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BASES BIOGENÉTICAS Y MOLECULARES DEL CÁNCER
El cáncer es una enfermedad genética entonces ¿cuál es el riesgo de tener cáncer cuando hay un familiar que lo padece? La mayoría de los canceres aparecen de manera esporádica sin que se pueda hacer una predicción de la aparición y menos del 10% de los tumores malignos están asociados esencialmente a trastornos genéticos que de una u otra manera se pueden predecir y es ahí donde el medico con la valoración integral del paciente incluyendo los estudios oncológicos brindara una respuesta mucho mas ponderada a cada uno de esos pacientes. Podemos reconocer 3 síndromes asociados al cáncer
- Síndrome con patrón de herencia autosómica dominante son trastornos genéticos en los cuales el cambio, la mutación de un alelo bien sea el paterno o materno puede producir el fenotipo de la enfermedad o por menos incrementar de manera significativa el riesgo de aparición de la neoplasia maligna. Los descendientes que tenga una mutación del alelo tienen por lo menos el 50% de posibilidades de desarrollar este tipo de patologías esto se puede modificar por la penetrancia esta obedece al porcentaje de pacientes que presentando una alteración genética presenta un fenotipo en este caso la enfermedad. Gen BRCA1 asociado con el síndrome de cáncer familiar cuya penetrancia puede ser bastante variable puede ser tan baja como el 30% pero varios autores coinciden que puede llegar a ser del 85-90% Entre los síndromes con patrón de herencia autosómica dominante encontramos Retinoblastoma mutaciones que incrementan este gen e incrementan a desarrollar este tumor maligno en la población pediátrica esta en 10 mil veces si se compara con pacientes que no tienen esa mutación entre otras las mutaciones en el gen del retinoblastoma explican el 40% de los casos de este tipo de tumor Síndrome de Li-Fraumeni el gen mutante él es el P53 se asocia a malignidades en múltiples sitios como carcinomas, sarcomas, tumores en el SNC y neoplasias hematolinfoides. MEN-1 neoplasias endocrinas múltiples tipo 1 y tipo 2 asociadas a tumores sincrónicos o metacrónicos afectan a un protooncogén que se llaman la menina que es un factor de transcripción que estimula el potencial mitógeno de las células MEN 2 estimula a un receptor en la membrana celular que se llama el red Estos síndromes se caracterizan por neoplasias múltiples en el caso del MEN-1 se afecta la hipófisis, la paratiroides y el páncreas mientras que en el MEN-2 1 se afecta la tiroides, la paratiroides y glándulas adrenales Neurofibromatosis tipo 1 los tumores son neuro fibromas se destaca el tumor característico que es el neuro fibroma plexiforme Blastoma pleuropulmonar familiar síndrome ocasionado por la mutación del gen DICER 1 que condiciona la aparición
de síndromes múltiples esencialmente en la pleura, en los pulmones pero que pueden afectar otro órganos como el cuello uterino, el estomago y los riñones produciendo múltiples lesiones quísticas y tumores neuro endocrinos en estos sitios Síndrome de cáncer de mama familiar Gen BRCA En relación con estos síndromes cabe aclarar que tienen un fenotipo similar pero su expresividad puede ser variable (son las expresividades con las que una enfermedad puede manifestarse) en el caso de la neurofibromatosis habrá pacientes que presentan amartomas melanocíticos en los ojos (nódulos de Liz) mientras otros pacientes presentan las manchas café con leche y otros pacientes presentaran los típicos neuro fibromas, si nos damos cuenta hay una variación y esto es característico del síndrome con patrón de herencia autosómica dominante. Otra característica es que afectan los mismos órganos y los mismo tejidos como ocurre en el retinoblastoma por que se afecta la retina y en menor medida y el tejido óseo, los pacientes con retinoblastoma tienen un riesgo supremamente elevado de desarrollar una malignidad que es el osteosarcoma. En el caso de las neoplasias endocrinas múltiples siempre se afecta la tiroides, la paratiroides , las glándulas adrenales y el páncreas En otro síndrome como la poliposis adenomatosa familiar es invariable la presentación con múltiples pólipos colinicos usualmente mas de 100 produciéndose la malignizacion de por lo menos uno de ellos antes de los 50 años. Siempre que se atiende un paciente oncológico hay que prestar mucha atención a los antecedentes oncológicos, pero también al tipo de tumor.
