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Todos los tejidos reciben un aporte continuo de glucosa. Del total de glucógeno existente, aproximadamente una tercera parte se encuentra en hígado y casi todo el resto en músculos. El glucógeno hepático hace glucogenólisis para dar glucosa a la circulación general. La glucogenólisis hepática es un importante mecanismo para mantener el nivel de glucosa en sangre (glucemia) durante los intervalos entre comidas. El glucógeno del músculo es utilizado por el propio tejido, no cede glucosa.
La glucosa ingresa a la célula aprovechando el gradiente creado por la bomba Na+ K+ ATPasa, y se acumula en el citosol. Desde aquí pasa a la circulación porta por difusión facilitada, utilizando principalmente transportadores GLUT2. Una vez en la sangre, la glucosa llega a las células e ingresa por difusión facilitada. Por esta razón la concentración de glucosa en el citosol no puede ser mayor que el existente en sangre y líquido intersticial.
En hígado, donde GLUT2 es abundante, cuando el nivel de glucosa es elevado (período posprandial) hay flujo neto de glucosa hacia el interior de las células. En cambio, si la glucemia es baja (períodos de ayuno) se activan los procesos de glucogenólisis y gluconeogénesis, la glucosa intracelular aumenta y el flujo se invierte, sale glucosa al espacio intersticial y de allí a la sangre. GLUT2 también transporta galactosa y fructosa. GLUT3 es el principal transportador de glucosa en el cerebro y nervios periféricos, tiene alta afinidad, asegura provisión constante de glucosa al tejido nervioso, no afectada por las fluctuaciones normales de glucemia. GLUT4 se expresa en tejido adiposo y músculos esquelético y cardíaco, su actividad es regulada por insulina , que promueve el reclutamiento de GLUT4 desde el interior de la célula hacia la membrana plasmática. GLUT5 es transportador de fructosa
La primera reacción de la glucólisis es a G6P por la enzima hexoquinasa , que tiene cuatro isoenzimas. La I, II y III se encuentran en variadas proporciones en distintos tejidos. Son inespecíficas: fosforilan en carbono 6 a otras hexosas además de a la glucosa. Su actividad no se modifica por los cambios que experimenta la glucemia. Las concentraciones fisiológicas de glucosa se encuentran en niveles en los cuales las hexoquinasas I a III están saturadas y la reacción es de orden cero con respecto al sustrato. Estas son inhibidas alostéricamente por G6P. La IV, glucoquinasa, está exclusivamente en el hígado y en células beta de islotes de Langerhans en páncreas. Es altamente específica, solo utiliza D glucosa. Asique la actividad de la enzima depende de la cantidad de glucosa disponible, por lo que es pobre en ayunas. A diferencia de las hexoquinasas I II III, la glucoquinasa no es inhibida por G6P.
Las características de estas enzimas tienen gran importancia funcional. Las isoenzimas i ii iii, gracias a su muy baja Km, aseguran continua utilización de glucosa por las células y provisión permanente de energía aun cuadno la
Metaboli
smo de
HC
glucemia experimente oscilaciones. La glucoquinasa, en cambio, solo permite captar glucosa a los hepatocitos y células beta del pancreas cuadno los niveles en sangre aumentan significativamente, por ejemplo despues de una comida. En este sentido hay similitud en comportamiento de la glucoquinasa y la GLUT2.
Las hexoquinasas i ii iii se expresan constitutivamente en las células, en cambio la síntesis de glucoquinasa es inducida por insulina. Todas las hexoquinasas requieren ATP Y Mg+.
La formación de G6P además de convertir glucosa en un compuesto más reactivo, apto para futuras transformaciones, cumple otro papel importante. Las membranas celulares son impermeables a G6P y ésta no puede difundir hacia el exterior; una vez fosforilada, la glucosa queda atrapada dentro de la célula, obligada a seguir las alternativas metabólicas que allí se le ofrecen. Por otra parte, la rápida conversión de glucosa en g6p mantiene baja la concentración intracelular de glucosa y el gradiente favorable para el ingreso de más glucosa. La g6p es un metabolito muy importante: constituye una encrucijada metabólica.
