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ACTIVIDADES BIOQUÍMICA
CONTENIDO
METABOLISMO DE LIPOPROTEÍNAS II ............................................................................................................................................. 3
Describe como se realiza el metabolismo de la lipoproteína de muy baja densidad hasta su retorno al hígado, considerando sus
apolipoproteínas específicas, de reconocimiento y transitorias ....................................................................................................... 4
USMLE – Nivel lecturio ................................................................................................................................................................ 6
Describe como se realiza el reconocimiento de la LDL por su receptor y el metabolismo intracelular del hepatocito ......................... 9
USMLE (1.2) .............................................................................................................................................................................. 11
Describe como se realiza la regulación de la expresión del receptor LDL mediado por el regulador FXR. ......................................... 13
USMLE (1.3) .............................................................................................................................................................................. 15
ANALIZA Y DESCRIBE ................................................................................................................................................................... 17
ENUMERA LOS PASOS DE LOS CAMBIOS CELULARES QUE SE OBSERVAN DURANTE EL DESARROLLO DE UN ATEROMA ............... 33
ENUMERA LOS PASOS DE LOS CAMBIOS INFLAMATORIOS Y SU RELACIÓN QUE SE OBSERVAN DURANTE EL DESARROLLO DE UN
ATEROMA .................................................................................................................................................................................... 34
METABOLISMO DE LIPOPROTEÍNAS IV ............................................................................................................................................. 36
1. Inserta una imagen adecuada y describe como se realiza en transporte inverso de colesterol por la lipoproteína HDL, considerando
la función del transportador ABCA1 y la esterificación del colesterol: El transporte reverso de colesterol (TRC) es un proceso
multifacético mediante el cual el exceso de colesterol de los tejidos periféricos (incluyendo macrófagos en las placas de ateroma) es
transportado de regreso al hígado para su excreción biliar o reutilización. Las HDL son las principales mediadoras de este proceso
crucial. ........................................................................................................................................................................................ 36
Inserta una imagen y describe como se realiza el intercambio de contenido entre la IDL (o VLDL) y la HDL y que función fisiológica
tiene en cada una ......................................................................................................................................................................... 37
Describe porque es importante la lipoproteína HDL como reservorio sérico de apolipoproteínas .................................................... 39
Anota como se clasifican las dislipidemias y cuales patologías se pueden encontrar en cada clasificación. ................................... 39
Sin considerar la hipercolesterolemia familiar, describe y esquematiza la fisiopatología de una dislipidemia primaria. ................... 42
ÁCIDOS Y SALES BILIARES ............................................................................................................................................................... 45
Describe que es la homeostasis del colesterol y como participa la circulación enterohepática de las sales biliares en este proceso
Esquematiza como se sintetizan las sales biliares primarias y secundarias, considera en el mismo esquema como se realiza la
circulación enterohepática ........................................................................................................................................................... 46
Describe cuál es el beneficio para un paciente consumir ácido quenodesoixicólico ....................................................................... 48
Justifica porque el embarazo es un factor de riesgo para desarrollar colelitiasis. ............................................................................ 50
Cual sería el abordaje nutricional de una persona que ha pasado por colecistectomía, justifica. .................................................... 51
HORMONAS ESTEROIDEAS .............................................................................................................................................................. 53
1. La esteroidogénesis es un proceso altamente regulado que da inicio con la presencia de la proteína STAR mitocondrial, analizando
el siguiente esquema describe en qué momento se encuentra sobreexpresada esta proteína y cuál es su función.......................... 53