2. Síndrome con patrón de herencia autosómica recesivo Encontramos la dermatosis que son enfermedades que alteran la piel y que se deben a mutaciones genéticas en genes que reparan el ADN Xeroderma pigmentoso Ataxia telangiectasia Síndrome de Bloom Todos estos síndromes son caracterizados por una fragilidad del ADN a sufrir daños producto de la radiación ultravioleta y de algunos carcinógenos químicos. Para que el cáncer en este caso se presente es necesario que estén mutadas las dos copias alélicas tanto la materna como la paterna, el riesgo de padecer la enfermedad es del 25% esto es mas frecuente en poblaciones endogámicas ya que hay unión consanguínea 3. Síndromes de canceres familiares No existe un patrón de herencia mendeliano descrito por que al parecer la herencia de múltiples alelos recesivos son los que condicionan un mayor riesgo de malignidad Cáncer de colon Cáncer de mama Cáncer ovario Cáncer de cerebro Melanomas Siempre que se evalué un paciente con estas patologías hay que Revisar cuidadosamente los antecedentes oncológicos y preguntar la edad de aparición de
así es como empiezan los tumores alterando el material genético de alguno de esos 4 grupos de genes, sin embargo, a conforme esa célula sigue proliferando pasa la acumulación de mutaciones genéticas de tal manera que con cada progenie celular las células se vuelven mas inestables y empiezan a ganar otra seri de atributos que los vuelven más y más agresivos. En un principio los tumores aprenden a proliferar, a evadir la apoptosis, pero más adelante aprenden a evadir la respuesta inmunológica a crear vasos sanguíneos a invadir la matriz extracelular o a diseminarse a distancia es decir a hacer metástasis esto no ocurre de manera espontánea, sino que toma su tiempo y puede llegar a ser décadas para algunos tumores y esto se llama Teoría de progresión tumoral en donde hay mayor inestabilidad genética como fenotípica. El cáncer se diagnostica cuando está en el culmen o el cenit de su ciclo evolutivo, la mínima capacidad discriminatoria a nivel visual de una masa tumoral es una masa tumoral que mide un milímetro o pesa un gramo tenemos 109 células aquí no es posible diagnosticar, se tendrá acceso a tumores en la piel en donde la impresión visual permite ver tempranamente el tipo de tumores pero como se diagnostica un cáncer en el retroperitoneo se lo documenta cuando ya produce un efecto de masa y la población celular ya es bastante heterogénea aberrante genéticamente y mucho mas agresiva a eso hace referencia la teoría de progresión tumoral Los tumores no solo aprenden a proliferar y a evadir la apoptosis o a alterar los genes que regulan la alteración del ADN, sino que también aprende otros mecanismos que son la impronta molecular de los canceres, en esencia se alteran 10 mecanismos: Los tumores aprenden a crecer de manera sostenida. Aprenden a evadir la respuesta inmunológica. Aprenden a evadir las señales que suprimen el crecimiento. Tienen la capacidad de replicarse continuamente y volverse inmortales Capacidad de alterar la respuesta inflamatoria convirtiéndola en un estímulo que favorezca la proliferación tumoral Capacidad de invadir los tejidos y de diseminarse a distancia. Se alteran los mecanismos genéticos que alteran el ADN. Capaces de inducir la formación de vasos sanguíneos células capaces de evadir la muerte celular programada Deregulacion metabólica denominada (efecto Ward)
1.Señalización proliferativa
sostenida
Para ello es importante recordar que las células normales crecen en virtud de la estimulación un ligando una sustancia química exógena que puede ser una hormona o un factor de crecimiento. Cuando una célula produce una hormona o un factor de crecimiento y esta actúa sobre la misma célula se denomina señalización autocrina, pero cuando una hormona o un factor de crecimiento se acopla en un ligando de una célula vecina se denomina estimulación paracrina y cuando esa hormona se libera al torrente sanguíneo y se acopla en una célula diana distante hablamos de una señalización endocrina. Todas las células requieren de un estímulo para poder proliferar no lo hacen de manera autónoma, pero si hay dos excepciones los linfocitos y los hepatocitos que hace estimulación autocrina los demás realizan estimulación paracrina y endocrina Normalmente una célula requiere de una sustancia química exógena para proliferar la mayoría de ellos son factores de crecimiento polipéptidos que se pueden acoplar a receptores en la