Vías metabólicas:
- Glucogenogénesis
- Glucogenólisis
- Glucólisis
- Descarboxilación oxidativa del piruvato
- Ciclo de Krebs
- Vía de pentosa fosfato
- Gluconeogénesis
GLUCOGENOGÉNESIS: proceso anabólico que requiere energía, 8% del peso del hígado, 1% del peso del músculo esquelético. Pasos: G6P -> G1P -> Activación de la glucosa (reacciona con UTP) -> Adición de glucosas a la estructura polimérica (la glucosa activada se transfiere a glucógeno preexistente) -> Formación de ramificaciones (la molécula de glucógeno va siendo modelada por acción conjunta de la glucógeno sintasa y la enzima ramificante). Cada molécula de glucógeno está covalentemente ligada a una proteína iniciadora, razón por la cual el número de partículas de glucógeno en la célula depende de la disponibilidad de glucogenina. Costo energético: La incorporación de una molécula de glucosa al glucógeno consume dos de ATP.¿No resultaría mejor entonces guardar G6P y no glucógeno? No, porque la presión osmótica de una solución depende del número de partículas dispersas y no del tamaño de éstas. Una molécula de glucógeno, compuesta por muchos miles de unidades de glucosa, es equivalente entonces a una molécula de G6P. El acúmulo de G6P produciría gran incremento de la presión osmótica,
Importante: Los dos NADH + H generados en el paso de gliceraldehído 3 P a 1,3 bisP glicerato son transferidos a la mitocondria (PAG 185 y 275, no lo entendí bien).
ENZIMA REGULADORA MÁS IMPORTANTE: GLUCÓGENO FOSFORILASA (fosforilasa)
Descarboxilación oxidativa del piruvato: El piruvato es una encrucijada. El piruvato se genera en el citosol, pero para descarboxilarse debe ingresar a la mitocondria. Esta descarboxilación es catalizada por un sistema multienzimático denominado complejo piruvato deshidrogenasa, constituido por múltiples copias de cada una de tres enzimas: piruvato descarboxilasa o E1, dihidrolipoiltransacetilasa o E2 y dihidrolipoil deshidrogenasa o E3. Participan cinco coenzimas: pirofosfato de tiamina, ácido lipoico, coenzima A, FAD y NAD. De estas coenzimas, el pirofosfato de tiamina es derivado de tiamina o vitamina B1. También forman parte del complejo una proteína quinasa y una fosfoproteína fosfatasa que tienen funciones de regulación.
Ciclo de Krebs: En él se degradan hasta CO2 y H2O todos los restos de dos carbonos de Acetil CoA originados a partir de glúcidos, ácidos grasos, aminoácidos, etc. Es la principal vía catabólica (aunque también puede funcionar en sentido anabólico, por lo que es un mecanismo anfibólico ). Como los intermediarios del ciclo se regeneran en cada vuelta, puede decirse que esta vía es autocatalítica, pues provee sus propios sustratos. Sin embargo, se comprueba la participación de una serie de compuestos no intermediarios, como Acetil SCoA, NAD, FAD, GDP, Pi Y H2O. H20, Pi y Acetil SCoA abundan siempre en la célula. Las enzimas del ciclo se encuentran en la matriz mitocondrial a excepción de la succinato deshidrogenasa, que está inserta en la membrana interna.
El ciclo de Krebs debe ser aeróbico porque así se reducen el NAD y el FAD, para dar NADH y FADH 2. Otro compuesto necesario para el ciclo es el GDP, que se forma así: GTP + ADP <> GDP + ATP
En la gluconeogénesis, el piruvato pasa a oxalacetato, con la enzima piruvato carboxilasa, y participa como coenzima biotina, vitamina del complejo B, y la energía es provista por ATP.
