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Respuesta inmune mediada por anticuerpos
¿Contra qué tipo de infecciones son eficientes? Microorganismos en espacios extracelulares y toxinas liberadas por ellos. Previenen las infecciones intracelulares.
La respuesta humoral es la respuesta ligada a los linfocitos B. Los receptores del linfocito B son los BCR (receptor de célula B). Se denomina inmunoglobulina de superficie si se encuentra ligada a la superficie de la membrana del linfocito B y anticuerpos si se encuentran solubilizados.
Inmunoglobulina (Ig) de superficie posee 2 roles:
Transmite señales al interior de la célula B cuando se une al antígeno (reconoce al antígeno). Endocita y lleva el antígeno al interior presentando MHC clase II.
El linfocito B se activa, prolifera y puede reconocer, a diferencia del linfocito T, un antígeno a través de receptores de membrana o de forma soluble. Una vez activos se diferencian a una célula efectora que, en este caso, es soluble, son las células plasmáticas que secretan anticuerpos.
Hay distintas subpoblaciones de linfocitos B. Los que median la respuesta T-dependiente, es decir, para activarse necesitan de un linfocito T. Ese tipo de respuesta es la que se da en los órganos linfoides secundarios y básicamente, está dada por linfocitos B de tipo folicular. Y luego, hay otros dos tipos de respuesta que son T-independientes, los linfocitos B y diferenciarse en célula plasmática en ausencia de la colaboración de un linfocito T.
Cuando se hablaba de la activación de los linfocitos T se hablaba de una primera señal y una segunda señal co-estimulatoria y una tercera relacionada con la diferenciación. En el caso de los linfocitos B, existen dos señales
1 ra^ señal dada por el BCR 2 da^ señal: T dependiente dada por el THF. El THF es un T CD4 que se diferenció a una célula capaz de activar a una célula B.
Por un lado está el BCR, luego hay dos receptores, CD19, CD21 y la proteína de la vía de complemento, C3b, que hace que el reconocimiento y posterior endocitosis sea más eficiente. Un antígeno que dispara la respuesta de la via de complemento y se encuentra unido, por ejemplo, al C3b, tiene aumentada la afinidad con el BCR favoreciendo que sea endocitado.
El antígeno se procesa y es presentado por el MHC II interaccionando finalmente con el THF. Y
en esa interacción el THF activa a la célula B que se diferencia a célula plasmática. La activación del B depende de determinadas moléculas como CD40 (en B) CD40-L (en T) - y diferentes
citoquinas como la IL-21 (liberado por el THF que induce la proliferación del B). Dependiendo de las citoquinas, va a ser el isotipo del anticuerpo que se va a secretar.
En el caso de los T independiente, la señal co-estimulatoria está dada directamente por moléculas de los patógenos (LPS estimulando a través de Toll o a través de cross-linking de varios receptores por epitopes repetitivos (carbohidratos)), además de interaccionar también con el BCR.
Los receptores de los linfocitos T y B reconocen Ag que forman parte del mismo complejo molecular pero no necesariamente el mismo. El receptor de células T (TCR) solo reconoce moléculas proteicas mientras que el B puede reconocer moléculas de cualquier naturaleza. Si la bacteria secreta algo no peptídico, no va a tener respuesta humoral.
Los linfocitos TH que han sido activados, es decir dejan de ser linfocitos TH naive, antes por células dendríticas que reconocerán sobre el linfocito B el MISMO péptido
antigénico (mismo epitome) que les presentó originalmente la célula dendrítica. Esto permitirá la colaboración T-B.
¿Cómo llegan los antígenos y dónde los reconocen los linfocitos B?
Los antígenos llegan libres u opsonizados y entran a los ganglios linfáticos por las vías aferentes (por la linfa) unidos a los receptores del sistema de complemento que están los macrófagos especializados (macrófagos subcapsulares que no fagocitan) o sea, quedan unidos a su membrana plasmática y migran al seno subcapsular del ganglio, donde liberan los antígenos y son reconocidos por células foliculares dendríticas o directamente por los linfocitos B.