membrana celular Receptor Tirosin-Quinasa receptor con actividad intrínseca, es un receptor rico en tirosina y es capaz de inducir reacciones de fosforilación en una célula normal el factor de crecimiento se acopla este receptor éste se dimeriza es decir se une un receptor homólogo y activa una serie de proteínas que se encuentran en el citosol y acopladas a la membrana empezando con una proteína que se llama RAS, el cual se convierte una versión activa que se llama el ras GTP el cual a su vez activa otra proteína que se llama la proteína RAF el cual a su vez fosforila una proteína que se llama MAPK y luego la proteína RK luego la proteína ELK y esta última proteína él es la que se transloca al núcleo y estimula la proliferación celular En una célula normal esta estimulación es transitoria de tal manera que cuando se metaboliza el factor de crecimiento el estímulo mitógenos se frena; sin embargo los tumores pueden evadir distintas partes de estas vías de transducción de señales, por ejemplo los Glioblastomas multiformes (es un tipo de tumor maligno bastante agresivo en el sistema nervioso central pueden estimular la proliferación celular a través de circuitos autocrinos) es decir el glioblastoma las células tumorales del Glioblastomas multiformes producen por ejemplo el factor del crecimiento derivado de las plaquetas que es un factor de crecimiento que se acopla un receptor en la misma membrana, los sarcomas los tumores mesenquimales también producen factor transformante de crecimiento alfa que se acopla un receptor homónimo. hay otro tipo de tumores que tienen mutaciones de esta proteína la proteína RAS cómo funciona esta proteína? en su estado que se ente o inactivo la proteína RAS se encuentra acoplada a una molécula que es el guanosin trifosfato pero cuando se fosforila el RAS GDP se convierte en RAS GTP y aquí hay una especie de circuito que es muy parecido a un interruptor de la luz porque
Versiones mutantes de la proteína RAP Hay otros tumores tienen unos rasgos moleculares digamos prácticamente Patognomónicos en el caso de la leucemia mieloide crónica y la leucemia linfoblástica aguda Se produce una translocación que es la translocación 9/22 del famoso cromosoma filadelfia donde el gen del BCR transloca al cromosoma noveno generando entonces un gen híbrido que se llama BCR ABL y ese gen híbrido a su vez genera una proteína híbrida que a su vez tiene la función de recibir moléculas de señalización porque funciona como un receptor con actividad intrínseca tirosina-quinasa este rasgo molecular es bastante inusual en los tumores tanto así que la detección de un cromosoma filadelfia es prácticamente diagnóstico de leucemia mieloide crónica o leucemia linfoblástica aguda porque es muy raro que otro tipo de tumor hagan este tipo de tras locaciones tan particulares Todos estos mecanismos y alteraciones genéticas van a terminar con una di regulación a nivel del núcleo y aquí llama la atención este protooncogén que es el protooncogén CEMIX los mecanismos relacionados con la carcinogénesis con el 'mix' no sólo están relacionados con esta vía de traducción de señales sino con otras vías moleculares.
2.Evasión de señales que suprimen
la proliferación celular
Los denominados genes supresores de tumores o protooncogenes y entonces aquí cabe mencionar la forma como las células tumorales regulan la proliferación celular que yo tengo una célula que transita las distintas fases del ciclo de división celular la fase G1, S, G2 M pero recordemos cada tránsito cada transición entre G1 y S y en particular entre G2 y M son unos puntos de control una especie de peajes donde se verifica la integridad del genoma y eso se hace con la finalidad de evitar que una célula genéticamente dañada replique su material genético o se convierta en dos células genéticamente dañadas y estos puntos de control dependen esencialmente de la interacción de genes supresores de tumores como la ciclina, las cinasas dependientes ciclinas y unas proteínas como la proteína p53 y la proteína del retinoblastoma Proteína P53 denominada proteína del guardián del genoma humano y una proteína supremamente importante porque cumple muchas funciones, de hecho aquí el autor de manera bastante didáctica colocado acá una célula sonriente y acá una célula qué sé yo aburrida que tiene una mutación en la proteína p53 entonces analizamos las funciones de esta proteína primero la proteína p53 es una proteína que interactúa con moléculas que detectan daño en el ADN, por ejemplo es capaz de interactuar con unas