Papel funcional del ciclo de Krebs: Es la vía final de oxidación de todos los Acetil CoA, así como la cadena respiratoria es la vía final para todos los equivalentes de reducción.
Balance energético: por un mol de Acetil-CoA, se obtienen 12 moles de ATP.
Balance energético de la oxidación de la glucosa: de la glucólisis: 6 a 8 ATP (con lanzadera del NADH + H incluida), de la descarboxilación oxidativa del piruvato: 6 moles de ATP, del ciclo de Krebs: 24 moles de ATP. En total: 36 a 38 MOLES DE ATP.
El rendimiento (porcentaje de la energía contenida en el combustible aprovechada para realizar trabajo) de la vía oxidativa es aproximadamente 40%.
GLUCONEOGÉNESIS: En humanos, hígado y riñón son los principales órganos gluconeogénicos. Va desde el piruvato, a oxalacetato (que requiere biotina, vitamina del complejo B y ATP). (La enzima piruvato carboxilasa es una enzima alostérica, activada por acetil-CoA).
A recordar: El lactato formado durante la glucólisis anaerobia ingresa en la gluconeogénesis oxidándose a piruvato por la enzima lactato deshidrogenasa. Durante el período de reposo después de un ejercicio intenso, el lactato producido en los músculos difunde a la sangre y es captado por el hígado que lo reconvierte en glucosa y glucógeno. El acetil-CoA no es glucogénico, porque todo acetil-CoA que ingresa al ciclo de Krebs es oxidado completamente. Por eso los ácidos grasos no se consideran glucogénicos. En cambio, sí lo es el glicerol, otro componente de los lípidos (en hígado se fosforila a glicerol 3 fosfato y luego a dihidroxiacetonafosfato, y de ahí o va a gluconeogénesis o a glucólisis, depende las necesidades energéticas).
Balance energético: El piruvato formado por degradación de
Por cada piruvato se consume una molécula de ATP en la primera reacción catalizada piruvato carboxilasa, una de GTP en la etapa de los fosfoenolpiruvato carboxilasa y otra de ATP, para revertir la reacción de la 3-fosfogliceratoquinasa. En suma, la síntesis de una molécula de glucosa a partir de dos de piruvato debe acoplarse con la conversión de seis moléculas de ATP en ADP.
En el hígado el lactato se transforma en glucosa; la energía esprovista por la oxidación del lactato a piruvato. Esta reacción catalizada por lactato deshidrogenasa, genera NADH +H, la transferencia de los H a la cadena respiratoria produce 3 ATP. La oxidación completa de un mol de lactato produce un rendimiento de 18 moles de ATP (3 en la reacción de oxidación por lactato deshidrogenasa, 3 en la de descarboxilación oxidativa del piruvato, y 12 en la oxidación de acetil- SCoA en el ciclo de Krebs), energía suficiente para la síntesis de 3 moles de glucosa.
Gran parte del oxígeno consumido durante el período siguiente a una actividad intensa y breve, se emplea en la resíntesis de glucosa y glucógeno a partir de lactato, se paga la “deuda de oxígeno” contraída durante el ejercicio en anaerobiosis. El hígado entrega luego glucosa a la circulación. En el músculo esta glucosa reconstituye las reservas de glucógeno.
El piruvato formado por degradación de glucógeno a glucosa en músculo es oxidado a CO2 y H2O para el propio tejido para cuando el suministro de oxígeno es suficiente. Sin embargo, en condiciones de actividad contráctil densa, la provisión de oxígeno no alcanza a cubrir las necesidades de oxidación; gran parte del piruvato es reducido a lactato, que pasa a la sangre y es captado por el hígado, donde se
Los lípidos predominantes en la dieta humana son los triacilgricéridos TAG, que dan como producto de digestión ácidos grasos y monoacilgliceroles, que ingresan a los enterocitos para sintetizar TAG. Estas nuevas grasas son incluidas, junto a una pequeña parte de colesterol, en quilomicrones para el transporte de lípidos exógenos (procedentes de alimento). En el hígado se transforman en lípidos de muy baja densidad, para el transporte de lípidos endógenos. En los capilares sanguíneos, esos quilomicrones y lipoproteínas de muy baja densidad sufren hidrólisis total y forman ácidos grasos y glicerol, y ahí pasan a las células.