Las células foliculares dendríticas no son presentadores de antígeno, no expresan MHCII. Poseen receptores para la porción Fc de las inmunoglobulinas y receptores para c3b. Simplemente reconocen las proteínas, no fagocitan, y quedan los antígenos atrapados en las células foliculares dendríticas porque estos antígenos están opsonizados por c3b, ya hay anticuerpos preexistentes o porque se está inmunizado con alguna vacuna. En esas células dendríticas foliculares es donde los linfocitos B reconocerán a los antígenos.
Tanto los linfocitos por B como los linfocitos T llegan a ganglio por sangre. Pero si la respuesta es T-dependiente es necesario que se encuentren un linfocito THF y un linfocito B activados que reconozcan la misma célula. Esto no es fácil. Tanto los linfocitos T como los linfocitos B tienen 10^9 especificidades distintas. Si la frecuencia de linfocitos T o B vírgenes específicos frente a un determinado Ag es extremadamente baja (1:10^4 / 1:10^6 ).
Hay una zona de respuesta T y una zona de respuesta B. Las Tnaive entran y migran a zonas T atraídas por CCL21 (secretadas por las células de estroma y APC) y CCL (secretada por APC) que interacciona con el receptor CCR7 en el linfocito T.
Los B (^) naive entran y migran a los folículos linfoides atraídos por quimoquina CXCL13 que es secretada por las células foliculares dendríticas que interacciona con el receptor CXCR
Dependiendo de las citoquinas del medio, va a diferenciar a qué subtipo particular el linfocito T naive se va a diferenciar. Por ejemplo, para diferenciar un linfocito TH 0 a un linfocito TH 2 requería la presencia de IL-4, para un linfocito TH 1 IFN-γ y IL-12.
Para la diferenciación a THF se requiere IL - 6 e IL - 27 , se activa y pasa a ser un pre THF. El Tnaive interacciona con una
APC y comienza a expresar Bcl-6 y el receptor CXCR5 de la quimoquina CXCL13. Esto hace que migre al folículo linfoide y pueda interaccionar con un linfocito B. La interacción con células B a través inicialmente de ICOS-L (en B) y ICOS (en T) es necesaria para para completar la diferenciación a THF. THF comienza a secretar IL- 21. Tanto la interacción entre CD40 (en B) y CD40-L (en T) como la IL- 21 son importantes en la proliferación y la diferenciación a célula plasmática.
También secretan IL-4 o IFN-γ (que participarán el switching).
Algunas THF ya diferenciadas, junto a los linfocitos B van a migrar hacia el folículo linfoide y dentro se va a generar un centro germinal. Otras células B van a quedar formando foco primario, proliferando y convirtiéndose en plasmoblastos.
¿Qué pasa en los centros germinales?
En el folículo linfoide comienza una segunda etapa de respuesta humoral. Cada folículo linfoide puede tener muchos centros germinales. Se pueden diferenciar dos zonas: la zona clara donde hay baja diferenciación de linfocitos B y la zona oscura donde hay intensa diferenciación de linfocitos B. A los linfocitos B que están en la zona clara se los llama centrocitos y a los que se encuentran en la zona oscura, centroblastos.
Dentro del centro germinal ocurren dos eventos importantes intensa: hipermutación somática (maduración de la afinidad) y el switch de isotipo. Esa primera ola de respuesta no tiene, prácticamente, switch de isotipo (son todas IgM) y no sufrió hipermutación somática.
Se observó que no pasa directamente de la zona clara a la oscura y sale. Es un modelo de reentrada, mediado por quimoquinas, prolifera en la zona oscura, pasa nuevamente a la zona clara, y luego vuelve a entrar a la zona oscura. La expresión de CCR4 genera la reentrada en la zona oscura. Esto puede pasar varias veces hasta que se diferencia a celula plasmática. Es en la zona clara donde tiene que interaccionar, de nuevo, con un THF para poder diferenciarse a plasmática. Si no interacciona, tiene un corto periodo de vida y termina muriendo. Para poder interaccionar con el THF, tiene que haber reconocido al antígeno, procesado y presentado, las foliculares dendríticas se encuentran en la zona clara presentando el antígeno. Los centrocitos testean su BCR, hacen un muestreo de posibles antígenos y reconocen uno presentado por la celula dendrítica, lo endocitan, procesan y lo presentan al THF. Hay una “selección negativa” en la zona clara, si no interacciona el centrocito con un THF, muere por apoptosis. Solo pueden volver a la zona oscura los que interaccionaron con una THF.