moléculas que se llaman van BAN y BING que detectan daño genómico estrés genotóxico o con unas proteínas de la familia rap o a ATR cuando esas proteínas detectan un daño inducen la activación de la proteína p53 que frena el ciclo de división celular es decir frena este tránsito de g1a S o de G2 a M y para ello induce una proteína represora que es la proteína p21 o la proteína p 16 veremos más adelante que estas proteínas impiden la fosforilación del retinoblastoma por ahora bastará decir que esas proteínas frenan el ciclo división celular dándole una pausa a la célula para reparar el daño en el ADN y es que la proteína p53 induce una maquinaria de reparación que se llama GAD45 que va a donde esa célula genéticamente dañada y repara el ADN. Si el daño es reparado la proteína p53 induce otra molécula que se llama MDM2 que degrada la proteína p53 disminuyéndose la expresión de P21Y P16 de tal suerte que la célula sigue su tránsito en el ciclo de división celular nada más que ahora con su genoma completamente normal. Cuando es incapaz la proteína GADD45 de reparar el daño en el ADN induce un ejemplo apoptótico que es el p53 induce la proteína BAXS es una proteína que genera poros o huecos en la membrana mitocondrial facilitando la muerte celular, la apoptosis En resumen, la proteína p53 detecta el daño en el ADN produce pausas en el ciclo de división celular, repara el daño en el ADN y si es incapaz de repararlo induce la apoptosis con la finalidad biológica y evolutiva de impedir que una célula genéticamente dañada dé origen a dos o más células genéticamente dañadas no en vano ha sido denominado entonces el guardián del genoma o el policía molecular. el inconveniente es que la mayoría de los tumores malignos tienen mutaciones de la proteína p53, al menos el 50% de los cánceres tienen versiones mutantes del p luego entonces no hay quien detecta el daño en el ADN, no hay quien frene el ciclo de división celular, no hay quien repare el daño en el ADN y no hay que induzca muerte celular programada, por eso ustedes acá en una población celular tumoral completamente aberrante. En la mutación de la proteína p53 se usa en las quimioterapias para que se active el suicdio de las células tumorales Proteína del Retinoblastoma la cual se estudió a través de un modelo que es la hipótesis de dos golpes o dos hits de Knudson que nos dice esa teoría que hay dos formas de retinoblastoma La esporádica que ocurre en el 60% de los casos ocurre cuando un paciente tiene dos alelos de la proteína del retinoblastoma que están en el cromosoma 13 y esos alelos son completamente normales (color amarillo) esos alelos en los retinoblastomas a replicarse por mitosis y eventualmente en el curso de alguno de esas replicaciones mitótica aparece una mutación (color rojo) este es el primer golpe o primer hit y aquí las células en este caso los retinoblastomas son completamente normales; sin embargo, si en el curso de subsecuentes replicaciones mitóticas ocurre una mutación adicional en el alelo sano entonces, el paciente va a desarrollar un tumor maligno la cuestión aquí es que este tumor requerirá de dos golpes o dos hits que se van a prolongar en el tiempo luego entonces estas formas esporádicas ocurren más tardíamente, distinto a lo que ocurre en las formas familiares. Formas Familiares donde un alelo ya tiene la primera mutación, es decir el niño nace con una mutación, en este momento el paciente no tiene la enfermedad sino que tiene un riesgo
proliferación celular o el tránsito de G1 a S o de G2 a M. cuando la concentración del factor de crecimiento desciende la forma hiperfosforilada retorna a la forma y por fosforilada ,se captura el factor de descripción E2F y se frena el estímulo mitótico. En un paciente que tiene un retinoblastoma las mutaciones generan formas aberrantes constitutivamente fosforilada que son incapaces de volver a secuestrar el factor de transcripción es E2F por eso hay un potencial nitrógeno mucho más elevado de Gen APC Proteína que se encuentra en el citosol y que normalmente se acopla a otras proteínas que se llaman la axina, la proteína GS3cabeta está formando un trímero denominado el complejo de destrucción se llama así porque ese complejo de destrucción es capaz de acoplarse con una molécula que es beta catenina y la degrada, cuando no se produce dicha degradación la beta catenina se transloca al núcleo y se une a un factor de transcripción que