Abbas capitulo quince, Diapositivas de Medicina

¡Descarga Abbas capitulo quince y más Diapositivas en PDF de Medicina solo en Docsity!

CAPÍTULO 15

Tolerancia inmunitaria y

autoinmunidad

La tolerancia inmunitaria se define como una falta de respuesta a un antígeno inducida por la exposición a ese antígeno ● (^) Inducen tolerancia - tolerógenos/tolerogenicos. ● Generan inmunidad - inmunógenos La tolerancia frente a lo propio y a antígenos extraños sirven para entender las enfermedades autoinmunes y son una potencial puerta para la terapéutica de las mismas y enfermedades alérgicas.

GENERALIDAD

ES

Las especificidades de los receptores codificados por los genes recombinados no están influidas por un antígeno en específico y son aleatorias y tan variables que a veces generan autoantígenos Cualquier antígeno puede ser un inmunógeno o un tolerógeno, dependiendo de varios factores, como la exposición al antígeno durante la maduración del linfocito y el reconocimiento por linfocitos específicos en presencia o ausencia de respuestas inmunitarias innatas. La tolerancia frente a lo propio puede inducirse en linfocitos autorreactivos inmaduros en los órganos linfáticos generadores (tolerancia central) o en linfocitos maduros en zonas periféricas (tolerancia periférica). ambas son mecanismos de prevención de enfermedades autoinmunes.

TOLERANCIA CENTRAL DEL

LINFOCITO T

Durante su maduración en el timo, muchos linfocitos T inmaduros que reconocen antígenos con avidez alta mueren ( eliminación o selección negativa ) y algunas de las células supervivientes de la línea CD4+ evolucionan a Treg. Tiene que estar presente el antígeno en el timo y a la vez que los timocitos presenten alta avidez de su receptor por el mismo. Algunos autoanticuerpos neutralizan moléculas IL- 17, IL-22 y los interferones tipo I. La deficiencia de estos hace que los pacientes sean propensos a candidiasis mucocutánea, característica del SPA1. Los linfocitos inmaduros mueren y los maduros se activan.

Hay antígenos de la periferia que pueden ser reconocidos a nivel central, se producen en células epiteliales tímicas medulares (MTEC), bajo el control de la proteína reguladora autoinmune (AIRE), su mutación genera síndrome poliendocrino autoinmune tipo 1 (SPA1) que afecta los organos endocrinos,

TOLERANCIA PERIFÉRICA DEL

LINFOCITO T

● (^) Regulación de las respuestas del linfocito T por receptores inhibidores. Los 2 receptores inhibidores cuya función fisiológica con la tolerancia frente a lo propio está mejor establecida son el antígeno del linfocito T citotóxico 4 (CTLA-4) y la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1), son coinhibidores

CTLA-

El CTLA-4, es miembro de la familia del receptor CD28. Las personas con mutaciones o con pérdida de función del CTLA4 presentan lesiones inflamatorias que contienen linfocitos T activados y macrófagos que afectan a múltiples órganos. (diabetes tipo 1). El CTLA4 actúa como un inhibidor competitivo del CD28 y reduce la disponibilidad de B7 para el receptor para CD28,el CTLA-4 de un linfocito T (un Treg) puede inhibir las respuestas de otros linfocitos T. (inhibe coestimulación)

● Supresión por los linfocitos T

reguladores

Los linfocitos T reguladores son un

subgrupo de linfocitos T CD4+ cuya

principal función es suprimir las

respuestas inmunitarias

expresan cantidades altas de la cadena α del receptor para la IL-2 (CD25) y un factor de transcripción denominado FOXP3 que es fundamental para el desarrollo y función de la mayoría de los linfocitos Treg, su alteración propicia síndrome ligado al cromosoma X con alteración de la regulación inmunitaria, poliendocrinopatía y enteropatía (IPEX) la célula treg cuya función reguladora está mejor establecida es CD4+ FOXP3+ CD25alto

● (^) Mecanismos de acción de los linfocitos T reguladores Controlan las respuestas de los linfocitos T principalmente inhibiendo la capacidad estimuladora de las células dendríticas (DC, dendritic cells), y también suprimiendo la activación de los linfocitos T. -Mecanismos de supresión:

1. I nhibición mediada por el CTLA4 de la coestimulación : El CTLA-4 treg provoca menor disponibilidad de B7 para coestimulación mediada por CD 2. Producción de las citocinas inmunodepresoras IL10 y TGFβ.
2. C onsumo de IL2. expresa mucho receptor para la IL-2, lo que reduce la proliferación y la diferenciación de células dependientes de la IL-

● (^) Citocinas inhibidoras producidas por los linfocitos T reguladores Ejerce muchas funciones importantes en el sistema inmunitario:

- El TGFβ inhibe la proliferación y las funciones efectoras de los linfocitos T y la activación de los macrófagos.

• El TGFβ regula la diferenciación de subgrupos de linfocitos T con funciones diferentes.
• El TGFβ estimula la producción de anticuerpos tipo inmunoglobulina A (IgA) mediante la inducción de un cambio hacia ese isotipo en los linfocitos B.
• El TGFβ promueve la reparación del tejido después de que las reacciones inmunitarias e inflamatorias locales hayan disminuido.

● (^) Eliminación de linfocitos T mediante muerte celular apoptósica. Los linfocitos T que reconocen antígenos propios con afinidad alta que son estimulados repetidamente con antígenos pueden morir por apoptosis. Hay dos vías principales de apoptosis (periférica) de los linfocitos T maduros:

• La vía mitocondrial (o intrínseca) está regulada por proteínas de la familia del BCL-2,

(oncogén del linfoma de linfocitos B y se comprobó que inhibía la apoptosis). Las proteínas con un

solo BH3 también antagonizan a BCL-2, se las priva de señales de supervivencia y así la

mitocondria se vuelve permeable

muchos componentes mitocondriales salen al citosol y activan las enzimas citosólicas denominadas

caspasas que inducen la fragmentación del ADN nuclear y otros cambios que culminan en la muerte

apoptósica.

• En la vía del receptor mortal (o extrínseca) , receptores de la superficie celular para el

TNF se unen a sus ligandos y activan proteínas adaptadoras citoplasmáticas, da lugar a la caspasa

8 activa lo que conduce a la apoptosis. En los linfocitos T, el receptor mortal más importante es FAS

(CD95), y su ligando ligando de FAS (FASL). En muchos tipos de células, la caspasa 8 escinde y

activa una proteína con un solo BH3 denominada BID que induce la apoptosis a través de la vía

mitocondrial. Así, la vía mitocondrial sirve, por tanto, para amplificar las señales del receptor mortal.

En las células que sufren la apoptosis, los fragmentos del núcleo y del citoplasma salen en estructuras rodeadas de membrana denominadas cuerpos apoptósicos. son reconocidas por receptores situados en los fagocitos y los cuerpos y las células apoptósicas son engullidas y eliminadas con rapidez, sin desencadenar en ningún momento ninguna respuesta inflamatoria del hospedador. Este proceso se denomina eferocitosis Las mutaciones de las caspasas producen una enfermedad autoinmune humana denominada síndrome linfoproliferativo autoinmune.

● Factores que determinan la tolerogenicidad de los

antígenos propios