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Antibióticos Sulfonamidas, Trimetoprim, y Fluoroquinolonas
Las drogas sulfonamidas fueron los primeros agentes quimoterapéuticos efectivos al ser empleados sistémicamente para la prevención y la cura de infecciones bacterianas en humanos. Con el advenimiento de la penicilina y otros antibióticos, ha disminuido el uso de las sulfonamidas, y su uso se ha limitado. Sin embargo, la combinación del trimetoprim ha aumentado el uso de las sulfonamidas en la profilaxis y tratamiento de infecciones microbianas específicas. Las sulfonamidas y el trimetoprim son antimetabolitos selectivamente tóxicos para los microorganismos porque interfieren con la síntesis de ácido fólico.
Las fluoroquinolonas, que selectivamente inhiben el metabolismo del ácido nucleico del microbio, también tienen gran espectro contra la actividad microbiana que incluye muchos patógenos comunes. La resistencia se ha formado contra las primeras generaciones de las fluoroquinolonas, pero la introducción de nuevas generaciones de fluoroquinolonas han expandido la actividad en contra de organismos patógenos comunes.
Sulfonamidas
(Un agente bacteriostático es aquel que inhibe el desarrollo de la bacteria y se basa en los mecanismos de defensa del huésped para la erradicación final de la infección. En cambio, un agente bactericida es aquel que actúa destruyendo la bacteria.)
Las sulfonamidas son antibióticos bacteriostáticos inhibidores de la síntesis de ácido fólico. Las sulfonamidas tienen un amplio espectro de acción contra los organismos Grampositivos y Gramnegativos. Sin embargo, las cepas resistentes a las sulfonamidas se han vuelto comunes y la utilidad de estos agentes ha disminuido considerablemente.
Mecanismo de acción. Las sulfonamidas son bacteriostáticos que inhiben la síntesis de ácido fólico en la bacteria. Como un antagonista competitivo o un antimetabolito del PABA (Ácido Para- aminobenzoico), la sulfonamida inhibe competitivamente la síntesis de dihidropteroato sintasa, enzima que en condiciones normales produce la formación de ácido dihidrofólico, que subsecuentemente se convierte en ácido tetrahidrofólico (tetrahidrofolato), purinas, y por último en ADN. Estas también pueden actuar como un sustrato para esta enzima, resultando en la síntesis de formas no funcionales de ácido fólico, que conlleva por igual a la no formación del ADN. Es evidente que los microorganismos sensitivos para las sulfonamidas deben sintetizar su propio ácido fólico. Las bacterias que usan folato preformado no son sensitivas a las sulfonamidas. Incluso, las células somáticas no son afectadas por las sulfamidas ya que requieren de ácido fólico preformado y no la sintetizan endógenamente.
Farmacocinética. Las sulfonamidas son compuestos ácidos débiles que comparten similitud con las propiedades químicas del PABA. Los miembros de este grupo difieren por sus propiedades farmacocinéticas y su uso clínico. Entre esas diferencias se citan modesta penetración tisular, metabolismo hepático, excreción de tanto la droga intacta como metabolitos acetilados en la orina. La solubilidad puede disminuir en la orina ácida, resultando en la precipitación de la droga o su metabolito. Por la característica de su limitada solubilidad, las sulfonamidas se dividen en:
Sulfonamidas de acción corta: sulfisoxazole. Sulfonamidas de acción intermedia: sulfamethoxazole Sulfonamidas de acción prolongada: Sulfasoxine.
Las sulfonamidas se unen a proteínas plasmáticas en los sitios compartidos por la bilirrubina y otras drogas.
Un dato importante es que las sulfonamidas pasan la placenta y llegan a la circulación fetal. La concentración en el tejido fetal es suficiente como para producir efectos antibacterianos y tóxicos en el feto.
El metabolismo mayor de las sulfonamidas es la Sulfonamida N4-acetilada. Esta acetilación, tiene la desventaja que no tiene actividad antibacteriana. En la orina muy ácida, las sulfonamidas son insolubles y pueden precipitarse formando depósitos cristalinos que pueden ocasionar obstrucción urinaria. Pocas cantidades de las sulfonamidas son eliminadas en las heces, bilis, leche materna, y otras secreciones.
Espectro bacteriano. Los microorganismos susceptibles a las sulfonamidas incluyen el S. pyogenes, S. pneumoniae, Haemophilus influenzae, Haemophilus ducreyi, Nocardia, Actinomyces, Calymmatobacterium granulomatis, y Clamidia trachomatis.
Las infecciones con Nocardia y C. trachomatis son blancos para el tratamiento de las sulfonamidas.
Resistencia. La resistencia bacteriana a las sulfonamidas es común; puede resultar de la disminución de la acumulación intracelular de la droga, disminución de la producción del PABA por la bacteria, o la disminución a la sensibilidad de la dihidropteroatosintetasa a las sulfonamidas.