se llama TCF estimulando la proliferación celular. Algunos tumores tienen versiones mutantes de algunos de estos elementos del complejo de destrucción por ejemplo el gen APC denominado así porque está presente en la poliposis adenomatosa colónica y cuando se muta la proteína APC, no se forma el complejo de destrucción, la beta catenina se concentra en el citosol se transloca al núcleo y estimular la mitosis; esa es la explicación de por qué los pacientes con mutaciones APC desarrollan múltiples pólipos en el colon el rasgo fenotípico para hacer el diagnóstico que estos pacientes tienen 100 o más pólipos colónico si al menos uno se va a convertir indefectiblemente en cáncer antes de los 50 años de vida
3.Resistencia a la apoptosis
o muerte celular
programada
la apoptosis es un tipo de muerte celular que tiene dos vías, una mitocondria o intrínseca se origina en la membrana celular denominada extrínseca En la vía mitocondrial hay una serie de proteínas, que pertenecen una familia que se llama BCL2 dentro de esas proteínas hay unas que se llaman Pro apoptóticas, por ejemplo, las proteínas BACKS o las proteínas BACK y se llaman proto ticas porque favorecen la apoptosis formando puentes o túneles que se llaman poros de transición en la membrana mitocondrial formando agujeros. Anti apoptóticas por ejemplo la BCL2, BCLXL, MCL1 lo que hacen es facilitar la formación de esos poros porque cuando se forman los poros sale una molécula que se llama el citocromo C el cual se acopla a una proteína que se llama el factor 1 activador de la apoptosis y forma un complejo es américo denominado apoptosoma el cual activa subsecuentemente una serie de enzimas denominadas caspasas
inicialmente la caspasa 9 o caspasa de iniciación y luego las caspasas de ejecución 3 y 6 que son las que terminan matando a la célula. En la vía intrínseca que es mucho más corta, sencillamente hay un receptor en la membrana que se llama FAS o CD95 cuando ese receptor se acopla un ligando homónimo esa interacción CD95-CD95 hace que el receptor se acople a una proteína denominada dominio de muerte asociado a FAS convierte la pro-caspasa 8 en caspasa 8, la caspasa 8 es una casa de iniciación que a su vez induce la activación de caspasa 3 y 6 y la célula se muere por apoptosis. Estos son los mecanismos moleculares normales que regulan la apoptosis, pero qué es lo que hace una célula tumoral, por ejemplo, la célula tumoral es incapaz más bien de detectar el daño en el ADN y porque es importante pues porque estas proteínas proapoptoticas se activan cuando hay un daño en el ADN, pero si no hay quien detecte en el daño en el ADN no hay una proteína p53 activa pues sencillamente la célula evita la apoptosis y se vuelve inmortal Segundo Mecanismo la proteína se vuelve inmortal porque genera un gradiente anti apoptóticos persistente, en algunos linfomas por ejemplo la informa folicular, hay una translocación la translocación 1418, esa traslocación hace que el gen de la proteína BCL2 que se ubica en el cromosoma 14 se transloque adyacente a una caja promotora que genere inmunoglobulinas y el colágeno junto con las inmunoglobulinas son las proteínas más abundantes del organismo esa traslocación hace que la célula genere grandes cantidades industriales de proteína BCL2 que prácticamente van a blindar la membrana mitocondrial evitando que salga el citocromo C. Tercer mecanismo hay tumores que producen versiones mutantes de la proteína APAF1 entonces no se activa la apoptosoma y las células sencillamente no se muere. Cuarto mecanismo hay pacientes que desarrollan mutaciones activa antes de unas proteínas denominadas IAPS o inhibidores de la apoptosis esas versiones normalmente se encargan de inactivar las caspasa 9 y cuando hay una mutación de las proteínas IAPS y así esa función no se lleva a cabo de tal suerte que se produce un inbalance en este mecanismo y la célula evade la dosis Hay otras mutaciones de proteínas que bloquean las IAPS que son las proteínas SMART DIABLO , son proteínas proapoptoticas y las versiones mutantes de las mismas bloquean el potencial apoptóticos de las célula. QUINTO MECANISMO Hay otros tumores que son capaces de inactivar la formación de caspasa 8 y lo logran a través de una proteína que se llama FLIP, la proteína FLIP impide la conversión de pro-caspasa 8 en caspasa 8 y de esa manera se bloquea la apoptosis. QUINTO SEXTO Hay tumores que sencillamente no producen ligando FAS y de esa manera la célula se vuelve inmortal.
