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Segundo Parcial Bioquimica
Hormonas
➔ Los animales coordinan sus fx corporales de 2 maneras: Señales nerviosas Señales químicas ● mediadas por neuronas (rápidas) ● mediadas por hormonas y otras moléculas (lentas) ● Señalización ➔ Directa ➔ Indirecta ● Señalización local ➔ autocrino (la misma sustancia que secreta la cel es reconocida por receptores de la misma cel) ➔ paracrino (la cel secreta la sustancia química y es reconocida y recepcionada por la cel vecina) ● Endocrino ➔ cel endocrina secreta su contenido a la circulación sanguínea, por s llega a muchos tjs y los que tengan receptor para la hormona van a generar una rta. Sistema nervioso Sistema endocrino ● rápido ● - duradero ● corta distancia ● especificidad en el emisor ● específico ● lento ● + duradero ● larga distancia ● especificidad en el receptor ● específico ➔ Hormona: sustancia química secretada por células endocrinas a la circulación en relación a estímulos específicos y que vehiculizada por la sangre, alcanza los tjs blanco en los cuales ejerce un efecto determinado a través de su unión a un receptor específico. ● Propiedades: ➢ sumamente activas ➢ vida media corta ➢ ritmo de secreción varía (según estímulos) ➢ todas son específicas ● La hormona se va a unir al receptor formando el complejo hormona-receptor. ➢ va a ser el encargado de generar el efecto en la célula blanco
➢ unión de tipo ajuste inducido (la cercanía de la h produce un cambio conformacional en el receptor, haciendo que se asocien para formar el complejo h-r) ➢ es saturable ➢ es reversible ● Clasificación: ➢ Naturaleza química: lipídica o no lipídica ➢ Solubilidad y polaridad: ○ polares o hidrosolubles (no pueden atravesar la membrana y no necesitan de un transportador) ○ no polares o liposolubles (atraviesan la membrana y necesitan de un transportador para circular por sangre) ➢ Mecanismo regulador de su secreción: ○ hormonas no reguladas por el eje hipotálamo hipofisario ○ hormonas reguladas por el eje hipotálamo hipofisario (hipófisis dividida en adenohipófisis y neurohipófisis ) ➢ Ubicación del receptor: ○ en la membrana plasmática (hormonas polares/hidrosolubles) ○ intracelulares (hormonas no polares/liposolubles) ➢ Mecanismo de acción hormonal: ○ receptor en membrana plasmática ○ receptores intracelulares ➔ Receptores Receptores de memb.plasmática asociados a la proteína G ● hay muchos tipos: Gi; Gs; Gq; Gt ● son proteinas heterotriméricas (formadas por 3 subunidades: alfa, beta y gamma) ● asociados a la memb del lado citosólico ● se unen a nucleótidos de guanosina (x eso el nombre) ● Inactiva: cuando la pG está trimérica, o sea, cuando su sub.u alfa está unida al GDP haciendo que tenga afinidad por las sub.u B y Y ● Activa: cuando la hormona interactúa con su receptor (el cual está asociado a la pG) haciendo que su sub.u alfa se una a un GTP y pierda afinidad por las sub.u B y Y. (se vuelve a inactivar por la propia actividad gtpasa de la pG donde el GTP pasa a GDP