Anota cuáles son los órganos o tejidos esteroidogénicos. ............................................................................................................. 55
La hiperplasia suprarenal congénita es un conjunto de patologías de desorden genético asociadas a diferentes pasos metabólicos de
la esteroidigénesis. El siguiente esquema muestra la fisiología de este proceso, pero en una patología este se desordena u puede
tener consecuencias anatómicas y morfológicas durante el desarrollo embrionario así como metabólicas observables incluso
durante la etapa neonatal. Si un paciente tiene deficinecia de la proteína STAR, como se modifica dicho esquema y cuales serian las
consecuencias fisiológicas y metabólicas del paciente. ................................................................................................................ 56
EICOSANOIDES ............................................................................................................................................................................... 60
Describe cada una de las siguientes preguntas generales de los eicosanoides............................................................................... 60
Completa la siguiente tabla comparativa sobre la importancia de los eicosanoides, puedes incluso usar la subclasificación de cada
uno .............................................................................................................................................................................................. 64
Completa el siguiente cuadro sobre el uso de estos fármacos. ...................................................................................................... 64
En la siguiente imagen se puede observar la regulación del ciclo de la urea, contesta: ................................................................... 73
Anota en el siguiente cuadro 3 causas asociadas a la hiperamonemia ........................................................................................... 76
Busca una imagen y describe la fisiopatología de la encefalopatía por hiperamonemia considerando los cambios celulares de las
células nerviosas asociadas a la irritabilidad................................................................................................................................. 78
SINTESIS DEL GRUPO HEMO Y FORMACIÓN DE PIGMENTOS BILIARES ............................................................................................. 80
Describe como se realiza el metabolismo de la lipoproteína de muy baja densidad hasta su retorno al hígado, considerando sus apolipoproteínas específicas, de reconocimiento y transitorias
- Síntesis y Secreción Hepática (VLDL Naciente): o El hígado sintetiza la VLDL naciente. o Apolipoproteína específica y de reconocimiento inicial: Contiene ApoB- 100 , esencial para su ensamblaje y secreción. o Rica en triglicéridos (TG) endógenos y algo de ésteres de colesterol (CE).
- Maduración en Circulación (VLDL Madura): o En la sangre, la VLDL naciente adquiere apolipoproteínas adicionales desde las HDL. o Apolipoproteínas transitorias clave: ▪ ApoC-II: Actúa como activador de la enzima Lipoproteinlipasa (LPL). ▪ ApoE: Servirá como ligando para receptores hepáticos más adelante. o La partícula ahora se considera VLDL madura.
- Hidrólisis de Triglicéridos por LPL: o La VLDL madura circula y llega a los capilares de tejidos periféricos (músculo, tejido adiposo).
o La LPL , anclada al endotelio capilar y activada por ApoC-II , hidroliza los triglicéridos (TAG en la imagen) de la VLDL. o Esto libera ácidos grasos (AG) y 2-monoacilglicerol (2-MAG), que son captados por los tejidos para energía o almacenamiento.
- Formación de IDL (Remanente de VLDL): o A medida que la VLDL pierde triglicéridos, se vuelve más densa y más pequeña, transformándose en IDL (Lipoproteína de Densidad Intermedia) , también conocida como remanente de VLDL. o Durante este proceso: ▪ ApoC-II (y otras apos C) y parte de los fosfolípidos son devueltos a las HDL. ▪ La IDL retiene ApoB- 100 y ApoE. ▪ Se enriquece relativamente en ésteres de colesterol.
- Destino de la IDL (Retorno al Hígado o Conversión a LDL): o La IDL tiene dos destinos principales: ▪ Camino Minoritario (Directo al Hígado): Aproximadamente la mitad de las IDL son captadas directamente por el hígado. ▪ Reconocimiento: A través de receptores hepáticos que reconocen ApoE (como el receptor de LDL y LRP1 - LDL Receptor- related Protein 1). El Apo E - Rec en la imagen representa estos receptores. ▪ Camino Mayoritario (Conversión a LDL): La otra mitad de las IDL son metabolizadas adicionalmente por la Lipasa Hepática (LH). ▪ La LH hidroliza más triglicéridos y fosfolípidos restantes en la IDL. ▪ Esto la transforma en LDL (Lipoproteína de Baja Densidad). La LDL es aún más rica en colesterol y su principal apolipoproteína es ApoB- 100. ▪ ApoE generalmente se pierde o su conformación cambia de manera que ya no es el principal ligando para la captación hepática de LDL (aunque el receptor de LDL puede reconocer ApoE, su afinidad por ApoB-100 en LDL es clave).