induce una activación constitutiva de la telomerasa, es decir la célula se vuelve inmortal. Por otra parte la proteína a mí que es capaz de activar una enzima que se llama ORNITING DE CARBOXILASA es una enzima qué forma se forma por el metabolismo de la urea y que en esencia descarboxilasa la ornitina y la convierte en poliamina sanionicas; por ejemplo la espermina, la espermidina y la putrecina esos nombres tan particulares obedecen por ejemplo a que las espermina y la espermidina se encuentra en el líquido seminal y tiene una función esencial que es estabilizar el ADN para evitar que los espermatozoides se destruyan o hagan apoptosis facilitando por ejemplo la fecundación. En el caso de la putrecina es una molécula que la secreta en gran cantidad las bacterias cuando hay fenómenos de putrefacción cadavérica porque necesitan estabilizar el ADN cuando hay un estallido replicativo delas bacterias Acá la producción de estas proteínas tienen la finalidad de estabilizar el ADN de los tumores y con qué finalidad hace naturalmente los tumores se replican de manera significativa y al estar replicándose de manera constante son más proclives a recibir daños genéticos, alteraciones Adicionales, nada más que esas alteraciones eventualmente pueden ser letales; entonces lo que hace la proteína MYC a través del ORNITING DE CARBOXILASA es estabilizar el ADN para evitar que la célula tumoral eventualmente haga Apoptosis P Por otra parte la proteína MYC es un activador de una vía metabólica anormal qué es la vía del Emetor que facilita la captación de glucosa en una alteración metabólica denominada Efecto Warburg y además la proteína MYC es un inductor de ciclina D luego entonces la proteína MYC es una proteína que normalmente estimula la proliferación celular, estabiliza el ADN de las células, impide o bloquea la muerte celular programada, por eso esta proteína se debe regular adecuadamente; por ejemplo esta versión la proteína N-MYC que se encuentra en el cromosoma 2 tiene una caja promotora muy pequeña que genera pequeñas cantidades reguladas denominadas dobles minutos de la proteína MYC que cumple funciones reguladas como las que he mencionado; sin embargo cuando hay traslocaciones como ocurre por ejemplo en el linfoma de Burkitt la proteína MYC queda adyacente a la caja promotora del gen de inmunoglobulinas; de tal manera que ahora se vale de la maquinaria enzimática que normalmente produce inmunoglobulinas para ahora a producir proteína MYC cuando eso ocurre en los cromosomas se genera esto que son regiones de tinción homogénea y ya no se van a producir dobles minutos de la proteína MYC sino cantidades industriales de la misma, amplificando naturalmente la función de esta proteína estabilizando en mayor medida el ADN, impidiendo en mayor medida la muerte celular programada, facilitando la proliferación celular por cuenta la ciclina D por eso hablamos de un paradigma multifuncional porque la proteína a MYC no sólo altera un mecanismo que favorece la transformación neoplásica sino varios al mismo tiempo cuando hay una mutación en este gen los tumores tienden a ser más agresivos no en vano el linfoma Burkitt, el carcinoma de células pequeñas del pulmón y los neuroblastomas que son tumores donde frecuentemente hay mutaciones de esta proteína son tumores especialmente agresivos.
5.Desregulación energética celular las células normalmente utilizan el oxígeno para generar energía a través de una molécula que es el adenosín trifosfato y para ello utilizan la mitocondria a través del famoso ciclo de Krebs de tal manera que con cada ciclo de Krebs se producen cerca de 36 moléculas de adenosín trifosfato pero las células tumorales no hacen eso, independientemente de que la célula tumoral tenga o no tengo oxígeno, activa la vía glucolítica que en contraposición genera tan solo dos moléculas de ATP entonces aquí surgió una pregunta interesante ¿por qué una población anormal de células que prolifera de manera anómala escoge fabricar sólo dos moléculas de atp en vez de 36? la respuesta concreta no la conocemos pero hay posibles hipótesis Hipótesis 1: es que cuando se activa la vía glucolítica se produce una reacción de fermentación, es decir la formación de ácido láctico, ese ácido láctico puede difundir a través de la membrana celular y generar un microambiente ácido ,;ese microambiente acido tendría un efecto eletéreo sobre las células del microambiente tumoral por ejemplo los linfocitos y las células estromales las enzimas normales en nuestro organismo funcionan en un rango relativamente estrecho de pH y cuando se produce acidez o alcalinidad las enzimas dejan de funcionar luego entonces la producción de ácido láctico haría que la célula tumoral bloqueé el metabolismo de células adyacentes como se habla de la respuesta inmune o células mesenquimales como los fibroblastos y por qué es importante ese bloqueo pues porque es que la célula tumoral se está enfrentando a un medio ambiente tisular que no le es favorable las células tumorales tienen que abrirse paso dentro de células normales y presumiblemente con este mecanismo lo lograrían en parte. Hipótesis 2: teoría de oferta y demanda resulta que la vía del ciclo de crees es una vía que solo está especializada en generar ATP en cambio la vía glucolítica a pesar de generar menos ATP no es una vía selectiva porque es capaz de generar o dejar moléculas de carbono para sintetizar otro grupo de moléculas como proteínas nucleótidos aminoácidos o ácidos grasos luego entonces diríamos que para una célula que tiene una alteración metabólica como ésta no sería conveniente dedicar toda su maquinaria para generar ATP porque la finalidad última de las células tumorales no es generar ATP sino mantener una población aberrante de células de nada le serviría generar grandes cantidades de ATP si no tiene elementos biosintéticos proteínas nucleótidos aminoácidos para generar o replicar otra célula tumoral de acuerdo Hipótesis 3 en donde la mitocondria puede ser un potencial agente lesivo para la célula tumoral porque recordemos en la mitocondria además de las enzimas de la fosforilación oxidativa se encuentra las enzimas de la cadena respiratoria, que generan grandes cantidades de radicales libres y especies reactivas de oxígeno y esas especies reactivas de oxígeno pues pueden unirse al ADN produciendo mutaciones que