➔ el Ca++ junto con el DIAG (que quedó en membrana) puede activar a otra quinasa ( protein quinasa C) la cual también fosforila proteinas. Receptores de membrana plasmática asociados a la Tirosin - Quinasa ● Actividad tirosin-quinasa: es una actividad enzimática que va a fosforilar a las proteinas ● 2 grupos de prot. tirosin quinasa: ➔ Intrínseca: la actividad t-q está en el propio receptor ➔ Extrínseca: la actividad t-q se le agrega la receptor Receptor de la Insulina ● Formado por 4 subunidades: ➔ 2 cadenas X: son extracelulares y aca se encuentra el sitio donde reconoce a la hormona ➔ 2 cadenas B: son transmembrana y aca se encuentra el sitio tirosin-quinasa ● ¿Cómo funciona el receptor? La I viene del medio extracel, se une a las cadenas X del R, produciendo un cambio en estas que se transmite por los pts de disulfuro hacia las cadenas B del R, estas también cambian de conformación, activando su actividad t-q y por ende comienzan a fosforilar proteínas. Lo primero que se fosforila son las 2 cadenas B. Receptores Intracelulares ● las hormonas liposolubles pueden atravesar la memb.pl por eso su R va a estar dentro de la cel ● Los R para las H liposolubles pueden estar: ➔ citosol ➔ núcleo ● Todos estos R tienen 3 dominios: ➔ dom específico que une a la hormona ➔ dom central que interactúa con el ADN ➔ dom que actúa sobre la transcripción
● Las hormonas que tienen receptores intracelulares van a lograr dar una rta a través de la transcripción de genes ● El mecanismo de acción de las hormonas con R intracel es a través de la regulación de la transcripción ● Control de secreción Hormonal ➢ Metabólico: cuando la cc de un metabolito en sangre es lo que va a estimular que la gl produzca una hormona, una vez que se normaliza, deja de estimularla. ➢ Hormonal: una primer glándula endocrina produce una hormona que estimula a otra gl a producir su hormona, la cual va a trabajar sobre otros tjs. Esta hormona puede producir un efecto de inhibición sobre la 1er gl (feedback -) ➢ Nerviosa: lo que importa es el estímulo desde el SN periférico para que se libere una determinada hormona a circulación ( si estas hormonas fallan, hay una falla neurológica ) ➔ Hormonas de la Neurohipófisis ● Aquellas producidas por las neuronas hipotalámicas, donde la secreción se almacena en la parte nerviosa de la hipófisis. ● Son: ➢ ADH ➢ Oxitocina
Hormona Oxitocina ADH
Nat. química péptido péptido Transporte en plasma libre libre Vida media 3 a 5 mins 15 mins Síntesis se produce en las neuronas de los núcleos supraópticos y paraventriculares se produce en las neuronas de los núcleos supraópticos y paraventriculares Estímulo ● feto en canal de parto ● succión del pezón ● aumento de la osmolaridad plasmática ● hipotensión (disminución de la presión arterial)
Hormona L o I hipotalámica TRH CRH GnRH GHR H
GIH PRRH PRIH MSRH MSIH
Acción sobre síntesis y secreción de
TSH ACTH FSH
LH
GH GH PRL PRL MSH MSH
Receptor Gq Gs Gs;Gq Gs Gi Gs Gi Gs Gi Órgano blanco Gl. tiroide s Corteza adrenal Testículo s y ovarios Hígado y huesos Gl. mamaria Melanocitos ● Hormonas de la Adenohipófisis: Hormona hipotalámica que la libera Derivan de cels: Hormonas ○ GHRH → SO MATOTROFAS → GH ○ PRRH → LA CTOTROFAS → PRL ○ CRH → CO RTICOTROFAS → ACTH ○ TRH → TI ROTROFAS → TSH ○ GnRH → GO NADOTROFAS → FSH y LH ➢ Eje Adenocorticotrofico Hormona Nat. Química Transport e en plasma Síntesis Estímulo Receptor Acción ACTH péptido libre cels. corticotrof as CRH proteína Gs estimula a nivel cortical la síntesis y secreción de los distintos corticoesteroid es
