de transición es evidente.
- La apoptosis es un proceso que elimina aquellas células con diversas alteraciones
intrínsecas y facilita la eliminación de fragmentos de células muertas sin provocar una reacción inflamatoria.
- Esta forma de suicidio celular «limpio» se encuentra en situaciones patológicas en las
que el ADN o las proteínas de la célula tienen lesiones que no se pueden reparar o la célula queda privada de las señales de supervivencia necesarias.
- Sin embargo y a diferencia de la necrosis, que siempre indica un proceso patológico, la
apoptosis puede producirse también en tejidos sanos.
- Este proceso permite eliminar las células no deseadas durante el desarrollo normal y
mantener un número constante de células, de forma que no siempre se asocia a lesiones patológicas.
- Este tipo de muerte celular fisiológica se denomina muerte celular programada.
Es importante recordar que la función celular puede haberse perdido mucho antes de la muerte celular y que los cambios morfológicos de la lesión (o muerte) celular se producen con mucho retraso en relación con la pérdida de función y viabilidad Por ejemplo, las células del miocardio pierden capacidad contráctil tras 1-2 min de isquemia, aunque no mueren hasta que pasan 20-30 min. Los rasgos morfológicos de la muerte de un miocardiocito isquémico aparecen a las 2-3 h de la muerte en el estudio con microscopio electrónico, pero no se reconocen con microscopio óptico hasta 6-12 h después.
Necrosis
Característica Necrosis Apoptosis Tamaño celular Aumentado (edema) Reducido (retracción) Núcleo Picnosis → cariorrexis → cariólisis Fragmentación en trozos del tamaño del nucleosoma Membrana plasmática Rota Intacta; alteraciones en la estructura, sobre todo en la orientación de los lípidos Contenido celular Digestión enzimática; puede salir de la célula Intacto; puede liberarse en los cuerpos apoptósicos Inflamación adyacente Frecuente No Función fisiológica o patológica Siempre patológica (final de una lesión celular irreversible) Con frecuencia es un método fisiológico de eliminar las células no deseadas; puede ser patológico en algunos tipos de lesión celular, sobre todo del ADN y las proteínas
- La necrosis es una forma de muerte celular en la que se rompen las membranas y las
enzimas celulares salen de la célula para acabar digiriéndola
- La necrosis induce una reacción local en el huésped, llamada inflamación, inducida por
las sustancias liberadas por la célula muerta y que permite eliminar los restos celulares e iniciar el consiguiente proceso de reparación.
- Las enzimas responsables de la digestión de la célula derivan de los lisosomas y
pueden provenir de la propia célula que está muriendo o de los leucocitos reclutados como parte de la reacción inflamatoria.
- La necrosis suele ser la culminación de una lesión celular reversible que no se consigue
corregir. Los mecanismos bioquímicos de la necrosis varían en función del estímulo lesivo. Estos mecanismos incluyen, aunque no se limitan a estos:
- falta de formación de energía en forma de ATP por la reducción del aporte de oxígeno
o por la lesión de la mitocondria;
- lesiones en las membranas celulares, incluida la membrana plasmática y del lisosoma,
con la consiguiente fuga del contenido celular, incluidas las enzimas;
- daño irreversible de los lípidos, las proteínas y los ácidos nucleicos celulares, que
puede deberse a las especies reactivas del oxígeno (ERO).
Morfología
La necrosis se caracteriza por cambios en el citoplasma y el núcleo de las células dañadas Cambios citoplásmicos
- Las células necróticas tienen un aumento de la eosinofilia (es decir, se tiñen de rojo con
eosina, que es el componente E de la tinción de hematoxilina-eosina [H-E]),
- Algo que se explica en parte por el aumento de la afinidad de la eosina por las
proteínas citoplásmicas parcialmente desnaturalizadas y también por la pérdida de las estructuras que contienen ácido ribonucleico (ARN) en el citoplasma (la basofilia se produce por la unión al colorante azul, que se corresponde con la H en «H-E»).
- Comparadas con las células viables, estas pueden adoptar un aspecto homogéneo
vítreo, sobre todo por la pérdida de las partículas de glucógeno que se tiñen más claras.
- Las figuras de mielina son más prominentes en las células necróticas que en las que
tienen lesiones reversibles.
- Cuando las enzimas han digerido los orgánulos citoplásmicos, el citoplasma se
vacuoliza y adopta una morfología «apolillada».
- En el estudio con microscopio electrónico, las células necróticas se caracterizan por
discontinuidades en la membrana plasmática y de los orgánulos, una marcada dilatación de las mitocondrias y la aparición de densidades intramitocondriales amorfas de gran tamaño, la rotura de los lisosomas y figuras de mielina dentro del citoplasma.