- Captación de LDL (Retorno Final al Hígado y Tejidos Extrahepáticos): o La LDL circula y es captada por: ▪ Hígado: A través del receptor de LDL (LDL-Rec) , que reconoce ApoB- 100. ▪ Células extrahepáticas: También poseen receptores de LDL para captar colesterol. Resumen: El hígado secreta VLDL (con ApoB-100). En sangre, gana ApoC-II y ApoE de HDL. LPL (activada por ApoC-II) le quita TG, formando IDL. La IDL (con ApoB- 100 y ApoE) puede ir al hígado (vía ApoE) o ser convertida por la Lipasa Hepática a LDL (con ApoB- 1 00), que luego es captada por el hígado y otros tejidos vía el receptor de LDL.
o Apolipoproteína específica estructural: ApoB- 100. Cada partícula de VLDL contiene una molécula de ApoB-100, que es esencial para el ensamblaje y secreción de la lipoproteína. La Proteína de Transferencia de Triglicéridos Microsomal (MTP) es crucial para cargar lípidos a la ApoB-
o Contenido lipídico principal: Triglicéridos (55-65%), colesterol y ésteres de colesterol (15-25%), fosfolípidos (10-15%). o Las VLDL nacientes son secretadas a la circulación.
- Maduración en la Circulación: o En el torrente sanguíneo, la VLDL naciente adquiere apolipoproteínas adicionales de las HDL (High-Density Lipoproteins). o Apolipoproteínas transitorias clave: ▪ ApoC-II: Actúa como un activador esencial de la enzima Lipoproteína Lipasa (LPL) , anclada al endotelio de los capilares en tejidos extrahepáticos (músculo esquelético, músculo cardíaco, tejido adiposo). ▪ ApoE: Sirve como ligando de reconocimiento para receptores hepáticos (LDLR y LRP1), facilitando la captación de remanentes. Múltiples isoformas existen (E2, E3, E4) con diferentes afinidades de unión.
- Acción de la Lipoproteína Lipasa (LPL): o La LPL, activada por ApoC-II en la superficie de la VLDL madura, hidroliza los triglicéridos del núcleo de la VLDL. o Esto libera ácidos grasos libres (AGL) y glicerol. ▪ Los AGL son captados por los tejidos adyacentes para ser utilizados como fuente de energía (músculo) o re-esterificados para almacenamiento como TG (tejido adiposo). ▪ El glicerol viaja al hígado, donde puede entrar en la glucólisis o gluconeogénesis.
- Formación de IDL (Intermediate-Density Lipoproteins): o A medida que la VLDL pierde triglicéridos, se vuelve más densa y se transforma en una IDL. o La IDL es relativamente más rica en ésteres de colesterol que la VLDL. o Parte de la ApoC-II (y otras apolipoproteínas C) se transfiere de nuevo a las HDL. La IDL retiene ApoB-100 y ApoE.
- Destino de la IDL: La IDL tiene dos destinos principales: o Captación Hepática Directa (aproximadamente 50%): Las IDL pueden ser eliminadas directamente de la circulación por el hígado. Este proceso es mediado por: ▪ El receptor de LDL (LDLR) , que reconoce ApoB-100 (aunque con menor afinidad que la LDL) y ApoE.
▪ La proteína relacionada con el receptor de LDL (LRP1) , que reconoce ApoE. La isoforma ApoE2 tiene una afinidad significativamente reducida por estos receptores, lo que puede llevar a la acumulación de remanentes (Disbetalipoproteinemia Familiar o Hiperlipoproteinemia tipo III si el paciente es homocigoto para ApoE2). o Conversión a LDL (aproximadamente 50%): Las IDL restantes son metabolizadas adicionalmente por la Lipasa Hepática (LH). La LH es una enzima anclada a los sinusoides hepáticos que hidroliza los triglicéridos y fosfolípidos restantes en la IDL. La LH también puede facilitar la captación de IDL. Esta acción, junto con la pérdida adicional de ApoE, transforma la IDL en LDL.