Las lipoproteínas están formadas por una capa superficial de moléculas anfipáticas (proteínas, fosfolípidos y colesterol no esterificado) dispuestas con sus grupos hidrofílicos hacia el exterior, lo cual permite mantenerse en dispersión e interactuar con enzimas y receptores de superficies celulares. En su interior el complejo contiene el material hidrofóbico (TAG y ésteres de colesterol).
Lípidos sanguíneos: los ácidos grasos libres, es decir no esterificados, en plasma se transportan con albúmina.
Lípidos del plasma: todos están asociados en complejos lipoproteicos. De acuerdo a su densidad, se distinguen cinco categorías de lipoproteínas: quilomicrones, lipoproteínas de muy baja densidad VLDL, lipoproteínas de densidad intermedia IDL, lipoproteínas de baja densidad LDL y lipoproteínas de alta densidad HDL. (a mayor densidad, menor tamaño).
Los quilomicrones son en general los encargados de transportar lípidos exógenos desde intestino hacia los tejidos. Las demás lipoproteínas están involucradas en el transporte de lípidos endógenos (sintetizados en el organismo). Los TAG predominan en quilomicrones y VLDL; mientras que los ésteres de colesterol están en el núcleo de LDL y HDL.
Componentes proteicos: son 10 apolipoproteínas que cumplen funciones estructurales importantes en la biosíntesis y remodelación de partículas lipoproteicas. Todas excepto B-48 se sintetizan en el hígado:
- Las apo A son las principales proteínas de HDL, y también contiene apo C y E.
- Las apo B-48 en quilomicrones.
- Las apo B-100 en VLDL, IDL y LDL. (también es responsable de la unión de LDL a sus receptores).
- Las apo A-I es necesaria para la síntesis y secreción de HDL.
Metab
olismo
de
lípidos
Pasos de lípidos exógenos:
1. Asimilación de TAG exógenos
1° Emulsificación (sales biliares) ejemplo glicolato
2° Hidrólisis (LIPÓLISIS) (enzimas pancreáticas) ejemplo lipasa
pancreática, colesterol esterasa, fosfolipasas. Producto de
hidrólisis: GLICEROL Y ÁCIDOS GRASOS
3° Preparación para el transporte: (los ácidos grasos se unen a albúmina)
- Ingreso a células de mucosa intestinal
- Re-esterificación
- Empaquetamiento en lipoproteínas - quilomicrones
4° Transporte por vía linfática y sanguínea hasta tejidos (muscular y adipositos).
METABOLISMO DEL GLICEROL
La utilización de glicerol exige la activación previa por fosforilación, razón por la cual solo metabolizan glicerol libre los tejidos que poseen gliceroquinasa. Esta enzima está en hígado, riñón, intestino y glándula mamaria lactante.
CATABOLISMO DE ÁCIDOS GRASOS
En tres etapas:
- ACTIVACIÓN: en el espacio intermembrana, reacción irreversible, ácido graso + CoASH Acil-CoA SE GASTAN 2 ATP
- TRANSPORTE: hacia matriz mitocondrial, Acil-CoA + carnitina se esterifican y libera a CoA carnitina acil transferasa pasa a la matriz, ahí otro CoA saca a la carnitina y vuelve a unirse al ácido graso (sin gasto de Energía). La carnitina se recicla (una vez sacada, vuelve al espacio intermembrana para seguir).
- BETA OXIDACIÓN: por cada vuelta, genero 1 FADH2, 1 acetil-CoA, y 1 NADH. Da las vueltas necesarias hasta sacar todos los ácidos grasos. Si el número es par: acetil-CoA, si es impar: propionil-CoA (que es el único producto del catabolismo de ácidos grasos que puede entrar en la gluconeogénesis, ya que se convierte en succinil-CoA para entrar al ciclo de Krebs). (N° carbonos/2 – 1).