Uso Clínico. Miembros específicos de las sulfonamidas son usados en las siguientes rutas para las condiciones indicadas:
Infecciones del tracto urinario. Oral (sulfisoxazol) Infecciones oculares. Tópico (sulfacetamida) Infecciones de quemaduras. Tópico (mafenide, sulfadiazina) Colitis ulcerativa, artritis reumatoide. Oral (sulfasalazina) Toxoplasmosis. Oral (Sulfadiazina + pyrimetamina – trimetoprim- + ácido folínico).
Sulfisoxazol. El sulfisoxazol es una sulfonamida de acción corta. Es rápidamente absorbido y excretado con gran actividad antibacteriana. El sulfisoxazol se une de manera extensiva a las proteínas plasmáticas. Sufre entre un 28-35% metabolismo en su forma acetilada. El 95% de la dosis es excretada por el riñón en las primeras 24 horas. Las concentraciones en el fluido cerebroespinal puede alcanzar 1/3 que en la sangre. El sulfisoxazol es el preferido para uso oral en niños y se usa en combinación con eritromicina para la otitis media en niños. La orina es excretada con un color anaranjado-rojo luego de la ingestión de esta combinación de fármacos. Como es un agente de corta duración, solo el 0.1% de los pacientes se ha registrado que tienen reacciones tóxicas; la toxicidad más importante de este agente es la nefrotoxicidad causada por cristaluria y hematuria. Sulfametoxazol. Este agente es una sulfonamida que tiene acción intermedia; tiene absorción entérica y excreción urinaria más lenta que el sulfisoxazol. Es administrado por la ruta oral y empleado para las infecciones urinarias y sistémicas. Tiene un gran porcentaje de metabolito
Resistencia. La resistencia clínica del trimetoprim más común resulta de la producción de dihidrofolato reductasa que tiene reducida afinidad con esta droga.
Toxicidad del trimetoprim. Este agente causa efectos adversos predecibles como una droga antifolato, incluyendo anemia megaloblástica, leucopenia, y granulocitopenia. Estos efectos son usualmente contrarrestados con la administración de suplementos de ácido fólico.
Uso terapéutico. El uso del trimetoprim hoy en día se hace conjunto a las sulfonamidas aumentando la potencia de estos agentes contra las bacterias.
Trimetoprim-Sulfametoxazol (TMP-SMX).
Cuando el trimetoprim y el sulfametoxazol son usados en combinación, la sinergia antimicrobiana resulta del bloqueo secuencial de la síntesis de folato, tanto a nivel de la dihidropteroatosintasa como de la dihidrofolato reductasa. La combinación de estas drogas es bactericida en contra de organismos susceptibles.
Espectro bacteriano. La Chlamydia diphteriae y el N. meningitidis son susceptibles a este agente. Del 50-90% de las cepas de S. aureus, S. epidermidis, S. pyogenes, grupo viridans de los Sreptococos, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Proteus rettgeri, Enterobacter spp., Salmonella, Shigella, Pseudomonas pseudomallei, Serratia y Alcaligenes spp son inhibidas.
Farmacocinética. Luego de la dosis oral de esta preparación combinada, el trimetroprim es absorbido más rápidamente que el sulfametoxazol. La administración concurrente de esta droga parece disminuir la absorción del sulfametoxazol. La vida media del TMP-SMX es de 11-10 horas aproximadamente. El TMP-SMX es ampliamente distribuido en el organismo y entra rápidamente al fluido espinal y al esputo. Altas concentraciones de estos componentes son encontrados en la bilis. El 65% del sulfametoxazol esta unido a proteínas plasmáticas.
Uso Clínico. El TMP-SMX es efectivo en el tratamiento de infecciones del tracto urinario y respiratorio, infecciones del tracto auditivo o infecciones de los senos causado por el Haemophilus influenzae y la Moraxella catarrhalis. En los pacientes immunocomprometidos, el TMP-SMX es usado para infecciones en contra de la Aeromonas hydroplila y es la droga de elección para la prevención y tratamiento del Pneumocystis pneumonia (neumonía en los pacientes con SIDA). El TMP-SMX es también la droga de elección en la nocardiosis, droga de segunda elección en el cólera, fiebre tifoidea, y shiguelosis. Ha sido usado en el tratamiento de infecciones causadas por el MRSA (S. aureus resistente a meticilina) y Listeria monocytogenes.
Toxicidad. La combinación del TMP-SMX puede causar cualquier efecto adverso asociado con las sulfonamidas. Los pacientes con SIDA que se les administra TMP-SMX tienen alta incidencia de efectos adversos, incluyendo fiebre, rashes, leucopenia, y diarrea. Fluoroquinolonas.
Las fluoroquinolonas inhiben selectivamente el metabolismo del ácido nucleico microbiano; tienen actividad microbiana de amplio espectro que incluye muchos patógenos comunes (en el caso de las últimas generaciones, mientras que las primeras generaciones de fluoroquinolonas son agentes de estrecho espectro.). La resistencia ha crecido para los antibióticos más antiguos de esta clase, pero los agentes de nuevas generaciones de fluoroquinolonas han expandido su actividad en contra de estos patógenos comunes.