- Formación de LDL (Low-Density Lipoproteins): o La LDL es la partícula final en esta cascada metabólica. o Su principal apolipoproteína es ApoB- 100. o Es muy rica en colesterol, principalmente esterificado. Su función principal es entregar colesterol a los tejidos periféricos y al hígado a través del receptor de LDL.
- Retorno al Hígado (de remanentes y LDL): o Los remanentes de VLDL (IDL) y las LDL son captados por el hígado a través del receptor de LDL (LDLR) , que reconoce específicamente la ApoB- 100 (en LDL) y ApoE (en IDL). LRP1 también contribuye a la captación de remanentes ricos en ApoE.
▪ La ApoB- 100 es degradada a aminoácidos. ▪ Otros componentes (fosfolípidos, etc.) también son catabolizados.
- Metabolismo del Colesterol Liberado y Regulación: o El colesterol libre sale del lisosoma hacia el citosol. o Este colesterol tiene varios destinos y efectos regulatorios: ▪ Esterificación para Almacenamiento: Puede ser re-esterificado por la enzima ACAT (Acil-CoA Colesterol Aciltransferasa) y almacenado como ésteres de colesterol en gotas lipídicas en el retículo endoplasmático (la imagen lo sugiere con "Ésteres de colesterol" cerca del RE). ▪ Utilización Celular: Puede ser utilizado para la síntesis de membranas, hormonas esteroideas (aunque menos relevante en el hepatocito que en glándulas esteroidogénicas) o ácidos biliares ▪ Regulación de la Homeostasis del Colesterol (Feedback Negativo): ▪ Inhibe la HMG-CoA Reductasa: Disminuye la síntesis de novo de colesterol ▪ Suprime la Síntesis del Receptor de LDL: El aumento del colesterol intracelular reduce la transcripción del gen del RLDL (indicado en la imagen como "Síntesis del receptor de LDL" que se origina cerca del núcleo y es influenciado por los niveles de colesterol). Esto evita la sobrecarga de colesterol en la célula. ▪ Activa ACAT: Promueve el almacenamiento. Resumen: La LDL (con ApoB-100) se une al RLDL. Se internalizan juntos. En el endosoma ácido, se separan. El RLDL se recicla. La LDL va al lisosoma, donde se degrada, liberando colesterol. Este colesterol se utiliza, almacena o regula la propia síntesis y captación de más colesterol por el hepatocito.
USMLE ( 1 .2) Reconocimiento de la LDL por su Receptor y metabolismo intracelular en el hepatocito: La captación de LDL por las células, predominantemente los hepatocitos (aproximadamente 70%), es esencial para homeostasis del colesterol.
▪ Inhibición de la HMG-CoA Reductasa: El aumento del colesterol intracelular (o un derivado oxiesterol) suprime la actividad de la HMG- CoA reductasa, la enzima limitante en la síntesis de novo de colesterol. Esto reduce la producción endógena de colesterol. (Mecanismo: el colesterol promueve la unión de SREBP-2 a SCAP e Insig, reteniendo SREBP-2 en el RE e impidiendo su procesamiento y activación). ▪ Activación de la ACAT (Acil-CoA:Colesterol Aciltransferasa): El exceso de colesterol libre estimula la actividad de la ACAT, una enzima del retículo endoplásmico que re-esterifica el colesterol libre con ácidos grasos para formar ésteres de colesterol. Estos ésteres de colesterol son más hidrofóbicos y pueden almacenarse en gotas lipídicas citosólicas, previniendo la toxicidad del colesterol libre. ▪ Supresión de la Síntesis de Receptores de LDL: El aumento del colesterol intracelular disminuye la transcripción del gen del LDLR, reduciendo así el número de receptores en la superficie celular y, por lo tanto, la captación adicional de LDL. (Mecanismo: similar a la inhibición de HMG-CoA reductasa, mediado por la reducción de SREBP-2 activo). Este sistema de retroalimentación negativa es vital; en la Hipercolesterolemia Familiar (HF) , una enfermedad genética común y grave, es causada frecuentemente por mutaciones en el gen del LDLR, lo que lleva a una captación deficiente de LDL, niveles plasmáticos de LDL-C marcadamente elevados y aterosclerosis prematura. Describe como se realiza la regulación de la expresión del receptor LDL mediado por el regulador FXR. Activación de FXR por Ácidos Biliares:
- Los ácidos biliares , al aumentar sus niveles en el hepatocito (por ejemplo, tras la reabsorción intestinal), actúan como ligandos y activan al FXR (Farnesoid X Receptor). La imagen muestra esto con "Bile acids" activando FXR (círculo verde con "+"). Mecanismos Principales de Regulación del Receptor LDL (LDL-R) por FXR (Generalmente Represores):
- Vía FXR → SHP → SREBP-2 → ↓LDL-R (Represión Transcripcional): o El FXR activado induce potentemente la expresión de SHP (Small Heterodimer Partner) , un represor transcripcional. La imagen lo indica con una flecha desde FXR a SHP (círculo verde con "+").