Hipermutación somática maduración de la afinidad
Cuando prolifera en la zona oscura, ocurre la hipermutación somática. La hipermutación somática es un mecanismo que brinda variabilidad, esta variabilidad viene dada por los genes V que codifican para la región variable, AID es una enzima que se activa por CD40 y CD40L implicada en las mutaciones al azar en la zona variable del BCR. Esto produce un cambio en la especificidad de ese BCR, generando linfocitos B con distintos BCR. Puede pasar que reconozcan lo que reconocían con más o menos intensidad. La hipermutación somática se da en la zona oscura ( centroblastos ) y la habilidad para reconocer antígeno se da en la zona clara ( centrocitos ). Los linfocitos B que tengan mayor afinidad por el antígeno va a ser los que capten el antígeno y puedan interaccionar con el THF. Aquellos que no pueden interaccionar o interaccionan con baja afinidad y no puedan incorporar ningún antígeno no van a ser seleccionados y mueren por apoptosis. Los antígenos son los mismos que fueron presentados al principio. Para que las B sigan vivas se necesita tocar el BCR y recibir señal a través del CD40: inhibe la apoptosis (señal de supervivencia). La afinidad de los anticuerpos va madurando y cada vez son más afines a los antígenos. Se selecciona en cada ciclo donde pasa de zona clara a oscura.
Luego de unas semanas, el centro germinal se retrae cuando ya no hay más antígenos.
Para que se produzca del switch de isotipo (variación en las regiones constante) es necesaria la interacción CD40-CD ligando. Las mismas regiones variables se expresan con distintas regiones constantes generandome distintos isotipos. La region variable en lugar de estar unida a μ va a estar unida a otra region constante y va a dar Ig disintas a la primera que se dio que fue (IgM).
Al principio las B (^) naive expresan IgM e IgD, luego predominan IgG e IgA. Si se vuelve a re-infectar, hay más IgG que
IgM. Entre cada una de estas zonas hay una zona que se llama switch, donde se produce la recombinación somática. Cada inmunoglobulina tiene muchos sub-isotipos (IgG 2a, IgG 2b, etc). Lo que determina el isotipo son las citoquinas.
Diferenciación a célula plasmática
La diferenciación a célula plasmática depende de ciertos factores de transcripción. La célula B baja expresión Pax5 y bajo la regulación de BLIMP-1 se diferencian a plasmática, que también implica cambio en la expresión de receptores de quimoquinas (regula negativamente CXCR5 que está implicada en la migración del linfocito B a zona T) que permiten que salga de ganglio. Las células B diferenciadas a plasmáticas van a terminar en médula ósea, allí van a vivir muchos años y van a secretar anticuerpos. Algunas también migran a cordones medulares (vida corta). Las plasmáticas que se diferenciaron en órganos linfoides asociados a mucosas se alojan en el tejido conjuntivo que se encuentra abajo de las mucosas (lámina propia). La mayoría de los anticuerpos que hay ahí son de tipo IgA (la IgA pasa de la lámina propia atravesando las células epiteliales de la mucosa y son liberadas al lumen mediante proteólisis) y poseen la capacidad de atravesar las células epiteliales. La IgA pasa desde las placas de Peyer (que son los órganos secundarios donde se encuentran los folículos que le dieron origen) hacia la lámina propia por vía sanguinea.
Los plasmoblastos generados en los focos extrafoliculares (o las T independientes) son de vida corta (pocos días) y quedan en órganos linfoides secundarios. Son de producción rápida.
Otros B de centros germinales se diferencian a células de memoria (long-lived, expresan Ig pero no secretan anticuerpos). Viven años y tienen un BCR con mucha más afinidad que el inicial.
Respuesta humoral T independiente
Hay distintas poblaciones de linfocitos B. Los anteriores mencionados son linfocitos B convencionales (o B foliculares). Los B implicados en esta respuesta son los B marginales alojados en el bazo y los B1 que se alojan la pleura y peritoneo. Se caracterizan por una respuesta en ausencia de interacción con los linfocitos T. Antígenos T independientes: polisacáridos, LPS, algunos derivados de plantas, lectinas
Tipo 1: mitógenos (activan TLRs). Se activan reconociendo mitógenos, El Ag al tocar el TLR del linfocito B lo puede activar en ausencia del T y secreta anticuerpos. Tipo 2: interaccionan con estructuras altamente repetitivas como polisacráridos (cápsulas bacterianas). Cross-linkeo al mismo tiempo muchos anticuerpos, en general IgM (no sufrieron switch). Se activan y se diferencian a célula plasmática. Esta via es clásica para bacterias con capsula ya que no pueden ser fagocitadas por macrófagos y presentadas.