➢ Corticoesteroides Nat. Química Transport e en plasma Síntesis Estímulo Receptor Acción CORTIC OESTER OIDES esteroide son lípidos, necesitan de proteinas plasm. como la albúmina o la transcortin a a partir del colesterol ACTH intracelul ar síntesis de proteinas ○ Glucocorticoides: actúan sobre casi todos los órganos, y van a regular el metabolismo de los HdC, lipidos y proteinas. ■ En sangre: van a aumentar los niveles de glucosa, aa y AGL. Es decir que son hormonas hiperglucemiantes ■ En tjs periféricos: ❏ aumenta: lipólisis (deg. de TAG en tj adiposo), gluconeogénesis (aumento de gluc en s)y proteolisis (deg. de prot ms) ❏ disminuye: glucólisis y consumo de glucosa ■ En hígado: aumenta la síntesis de proteinas y la gluconeogénesis. ■ También tienen acción en la inflamación e inmunidad y en la homeostasis del Ca
- (son hipocalcemiantes). ○ Mineralocorticoides: la ACTH estimula la secreción de mineralocorticoides por parte de la zona reticular. ■ En túbulos renales: ❏ aumenta la absorción de Na+ y Cl ❏ aumenta la volemia ❏ aumenta la excreción renal de Na+ y agua ❏ aumenta la excreción de K+ ■ En cels sudoríparas y salivales: ❏ disminuye la excreción de Na+ y Cl- ■ En metabolismo: ❏ aumenta la síntesis de enzimas del ciclo de Krebs ➢ Eje Tiroideo: ○ TRH: Es el factor liberador de tirotrofina
ficas las acciones durante toda la vida adulta ● Responsable s del crecimiento intrauterino y neonatal Acciones Metabólicas Directas Acciones Metabólicas Indirectas ● aumentan la síntesis de proteinas (xq aumentan los aa) ● aumentan la síntesis de ADN ● disminuyen la lipolisis ● disminuye la utilización de glucosa ● en Hígado produce la síntesis de somatomedina (factor de crecimiento insulina-símil) ● aumentan la síntesis de proteinas para el crecimiento tisular ● IGF-I: actúa en el feto ● IGF-II: actúa en la etapa neonatal ➢ Prolactina Hormona Nat. Química Transport e en plasma Síntesis Estímulo Receptor Acción PRL proteína libre cels. lactotrofas PRRH de memb asociado a tirosin quinasa intrínseca ● estimula el crecimiento del alveolo y la producción de leche ● estimula la formación del cuerpo lúteo que va a producir progesterona ● estimula al sistema inmune ➢ Melanocito Estimulante Hormona Nat. Química Transport e en plasma Síntesis Estímulo Receptor Acción
MSH péptido libre MSRH oscurecimiento de tegumento por cc de melanocitos dérmicos de peces y batracios ➢ Eje Gonadotrófico ○ Hipotálamo: GnRH ○ Hipófisis: FSH y LH Hormona Nat. Química Transport e en plasma Síntesis Estímulo Receptor Acción FSH y LH glucoprot eínas libre cels. gonadotro fas GnRH Gs Maduración y fx gonadal en el ovario ● FSH: hace la maduración folicular ● LH: ovulación y producción del cuerpo lúteo en el testiculo: ● espermatogén esis Síntesis y secreción de esteroides sexuales en el ovario ● produccion de estrogenos por las cels de la granulosa ● producción de testosterona por las cels de la teca en el testiculo: ● la LH va a activar la síntesis de andrógenos por las cels de
- glucemia aumenta ➢ Glucagón Hormona Nat. Química Síntesis Estímulo Receptor Acción GLUCAG ÓN polipépti do sintetizado como precursor (preprogluca gon) ● hipoglucemia ● adrenalina ● altas cc de aa en sangre Gs ● hiperglucemiante Hígado: ● activa la glucogenólisis ● inhibe la gluconeogénesis ● aumenta la gluconeogénesis ● aumenta la B oxidación ● aumenta la síntesis de cuerpos cetónicos ● aumenta el catabolismo nitrogenado En Tj. Adiposo: ● aumenta la lipolisis ● disminuye lipogénesis y síntesis de AG ➢ Insulina Hormona Nat. Química Síntesis Estímulo Receptor Acción INSULINA proteína se sintetiza como preproinsulin a ● hiperglucemi a ● somatostatin a tirosin quinasa intrínseca ● aumenta la entrada de glucosa desde sangre a otros tjs ● aumenta el consumo de glucosa ● activa la gluconeogénesis ● inactiva la glucogenólisis ● inactiva la lipolisis