o SHP luego inhibe la actividad o procesamiento de SREBP-2 (Sterol Regulatory Element-Binding Protein-2). SREBP-2 es un factor de transcripción crucial que normalmente activa la expresión del gen del LDL-R cuando el colesterol intracelular es bajo. La imagen muestra SHP con un círculo rojo con "-" apuntando hacia SREBP-2. o Al inhibir SREBP-2, se reduce la transcripción del gen del LDL-R , llevando a una menor cantidad de receptores LDL en la superficie del hepatocito.
- Vía FXR → ↑PCSK9 → ↓LDL-R (Aumento de la Degradación del Receptor): o La imagen también muestra que el FXR activado induce la expresión de PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin type 9) (círculo verde con "+" desde FXR a PCSK9). o PCSK9 es una proteína secretada que se une al LDL-R en la superficie celular. Esta unión dirige al complejo LDL-R-PCSK9 hacia la degradación lisosomal , en lugar del reciclaje normal del LDL-R hacia la membrana. o El resultado es una menor cantidad de receptores LDL funcionales en la superficie del hepatocito, disminuyendo la captación de LDL. Resumen: La activación de FXR por ácidos biliares lleva a una disminución de la expresión y disponibilidad del receptor LDL en el hepatocito. Esto ocurre principalmente a través de dos vías:
- Inducción de SHP , que reprime a SREBP-2 (el activador del gen LDL-R).
- Inducción de PCSK9 , que promueve la degradación del receptor LDL. Este es un mecanismo de retroalimentación: cuando hay muchos ácidos biliares (lo que sugiere suficiente colesterol), el hígado reduce su captación de LDL para evitar la sobrecarga de colesterol.
Descripción esquema:
- Activación de FXR por Ácidos Biliares: o Los ácidos biliares (AB), como el ácido quenodesoxicólico (CDCA) y el ácido cólico, son los ligandos endógenos primarios para FXR. Cuando los niveles de AB aumentan en el hepatocito (e.g., después de una comida o por reabsorción enterohepática), se unen y activan FXR.
- Mecanismo de Acción de FXR: o FXR activado forma un heterodímero con el Receptor X Retinoide (RXR). o Este complejo FXR/RXR se une a secuencias específicas de ADN llamadas Elementos de Respuesta a FXR (FXREs) en las regiones promotoras/reguladoras de sus genes diana, modulando su transcripción.
- Regulación de la Homeostasis de Ácidos Biliares (Función Principal): o Uno de los genes diana mejor caracterizados de FXR es SHP (Small Heterodimer Partner). La inducción de SHP por FXR lleva a la represión de CYP7A1 , la enzima limitante en la ruta de síntesis de ácidos biliares a partir del colesterol. Esto constituye un mecanismo de retroalimentación negativa para controlar los niveles de AB.