cuando hay una célula tumoral esa célula tumoral expresa en la membrana en el núcleo y en el citoplasma proteínas aberrantes, producto de oncogenes como las proteínas RAS BCR/ABL o mutaciones de la proteína p53 producen proteínas mutantes por cuenta de antígenos o más bien de la estimulación o la incorporación de microorganismos como los virus o se producen proteínas mutantes por cuentas de radiación de carcinógenos químicos o proteínas que se expresan aberrantemente en otros tejidos como en el testículo en el caso de estas proteínas antigénicas testiculares, el caso del virus del papiloma humano que genera proteínas anormales como las proteínas C6 y E7 y naturalmente estas proteínas anormales pues pueden ser reconocidas por células de la respuesta inmunológica como los linfocitos TCD8 para que un linfocito TCD8 reconozca esos antígenos requiere de la presentación antigénica por parte de moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad de tipo 1 de tal manera que estas proteínas mutantes o aberrantes se exprese o se presentan a linfocitos TCD8 para inducir la muerte celular programado la apoptosis o la muerte por estallidos osmótico a través de perforinas por ejemplo de grancimas y eso es lo que pasaría normalmente pero las células tumorales tienen mecanismos que evaden en esa respuesta inmunitaria, por ejemplo sencillamente la célula tumoral no expresa genes que inducen la producción de antígenos; entonces los linfocitos T sencillamente no lo reconocen o segundo las células tumorales no expresan moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad entonces no presentan antígenos y evaden la respuesta inmunológica, ese fenómeno de reconocimiento antigénico no depende únicamente del complejo mayor de histocompatibilidad y del receptor de célula T sino también de otras moléculas coestimuladoras de tal manera que si esas moléculas o coestimuladoras por ejemplo la PD1 o la PDL1 fallan o no se expresan así haya un fenómeno de presentación antigénica la célula inmunológica y el linfocito T sencillamente es disfuncional. las células tumorales tienen distintos mecanismos que permiten evadir la respuesta inmunológica Angiogénesis sostenida Las masas tumorales como todo tejido normal requieren de vasos sanguíneos para poder sustentarse, para recibir nutrientes y en los elementos biosintéticos para ser viables. Normalmente en los tejidos este fenómeno está regulado por un factor de crecimiento que es el factor de crecimiento del endotelio vascular el cual promueve un crecimiento de vasos sanguíneos de manera regulada por ejemplo en el ciclo endometrial en las mujeres cuando hay un desprendimiento del endometrio después viene la fase proliferativa que restituye nuevamente el tejido endometrial, para nutrirse tejido endometrial tiene hay que formarse vasos sanguíneos pero los vasos sanguíneos empiezan a proliferar de manera muy regulada, controlada y eso obedece a que el factor de crecimiento del endotelio vascular produce una modulación sobre un grupo de células endoteliales que se llaman las células del tallo
Imagen hay un vaso sanguíneo que empieza a ramificarse ese fenómeno se llama el escruting capilar y lo que hace el factor de crecimiento del endotelio vascular es únicamente estimular la proliferación celular de estas células que se encuentran en la punta o el ápice de la ramificación y que por eso llaman las células de la punta pero no actúan sobre estas células que se encuentran en el tallo, de esa manera se asegura que la cantidad de vasos sanguíneos sea relativamente limitada el factor de crecimiento del endotelio vascular regula este mecanismo acá yo tengo la célula de la punta en la parte superior y en la parte inferior está la célula del tallo y este factor de crecimiento del endotelio vascular se acopla a receptores con actividad intrínseca y los tirosinquinasa que envían señales al núcleo y estimulan la proliferación el crecimiento la diferenciación de células endoteliales pero a su vez inducen la producción de una molécula que funciona como un ligando que se llama del delta I ligando 4 pues resulta que esa proteína delta I ligando 4 se acopla a un receptor denominado receptor de tipo NOTCH que se encuentra en la célula del tallo y cuando hay esta interacción este último receptor se fragmenta en dos partes por cuenta de una enzima que se llama ADAM y GAMMA SECRETASA la fracción citosólica acá del receptor de tipo Notch se transloca al núcleo y en el núcleo insensibiliza los genes respondedores frente al factor de crecimiento del endotelio vascular, es algo así como si este receptor de tipo Notch generará un escudo o blindará a los genes volviendo los insensibles a la estimulación del factor de crecimiento del endotelio vascular Por esa razón en los tejidos normales el factor de crecimiento del endotelio vascular únicamente actúa sobre las células de la punta y no sobre las células del tallo el problema en los tumores malignos es que hay mutaciones en distintos elementos de estas vías por ejemplo hay mutaciones el ligando del tala ligando 4 que no se acoplan a receptores de tipo noche o hay versiones mutantes del receptor de tipo Notch que son insensibles a la fragmentación por adam y gama secretasa de tal suerte que cuando se libera factor de crecimiento del endotelio vascular éste actúa tanto sobre las células de la punta y sobre las células del tallo produciendo proliferaciones vasculares o ramificaciones completamente aberrantes y esto es esencial para el crecimiento tumoral; esencialmente una masa de un milímetro de espesor puede nutrirse a través de difusión pasiva de nutrientes pero si tiene más de un milímetro de espesor necesariamente tiene que formar vasos sanguíneos de ahí entonces que haya líneas de investigación que evalúan medicamentos por ejemplo que evoque en receptores para el factor de crecimiento del endotelio.