➢ Adrenalina Hormona Nat. Química Síntesis Estímulo Receptor Acción ADRENA LINA deriva de aa de tirosina a partir de tirosina ● hipoglucemia crítica (ayuno prolongado) ● bajo impulso nervioso (controlado por el SNP) proteína G ● hiperglucemiante ● aumenta la glucogenólisis (en hígado y ms esq) ● aumenta la lipolisis ● aumenta AGL ● inhibe la liberación de insulina (en páncreas) ● aumenta la B oxidación
Integración y Regulación Metabólica
1. Hidrólisis digestiva (de lo que consumimos) 2. Genera sustancias más simples 3. En el intestino se absorben estas sustancias más simples 4. Pasan a circulación 5. Finalmente su metabolismo y degradación Metabolitos claves: (porque ellos llegan o parten de muchas vías) ● Glucosa-6-Fosfato: cuando la Glucosa pasa a G6P por la Glucosa-6-Fosfatasa puede: ➔ hidrolizarse a glucosa libre ➔ incorporarse a la síntesis de glucógeno ➔ ingresar al ciclo de las pentosas ➔ degradarse en la glucolisis ➔ síntesis de otros azúcares que el organismo necesite ● Piruvato: ➔ puede descarboxilar oxidativamente al Acetyl CoA
➢ Uno es la unión covalente de una molécula de fosfato del ATP a un hidroxilo de una serina (aa no esencial). Lo importante de esto es que pasa de estar desfosforilada a fosforilarse. La adrenalina y el glucagón a través del mecanismo de AMPc activa a la glucógeno fosforilasa uninedole fosfatos ➢ Otro son las Modificaciones alostéricas sobre la glucógeno fosforilasa B ○ cuando el ms está en ejercicio: se gasta ATP y aumenta el AMPc ○ cuando el músculo está en reposo: aumenta el ATP y aumenta la Glucosa-6-P ○ en hígado: los altos niveles de Glucosa-6-P la inactivan mientras que los altos niveles de AMP no tienen acción ➢ Y otro por aumento de la cc de Calcio ○ Músculo: el calcio aumenta cuando hay una cc ms, esto produce que se active la glucógeno fosforilasa para obtener energía ○ Hígado: el aumento de calcio lo produce la adrenalina. Esta produce un aumento de la cc de calcio que activa a la glucogenólisis (pq la adrenalina siempre necesita glucosa en sangre) Mecanismo de inactivación: ➢ La proteína fosfatasa 1 (PP1) le quita fosfatos a la glucógeno fosforilasa A inactivandola, por ende inactivando también a la glucogenólisis. ★ La PP1 está unida a la glucógeno fosforilasa, cuando se eleva el nivel de glucosa en sangre, se expone el grupo fosforilo a la acción de la PP1 que va a liberar el fosforilo (inactivando a la glucógeno fosforilasa B) liberando fosfatasa que va a activar a la glucógeno sintasa a que haga gluconeogénesis. ● Glucógeno Sintasa ➔ enzima ppl de la GLUCOGENOGÉNESIS ➔ Glucógeno sintasa (A) activa ; (B) inactiva Mecanismo de activación: ➢ por hidrólisis de un grupo fosfato unido a la glucógeno sintasa B. La hidrólisis la realiza la PP1 ya que activa a la glucógeno sintasa (quitándole fosfatos), gracias a la presencia de insulina ➢ por modificación alostérica. Si hay aumento de la Glucosa-6-P se activa la glucógeno sintasa Mecanismo de inactivación: ➢ por la unión de adrenalina y glucagón a los receptores de membrana, causando aumento del AMPc, activando la protein quinasa A que fosforila e inactiva a la glucógeno sintasa A y la PP ➢ por efectores alostéricos negativos ○ El aumento de calcio (ya que va a inactivar a la gluconeogénesis por requerimiento de energía) ○ El glucógeno inhibe a la glucógeno sintasa