- Impacto de FXR en la Expresión del LDLR: o La activación de FXR generalmente se asocia con una disminución en la expresión del LDLR y/o un aumento en su degradación, aunque los mecanismos exactos son complejos y pueden ser dependientes del contexto. Esto puede parecer contraintuitivo, ya que una menor expresión de LDLR aumentaría el LDL-C plasmático. Sin embargo, se cree que es parte de una respuesta coordinada para manejar el exceso de lípidos y ácidos biliares. o Mecanismos Potenciales: ▪ Inducción de IDOL (Inducible Degrader Of the LDLR): FXR puede inducir directamente la expresión de IDOL. IDOL es una ubiquitina ligasa E3 que promueve la ubiquitinación del LDLR, marcándolo para su degradación proteasomal. Este es un mecanismo independiente de SREBP-2. ▪ Influencia sobre PCSK9: Algunas investigaciones sugieren que FXR podría regular la expresión de PCSK9. Si FXR induce PCSK9 (como se ha reportado en algunos contextos), esto llevaría a una mayor degradación del LDLR en los lisosomas. ▪ Modulación de SREBP-2: Existe evidencia de que la activación de FXR puede, en ciertos escenarios, reprimir la expresión o el procesamiento de SREBP-2, el principal activador transcripcional del gen del LDLR. Una reducción en SREBP-2 activo disminuiría la síntesis de LDLR. ▪ Efectos sobre el flujo de colesterol biliar: Al promover la excreción de colesterol a la bilis (vía transportadores como ABCG5/G8, también regulados por LXR, que puede tener crosstalk con FXR), FXR podría disminuir el pool de colesterol hepático que normalmente reprimiría SREBP-2, pero el efecto neto sobre LDLR parece ser de supresión.
o Consecuencia Fisiológica/Clínica: La activación de FXR (e.g., por agonistas de FXR usados terapéuticamente para colestasis o NASH) puede, como efecto secundario, llevar a un aumento en los niveles de LDL-C en algunos pacientes, precisamente por la reducción en la expresión/función del LDLR hepático. Punto importante a considerar en el desarrollo y uso de estos fármacos. SREBP-2 es el sensor directo de colesterol intracelular y el principal activador de la expresión de LDLR, FXR actúa como un regulador más amplio del metabolismo de lípidos y ácidos biliares, y sus efectos sobre el LDLR son parte de una red regulatoria, a menudo resultando en una disminución de la disponibilidad del receptor. ANALIZA Y DESCRIBE a. Cuál es la función de la proteína PCSK9. La PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin type 9) es una enzima serina proteasa secretada principalmente por el hígado, aunque también por otros tejidos como el intestino y el riñón. Su función principal es actuar como un regulador negativo clave del número de receptores de LDL (LDLR) en la superficie celular , particularmente en los hepatocitos. Mecanismo de Acción:
- Síntesis y Secreción: PCSK9 se sintetiza como un zimógeno (proPCSK9) que sufre un procesamiento autocatalítico en el retículo endoplásmico para convertirse en PCSK9 madura. Luego es secretada al torrente sanguíneo.
- Unión al LDLR: La PCSK9 circulante se une de forma extracelular al dominio EGF-A (Epidermal Growth Factor precursor homology domain A) del receptor de LDL (LDLR) en la superficie de los hepatocitos y otras células. Esta unión ocurre con alta afinidad.
- Internalización del Complejo: El complejo PCSK9-LDLR, junto con la partícula de LDL unida al LDLR, es internalizado en la célula mediante endocitosis mediada por clatrina, formando una vesícula endocítica.
- Redirección a Degradación Lisosomal: Aquí radica la función crucial de PCSK9. En ausencia de PCSK9, tras la acidificación del endosoma, el LDLR se disociaría de la LDL y se reciclaría de nuevo a la membrana plasmática para captar más LDL. Sin embargo, cuando PCSK9 está unida al LDLR, impide esta disociación o dirige el complejo LDLR-PCSK9 (aún con o sin LDL) hacia la vía de degradación lisosomal.
- Degradación del LDLR: En el lisosoma, tanto la LDL como el LDLR (y la propia PCSK9) son degradados por las hidrolasas ácidas.