¿Cuáles son las funciones de los anticuerpos?
Neutralización : se interacciona con determinado Ag y se inhibe la función de dicho antigeno. El Ab puede neutralizar aquellas glicoproteínas que requiere el virus para ingresar a la célula. Esto se hace empleando la región variable el BCR. La neutralización muchas veces no resulta eficiente para resolver el patógeno. una célula infectada puede liberar dicho patógeno generando que continúe la infección en células cercanas, si se neutraliza se evita que se infecten las células vecinas.Los macrófagos y neutrófilos tienen receptores para Fc que hacen más eficiente la fagocitosis del patógeno. Al neutralizar por ejemplo una toxina, también se evita que esta destruya a una célula. Esto lo puede llevar adelante tanto IgA, IgM como IgG. Activación de sistema de complemento: La vía clásica se activa con el complejo Ag-Ab. Los Ab opsonizan, pueden cubrir una bacteria. Una célula expresa bacterias en su superficie que se generaron por una infección. IgM o IgG puede por ejemplo reconocerlas e interaccionar con ellas, luego esto sirve como opsonización permitiendo la activación de la vía clásica del complemento ya que a IgM se le puede unir C1q. Esto termina generando la activación de C1s (que es una serin proteasa). C3b sirve para opsonizar a la bacteria y permitir que sea más fagocitable. C3a y C5a estimulan reacciones de tipo inflamatorias, generando el reclutamiento de leucocitos y macrófagos. También el sistema de complemento sirve para generar una lisis de la bacteria. Opsonización: activación de células efectoras que tengan receptores para la región Fc de la Ig. Los fagocitos poseen receptores para Fc por lo que el Ab cubre a la bacteria y los fagocitos les es más fácil fagocitar. Hay patógenos que no pueden ser fagocitados por ejemplo los helmintos, entonces se utilizan células que secretan que productos toxicos como los eosinofilos (ver lo explicado antes en relación con Ig E).
Los distintos isotipos poseen distintas funciones efectoras y diferente distribución. Los anticuerpos deben estar distribuidos uniformemente por todo el organismo.
Transcitosis de la IgA: Una IgA dimérica es transportada al lumen del intestino donde atraviesa las células epiteliales en la base de las microvellosidades. Se adhiere al mucus que recubre el epitelio. La IgA en el intestino neutraliza a los patógenos y sus toxinas.
Enfermedades causadas por efecto de toxinas
en difteria y tétano:
Algunos patógenos son muy grandes para ser ingeridos: helmintos
IgE: Respuesta de tipo TH2- Los lisosomas exocitan sus productos tóxicos Activa
especialmente eosinófilos (“major basic protein”). IgE también activa mastocitos
Los fagocitos como macrófagos y neutrófilos también a través de IgG e IgA (en este caso son más eficientes para bacterias).
NK también pueden mediar la destrucción a través de anticuerpos ADCC (citotoxicidad dependiente de anticuerpos)
Los anticuerpos se unen a antígenos que se encuentran en la superficie celular. Las porciones de Fc de los anticuerpos son reconocidas por las NK.
Se encuentran debajo de las superficies epiteliales (gastrointestinal, respiratoria, piel). Una vez activados, los mastocitos son activados por IgE, liberan al medio unos gránulos preformados que contienen en su interior. ... Dentro de estos gránulos hay mediadores inmunorreactivos como por ejemplo la heparina , la histamina, prostaglandina D2, leucotrieno C4, TNF, IL-4: inflamación local (histamina aumenta la permeabilidad de los vasos) , cuya función es favorecer el proceso de inflamación y eliminar el patógeno.
Atraen más células (neutrófilos, eosinófilos, monocitos, linfocitos). Inducen contracción muscular y aumento motilidad (expulsión del patógeno).