- Bloquea la proteólisis de las células muertas
- Las células eosinófilas anucleadas persisten durante días o semanas.
- Los leucocitos se atraen hacia el foco de necrosis y al final las células muertas se
acaban digiriendo por la acción de las enzimas lisosómicas de los leucocitos.
- Posteriormente, los restos celulares se eliminan mediante fagocitosis mediada
principalmente por los neutrófilos y los macrófagos infiltrantes.
- La necrosis coagulativa es característica de los infartos (áreas de necrosis secundarias a
isquemia) de todos los órganos sólidos, salvo el encéfalo.
Necrosis por licuefacción
- Aparece en las infecciones bacterianas focales y en las micóticas porque los microbios
causan una rápida acumulación de células inflamatorias y las enzimas de los leucocitos digieren («licúan») el tejido.
- Por motivos no comprendidos, la muerte por hipoxia de las células del sistema
nervioso central suele ser de tipo licuefactivo
- Independientemente de la patogenia, las células muertas se digieren por completo y el
tejido se transforma en un líquido viscoso, que al final es eliminado por los fagocitos.
- Si el proceso se inicia por una inflamación aguda, como sucede en las infecciones
bacterianas, el material adoptará con frecuencia un aspecto cremoso amarillento y se llamará pus
Necrosis gangrenosa
No se corresponde con un patrón de muerte celular definido Suele aludir a un miembro (en general, la parte inferior de la pierna) que pierde el riego y sufre una necrosis por coagulación que afecta a múltiples capas de tejido. Cuando se superpone una infección bacteriana, el aspecto morfológico cambia a una necrosis por licuefacción por el contenido destructivo de las bacterias y los leucocitos atraídos (lo que provoca la denominada «gangrena húmeda»).
Necrosis caseosa
Suele encontrar en los focos de infección tuberculosa. Caseosa significa literalmente «parecida al queso» y alude al aspecto friable blanquecino- amarillento de la zona de necrosis en el estudio macroscópico El estudio histológico muestra un foco necrótico como una colección de células lisadas o fragmentadas de aspecto granular amorfo rosado en las secciones teñidas con H-E. A diferencia de lo que sucede en la necrosis coagulativa, la arquitectura del tejido se borra por completo y no se discriminan los límites de las células. La necrosis caseosa suele rodearse de una colección de macrófagos y otras células inflamatorias, y este aspecto es típico de una lesión inflamatoria nodular denominada granuloma
Necrosis grasa
- Alude a áreas focales de destrucción de la grasa, consecuencia típicamente de la
liberación de lipasas pancreáticas activadas dentro del parénquima pancreático y la cavidad peritoneal.
- Esta situación se encuentra en una emergencia abdominal catastrófica, que se llama
pancreatitis aguda
- En este trastorno se produce una fuga de las enzimas pancreáticas desde las células
acinares y los conductos, que determinan la licuefacción de las membranas de las células adiposas en el peritoneo, y las lipasas escinden los ésteres de triglicéridos presentes dentro de los adipocitos.
- Los ácidos grasos liberados se combinan con calcio para dar origen a unas áreas
blanquecinas visibles macroscópicamente parecidas a la tiza (saponificación de la grasa), que facilitan la identificación de las lesiones por el cirujano y el patólogo
- El estudio histológico revela que los focos de necrosis conservan los contornos en
sombra de los adipocitos necróticos rodeados de depósitos de calcio basófilo y una reacción inflamatoria.
Necrosis fibrinoide
- Es una forma especial de necrosis.
- Suele asociarse a las reacciones inmunitarias en las que se produce un depósito de
complejos antígeno-anticuerpo en las paredes de los vasos, aunque también se encuentra en la hipertensión grave.
- Los inmunocomplejos depositados y las proteínas plasmáticas que se fugan en la pared
de los vasos lesionados generan un aspecto amorfo rosa brillante en los cortes teñidos con H-E, que los patólogos llaman fibrinoide (que se parece a la fibrina)
- Las enfermedades inmunitarias (como la panarteritis nudosa)
La fuga de las proteínas intracelulares a través de las membranas plasmáticas dañadas y su paso final a la circulación permite detectar la necrosis de un tejido específico mediante el estudio de muestras de sangre o suero. Por ejemplo, el músculo cardíaco contiene una isoforma única de la enzima creatina cinasa y de la proteína contráctil troponina, mientras que el epitelio del conducto biliar contiene la enzima fosfatasa alcalina y los hepatocitos transaminasas. Las lesiones irreversibles y la muerte celular en estos tejidos causan la elevación de las concentraciones séricas de estas proteínas, que se convierten en marcadores útiles de daño celular para uso clínico.