Clasificación. Las fluoroquinolonas han sido clasificadas por generación basadas en la actividad antimicrobiana dependiendo de su espectro. La primera quinolona, el ácido nalidíxico fue asilado de la síntesis de cloroquina. Luego fueron introducidas 4 - quinolonas fluorinadas que son básicamente las representantes de la terapia con estos agentes.
Fluoroquinolonas de primera generación. El norfloxacina una fluoroquinolona de primera generación derivado del ácido nalidíxico tiene actividad en contra de patógenos comunes que causan infecciones del tracto urinario. Fluoroquinolonas de segunda generación. El ciprofloxacina y el ofloxacina tienen mayor actividad en contra de los Gramnegativos y son activos en contra de los gonococos, cocos Grampositivos, micobacteria, y organismos atípicos, incluyendo Micoplasma pneumoniae. Fluoroquinolonas de tercera generación. El levofloxacina, gatifloxacina, y esparfloxacina pertenecen a esta generación; son menos activos en contra de las bacterias gramnegativas pero tienen más actividad en contra de los cocos Grampositivos, incluyendo estreptococo pneumoniae y algunas cepas de enterococos y MRSA. Fluoroquinolonas de cuarta generación. Es la última que se introdujo y sus agentes son el moxifloxacina, trovafloxacina que son las fluoroquinolonas de mayor espectro hasta la fecha, con importante actividad en contra de los anaerobios.
Farmacocinética. Todas las fluoroquinolonas tienen buena biodisponibilidad oral (antiácidos con múltiples cationes pueden intervenir) y penetran la mayoría de los tejidos corporales. Sin embargo, norfloxacina no alcanza niveles plasmáticos adecuados para su uso para infecciones sistémicas. La eliminación de la mayoría de las fluoroquinolonas es a través del riñón por vía de secreción activa tubular, que puede ser bloqueada por el probenecid. La reducción de la dosis puede ser requerida en caso de disfunción renal. Moxifloxacina, esparfloxacina, y trovafloxacina son eliminadas parcialmente por metabolismo hepático y son excretadas vía biliar. El tiempo de vida media de las fluoroquinolonas es de 3-8 horas, pero las drogas eliminadas por rutas no renales tienen vida media de 10-20 horas.
Mecanismo de Acción. Las fluoroquinolonas son antibióticos blancos de la topoisomerasa II (ADN girasa) y la topoisomerasa IV. Para muchas bacterias Grampositivas como el Estafilococo aureus, la topoisomerasa IV es el blanco para las fluoroquinolonas. En contraste, para muchas bacterias Gramnegativas como el Escherichia coli, la ADN girasa es el blanco primario de la fluoroquinolona. La ADN girasa en condiciones normales, es la que permite la relajación de la cadena helicoidal de ADN para su transcripción y duplicación; la topoisomerasa IV es la encargada de la separación del cromosoma replicado durante la división celular. Las fluoroquinolonas interfieren con la acción de estas dos enzimas produciendo acción bactericida en contra de los organismos susceptibles.
Como los aminoglucócidos, las fluoroquinolonas exhiben efectos postantibióticos, donde el crecimiento de la bacteria es inhibido inclusive luego que las concentraciones plasmáticas de la droga han decaído por debajo de la concentración mínima inhibitoria de la bacteria.
Resistencia. La resistencia a las fluoroquinolonas ha ocurrido rápidamente en el caso de las fluoroquinolonas de segunda generación especialmente en el Campylobacter jejuni y el gonococo, pero también en los cocos Grampositivos como el MRSA, Pseudomonas, y Serratia. Los mecanismos de resistencia que incluyen la acumulación intracelular disminuida de la droga por la producción de bombas de eflujo o cambios en la estrictitas de las porinas (en el caso de los Gramnegativos). Los mecanismos de bombas de flujo extracelular parece ser responsable de la resistencia de las cepas de Micobacteria tuberculosis, Estafilococo Aureus, y Estreptococo pneumoniae. Cambios en la sensibilidad de la enzima “target” por las mutaciones en las regiones de unión de las fluoroquinolonas confieren resistencia a ciertos organismos específicos en contra de estos fármacos. El gonococo tiene una mutación del gen que codifica la DNA girasa, esto es responsable de su resistencia a las fluoroquinolonas.
Uso clínico. Las fluoroquinolonas son efectivas en el tratamiento de infecciones urogenitales y del tracto genital causado por los organismos Gramnegativos que incluyen el gonococo, Escherichia colli, Klebsiella pneumoniae, Campylobacter jejuni, Enterobacter, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella, y Shiguella. Las fluoroquinolonas han sido usadas ampliamente en infecciones de tracto respiratorio, piel, e infecciones de tejido suave, pero su efectividad ahora es variable por producción de resistencia.