Entonces, si tengo ácido palmítico (16C) para degradar, el balance energético total es:
- -2 ATP que se utilizan para activar el ácido graso,
- En la b-oxidación:
vía, entre ellos glucosa-6-fosfato, que deprime la actividad de hexoquinasa y reduce el ingreso de glucosa en sus vías de utilización.
La gluconeogénesis es activa en hígado y riñón. Por eso, la modulación simultánea de esta etapa en ambos sentidos es casi exclusiva de estos tejidos.
La fructosa-1,6-bifofato fosfatasa es inhibida alostérica-mente por AMP y ADP.
En células hepáticas y de otros tejidos se aisló un compuesto con potente acción sobre la glucólisis y la gluconeogénesis, la fructosa-2,6-bifosfato, formada a partir de fructosa-6-fosfato, por acción de fosfofructoquinasa 2 (PFK2) e hidrolizado de vuelta a fructosa-6-fosfato por la fructosa-2,6- bifosfato fosfatasa 2 (FBPasa 2). PFK2 y FBPasa 2 son diferentes de FPK1 y FBPasa1; pertenecen a una proteína bifuncional con dos sitios activos, regulada por fosforilación/desfosforilación. La desfosforilación activa PFK2 e inhibe FBPasa2.
La fructosa-2,6-bisP es un poderoso activador de la fosfofructoquinasa 1, e inhibidor de fructosa-1,6-bisPasa. Modula la actividad de la fosfofructoquinasa1 por diversas acciones que modifican propiedades cinéticas de la enzima:
a. Disminuye la Km para fructosa-6-fosfato,
b. Aumenta la constante de asociación (Ka) para AMP, de modo que este resulta un activador más eficiente,
c. Incrementa la constante de inhibición (Ki) para ATP, es decir, disminuye la capacidad de este efector como depresor de la enzima.
El glucagón (hormona secretada por el páncreas cuando la glucemia disminuye) actúa sobre el hígado por un mecanismo dependiente de AMP-3’ 5’-cíclico; produce disminución de fructosa-2,6-bifosfato; en consecuencia, deprime la glucólisis y activa la gluconeogénesis. En cambio, el aumento de fructosa-2,6-bifosfato representa una señal intracelular indicadora de elevados niveles de glucosa en sangre. La respuesta es el incremento de utilización de glucosa (GLUCÓLISIS), y detención de su producción (GLUCONEOGÉNESIS).
A diferencia de los HC y grasas, los aa no se almacenan en el organismo. Sus niveles dependen del equilibrio entre biosíntesis y degradación de proteínas corporales, es decir, del balance entre anabolismo y catabolismo, conocido como balance nitrogenado , ya que las proteínas son la principal fuente de nitrógeno. Este balance es positivo cuando la ingesta de nitrógeno es mayor a la excretada en orina y heces, y ese exceso se utiliza
METABO
LISMO
DE AA
en la síntesis de nuevos constituyentes tisulares. El balance es negativo cuando hay por ejemplo casos de desnutrición proteica, fiebre severa, etc., en donde la excreción de nitrógeno supera la ingesta.
Durante la digestión, las proteínas son hidrolizadas hasta sus aa constituyentes y estos son absorbidos en intestino y transportados por sangre a los tejidos. Una vez allí ingresan a las células por transportadores, dan alternativas metabólicas:
a. Utilización, sin modificación alguna, en síntesis de proteínas específicas; b. Transformación en compuestos no proteicos de importancia fisiológica;
c. Degradación para su aprovechamiento con fines energéticos.
Los aa liberados por degradación de proteínas endógenas se mezclan con los sintetizados en las células y con los procedentes de alimentos. Todos ellos pasan a la sangre y se distribuyen en los tejidos sin distinción. Este conjunto de aa libres se lo denomina pool o fondo común al cual se acude para sintetizar nuevas proteínas o compuestos nitrogenados.