- Resultado Neto: La acción de PCSK9 resulta en una reducción del número total de receptores de LDL funcionales en la superficie celular. Al promover la degradación del LDLR en lugar de su reciclaje, cada molécula de PCSK9 efectivamente elimina un receptor de LDL de la circulación. b. Cuál es la consecuencia fisiológica de un incremento de esta proteína. Un incremento en los niveles o la actividad de la proteína PCSK9 tiene consecuencias deletéreas:
- Reducción de Receptores de LDL (LDLR) Hepáticos: o más PCSK9 significa que más LDLR son dirigidos a la degradación lisosomal en lugar de ser reciclados a la superficie celular. Esto disminuye la densidad de LDLR en la membrana de los hepatocitos.
- Disminución de la Aclaramiento de LDL Plasmático:
o Principalmente asociada con la homocigosidad para la isoforma ApoE2 ( APOE ε2/ε2). ApoE2 tiene una afinidad muy reducida por los receptores hepáticos (LDLR, LRP1), lo que lleva a la acumulación de remanentes de quilomicrones y VLDL (IDL o β-VLDL). Requiere a menudo un segundo "golpe" metabólico (obesidad, diabetes, hipotiroidismo) para manifestarse clínicamente. Hipertrigliceridemias Familiares Graves: o Deficiencia de Lipoproteína Lipasa (LPL): Mutaciones en el gen LPL. o Deficiencia de Apolipoproteína C-II (ApoC-II): Mutaciones en el gen APOC2. ApoC-II es un cofactor esencial para LPL. o Ambas causan quilomicronemia masiva (Hiperlipoproteinemia Tipo I), triglicéridos >1000 mg/dL, riesgo de pancreatitis. Autosómicas recesivas. Sitosterolemia (Xantomatosis Cerebrotendinosa en algunos contextos se solapa): o Mutaciones en los genes ABCG5 o ABCG8 , que codifican para transportadores heterodiméricos (esterolina-1 y - 2) responsables de la excreción de esteroles vegetales y colesterol a la bilis y lumen intestinal. Causa acumulación de esteroles vegetales y colesterol. Polimorfismos Genéticos Comunes (Variantes con Efecto Menor, pero que Contribuyen al Riesgo Poblacional): Estos son mucho más prevalentes y contribuyen al riesgo de aterosclerosis en la población general. Suelen tener efectos más modestos individualmente, pero pueden actuar de forma aditiva o sinérgica. Gen APOE : Las isoformas ApoE3 (más común, neutra), ApoE2 (asociada con menor LDL-C pero riesgo de Tipo III si homocigoto) y ApoE4 (asociada con mayor LDL-C , mayor absorción de colesterol y mayor riesgo de aterosclerosis y enfermedad de Alzheimer). Gen LPA (Lipoproteína(a)): Los niveles de Lp(a) están determinados genéticamente en más del 90% por variantes en el gen LPA (especialmente polimorfismos de número de repeticiones kringle IV tipo 2). Lp(a) elevada es un factor de riesgo independiente y causal para ASCVD. Genes que afectan el metabolismo de HDL: CETP (Cholesteryl Ester Transfer Protein), ABCA1 (ATP-binding cassette transporter A1), LCAT (Lecithin-Cholesterol Acyltransferase). Variantes en estos genes pueden influir en los niveles de HDL-C y su funcionalidad. Genes relacionados con la inflamación: Polimorfismos en genes de citoquinas (e.g., IL6 , TNF ), quimiocinas ( MCP1 ), y sus receptores. Genes implicados en la función endotelial: e.g., NOS3 (Óxido Nítrico Sintasa Endotelial). Genes asociados con otros factores de riesgo cardiovascular: Hipertensión (e.g., sistema renina-angiotensina-aldosterona), diabetes tipo 2 (e.g., TCF7L2 ). Puntuaciones de Riesgo Poligénico (PRS): Combinan la información de múltiples SNPs (Single Nucleotide Polymorphisms) de bajo efecto para estimar el riesgo genético global de un individuo para ASCVD. Otros Factores Genéticos: Sexo: Los hombres tienen un mayor riesgo de ASCVD a edades más tempranas que las mujeres premenopáusicas, en parte debido a efectos hormonales mediados genéticamente.