Inflamación Promotora De
Tumores
Cuando hay un tumor maligno este tiene que abrirse paso en el estroma y en principio induce una respuesta inflamatoria aguda, mediada por polimorfonucleares neutrófilos pero como esta progenie celular aberrante se mantiene en el tiempo, en última
rompen la matriz extracelular rompen el tejido conectivo y liberan factores de crecimiento que se encuentran normalmente enclaustrados o atrapados en la matriz extracelular ; esos factores de crecimiento son importantes porque promueven la quimiotaxis de una célula tumoral; por ejemplo en la matriz extracelular se encuentra el skater factor, el factor de expresión que es el mide un factor de crecimiento de hepatositario que promueve la movilización de una célula tumoral o también se libera el factor de crecimiento del endotelio vascular que favorece la formación de vaso sanguíneos eventualmente, algunos tumores pueden generar factores de motilidad autocrina que son moléculas que se acoplan a receptores en la misma célula tumoral que inducen la quimiotaxis a través de receptores de proteína G o de 7 tramos. En este punto es bien importante también hablar de la transición epitelio mesénquima y es que cuando hay mutaciones de la proteína p53 se altera el perfil de expresión de genes de esta célula que normalmente es epitelial y que genera por ejemplo moléculas como las citoqueratina, las cadeninas epiteliales y ahora expresa genes tipo mesenquimal produciendo moléculas como la actina de músculo liso, la vimectina este cambio en el perfil de expresión de genes recibe el nombre de transición epitelial mesenquimales y le confiere a la célula una capacidad para abrirse paso en la matriz extracelular La célula utiliza los bordes de las fibras de colágeno para moverse a través del tejido conectivo en un movimiento ameboide hasta que finalmente llega un vaso sanguíneo, en el vaso sanguíneo se invierte el proceso es decir puede producir colagenasa metaloproteinasa que rompen la membrana basal del vasos sanguíneo hasta que llegan al torrente sanguíneo aquí de manera bastante hábil las células tumorales se evaden la respuesta inmunológica adhiriéndose a factores de crecimiento o a eritrocitos o plaquetas de tal manera que estas últimas forman una especie de escudo que impide que el sistema inmunológico las capte, de tal manera que se forman émbolos constituidos por plaquetas, eritrocitos y células tumorales y por cuenta del torrente sanguíneo se pueden movilizar a distancia. Cuando las células tumorales expresan una molécula de adhesión que se llama CD44 esa tiene especial afinidad para unirse al ácido hialurónico que se encuentra en vénulas post-capilares que se encuentran en muchos ganglios linfáticos, esa es la razón de por qué las células tumorales hacen con mucha frecuencia metástasis a ganglios linfáticos o bien las células tumorales expresan algunas moléculas denominadas quimioquinas como el CR7 o SX R4 y en aquellos lugares donde se produzcan quimioquinas para estos receptores se van a depositar las células tumorales. Este es el lugar a dudas es el hallazgo fenotípico y genotípico más significativo de los tumores malignos de hecho hay varias diferencias entre un tumor benigno y maligno pero la que define mejor el comportamiento biológico agresivo en los cánceres es la capacidad de hacer metástasis cuando un tumor hace metástasis lo más probable es que sea maligno, aunque hay raras excepciones cada tumor tiene una biología molecular específica.