Entonces, más o menos el 75% de los aa liberados son reutilizados en la síntesis de proteínas, el resto es destinado a gluconeogénesis, cetogénesis y síntesis de compuestos de diversas funciones.
Camino de los aa:
-LLEGAN de absorción en intestino, degradación de proteínas tisulares y síntesis de aa (principalmente en hígado)
-SE FORMA pool metabólico
-VAN A síntesis de proteínas corporales, síntesis de compuestos nitrogenados no proteicos, producción de energía (amoníaco para urea, o alfa ceto ácidos para glucosa o cuerpos cetónicos).
CATABOLISMO DE AA: Se inicia con la separación del grupo alfa amina, para que siga su camino independiente. Existen vías metabólicas específicas para tratar con este grupo nitrogenado, que comprenden reacciones de transferencia (transaminación) y de separación (desaminación).
TRANSAMINACIÓN: Es la transferencia del grupo α-amina de un aa a un α- cetoácido. El aa se convierte en cetoácido aceptor del grupo amina, en el aa correspondiente. Es una ecuación bimolecular. En primer lugar, el aa se une al sitio activo, formando una base de Schiff con piridoxal fosfato. Luego, por hidrólisis, se desprende el alfa-cetoácido correspondiente al aa original. El grupo proteico de la enzima queda convertido en piridoxamina fosfato. Luego ingresa al sitio catalítico del segundo reactivo, un alfa cetoácido, que forma una base de schiff con piridoxamina fosfato. El grupo amina es transferido al cetoácido, se regenera piridoxal fosfato y se libera el aa correspondiente.
- CICLO DE KREBS, la oxidación de acetil-CoA y la simultánea reducción de NAD+ y FAD proveen la energía para la síntesis de ATP. La intensidad de utilización de ese ATP es el principal factor regulador del ciclo. Tres son las etapas de mayor regulación: la más importante es la catalizada por isocitrato deshidrogenasa (alostérica, dependiente de NAD, activada por ADP e inhibida por ATP), la catalizada por alfa ceto-glutarato deshidrogenasa y citrato sintasa (no son alostéricas).
- LIPÓLISIS, la liberación de ácidos grasos de los depósitos es catalizada por la enzima lipasa , que se activa por un proceso en cascada activado por hormonas (catecolaminas (adrenalina y nora), glucagón y adrenocorticotrofina) que activan la adenilato-ciclasa y producen aumento de AMPc, que estimula la proteína quinasa A.
- B-OXIDACIÓN Y SÍNTESIS AG, la principal enzima regulatoria en la b- oxidación es la carnitina-acil-transferasa 1, la cual es inhibida alostérica-mente por Malonil-CoA. La acetil-CoA carboxilasa que cataliza la conversión de acetil-CoA en malonil-CoA es el sitio de regulación más importante de la vía de síntesis. Su actividad es regulada por la fosforilación-desfoforilación.
- SÍNTESIS DE COLESTEROL, la síntesis hepática de colesterol y ácidos biliares es modulada por el nivel de colesterol libre en las células. La etapa más importante en la regulación es la conversión de 3- hidroxi-3metilglutaril-coA en melvalonato, catalizada por la 3- hidroxi-3-metilgllutaril-coA reductasa (HMG-CoA reductasa). El glucagón promueve su inactivación (fosforilación), y la insulina la activa (desfosforilándola).
- SÍNTESIS DE HEMO, el producto final inhibe la enzima que cataliza la primera etapa de la vía.
ACETIL COA:
ENCR
UCIJA
DAS
- A biosíntesis de ácidos grasos (pero ocurre en el citosol, asique para salir utilizo lanzadera de citrato)
- A cetogénesis
B HIDROXI B METIL GLUTARIL COA (3-OH-3-metilglutaril-CoA)
- Cetogénesis
- A melvalonato para la síntesis de colesterol