Historia Familiar: Una historia familiar positiva de ASCVD prematura (hombres <55 años, mujeres <65 años) es un importante indicador de predisposición genética, incluso si no se identifica una mutación monogénica específica. Desde una perspectiva nutricional y metabólica cuáles son los factores de riesgo para desarrollar ateroesclerosis. A. Factores de Riesgo Nutricionales:
- Consumo Elevado de Grasas Saturadas: o Fuentes: Carnes rojas y procesadas (salchichas, tocino), piel de aves, productos lácteos enteros (mantequilla, queso, leche entera, helados), aceite de coco, aceite de palma y aceite de palmiste. o Mecanismo: 1. Impacto en Receptores LDL (LDLR): 1. Ciertos SFAs, predominantemente el ácido palmítico (C16:0) y el ácido mirístico (C14:0) , disminuyen la actividad y/o la expresión de los LDLR hepáticos. Esto ocurre, en parte, por la supresión de la vía del SREBP-2 (Sterol Regulatory Element-Binding Protein-2). SREBP-2 es un factor de transcripción clave que, en respuesta a bajos niveles de colesterol intracelular, se activa y promueve la transcripción del gen LDLR. Un alto flujo de SFAs puede interferir con la sensibilidad de este sistema. 2. Además, se ha sugerido que los SFAs pueden aumentar la expresión de PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin type 9) , una proteína que se une al LDLR y lo dirige hacia la degradación lisosomal, reduciendo así el número de receptores disponibles en la superficie del hepatocito. 2. Aumento de la Producción de ApoB y VLDL: Los SFAs, al ingresar al hepatocito, pueden ser sustrato para la síntesis de triglicéridos (TG). Un aumento en la disponibilidad de TG y la expresión de la proteína de transferencia de triglicéridos microsomal (MTP) promueve el ensamblaje y la secreción de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), que contienen ApoB-100. Mayor secreción de VLDL conduce a un aumento en la producción de LDL (ya que VLDL es su precursor). 3. Promoción de la Inflamación: 1. Los SFAs, especialmente el ácido láurico (C12:0) y el palmítico, pueden actuar como ligandos para los Toll-like receptors (TLR4) en macrófagos y otras células. La activación de TLR4 desencadena vías de señalización proinflamatorias, como la activación del factor nuclear kappa B (NF-κB) , llevando a la producción de citoquinas proinflamatorias (TNF-α, IL-1β, IL-6). 2. Pueden inducir estrés del retículo endoplasmático (RE) en hepatocitos y macrófagos, lo que también activa respuestas inflamatorias. o Resultado: Reducción de la actividad y/o expresión de los receptores de LDL hepáticos y pueden aumentar la producción de ApoB. Esto lleva a una reducción del aclaramiento de LDL y un aumento del LDL-C plasmático, lo que se traduce a un estado proinflamatorio sistémico y local en la pared arterial.
- Consumo Elevado de Grasas Trans (Industriales): o Fuentes: Aceites vegetales parcialmente hidrogenados (presentes en margarinas en barra, productos de panadería y pastelería industrial, snacks procesados, alimentos fritos). o Mecanismo: 1. Aumento del LDL-C y Disminución del HDL-C: 1. Similar a los SFAs, aumentan la producción de VLDL y disminuyen la actividad del LDLR. 2. Un efecto distintivo y particularmente deletéreo es su capacidad para aumentar la actividad de la Proteína de Transferencia de Colesteril Éster (CETP). CETP intercambia ésteres de colesterol de HDL por triglicéridos de VLDL y LDL. Una mayor actividad de CETP resulta en una reducción del contenido de colesterol en HDL (disminuyendo HDL-C) y un enriquecimiento de VLDL/LDL