Glucógeno Sintasa Glucógeno Fosforilasa PP1 activa inactiva activa la vía de la síntesis de glucógeno activa la glucogenogenesis inactiva la vía de degradación de glucógeno inactiva la glucogenolisis Glucogenogenesis Glucolisis PP aumento de Calcio inactiva activa aumento de G-6-P activa aumento de Glucógeno inhibe ● Regulación de la Síntesis y Degradación de la Glucosa Gluconeogénesis Glucolisis ➔ Hay 3 puntos de regulación en 3 reacciones:
- Glucosa a Glucosa-6-Fosfato ➢ glucosa-6-fosfatasa (en hígado, riñón e intestino) - gluconeo ➢ hexoquinasa (en ms) - glucolisis
- Fructosa-6-Fosfato a Fructosa-1,6-Bifosfato ➢ fructosa-1.6-bifosfatasa (en hígado y riñón) - gluconeo ➢ fosfofructoquinasa - glucolisis
- Fosfoenolpiruvato a Piruvato ➢ piruvato carboxilasa / fosfoenolpiruvato carboxilasa - gluconeo ➢ piruvato quinasa - glucolisis ➔ Primera etapa de Regulación ➢ Regulación por producto: ○ quiere decir que cuando la cc de Glucosa aumenta, la actividad de la glucosa-6-fosfatasa disminuye
➔ disminuye si la cc de glucosa está baja en sangre (estimula a la gluconeogénesis) ➔ aumenta si la cc de glucosa está alta en sangre (estimula a la glucolisis) ● si aumenta la fructosa-2,6-bifosfato, es porque la glucosa en sangre está alta, y la enzima que la produce (fructosa-2,6-bifosfato), está alta Fosfofructoquinasa 1 Fosfofructoquinasa 2 produce Fructosa-1,6-bifosfato produce Fructosa-2,6-bifosfato ➔ Tercera etapa de Regulación ➢ Regulación sobre la piruvato quinasa ○ relación ATP/ADP ■ si hay mucha energía se activa ■ si hay poca energía se inactiva ○ Aumento de AMPc: produce la actividad de la proteína quinasa ○ la FRuctosa-1,6-bifosfato es un activador de esta enzima ➢ Regulación sobre la piruvato carboxilasa ○ relación ATP/ADP ■ si hay mucha energía se activa ■ si hay poca energía se inactiva ○ Acetil CoA ■ activa a la piruvato carboxilasa (es un efector alostérico positivo) ■ viene de la B oxidación de los ácidos grasos ■ favorece a la gluconeogénesis y el ciclo de Krebs ★ Ácidos grasos ● estimulan la gluconeogénesis ● cuando hay mucha disponibilidad de ellos, se utilizan como fuente primaria de energía, estimulando a la gluconeo para que guarde todo lo que pueda como glucosa ● vienen de los TAG ● intervienen en el metabolismo de la glucosa para que inhiban las 3 enzimas reguladoras de la glucólisis: (inhiben la glucólisis) ➢ hexoquinasa ➢ fosfofructoquinasa ➢ piruvato quinasa ● producen Acetil CoA ● inhiben el ciclo de las pentosas ● Fisiología de cada Tejido ➔ Músculo ➢ ATP y AMP son los más importantes ya que la fx del ms es la contracción y relajación y para esto necesita de energía inmediata
➢ la glucolisis le provee la energía para la contracción y relajación ➔ Hígado ➢ ppl fx es proveer glucosa a los tejidos extrahepáticos ➢ cuando: ○ aumenta la glucosa ■ se secreta insulina ■ activa la glucólisis ○ disminuye la glucosa ■ se secreta glucagón ■ activa la gluconeogénesis ➢ la Fructosa-2,6-bifosfato es muy importante ya que esta: ○ activa en glucolisis ○ inactiva en gluconeogénesis ● Descarboxilación oxidativa del Piruvato ➔ es la reacción que une el producto de la glucólisis (piruvato) con el sustrato del ciclo de Krebs (Acetil CoA) ➔ Regulación de la Piruvato Deshidrogenasa (PDH) ➢ cataliza la unión del Piruvato con el Acetil Coa ➢ Regulación alostérica ○ la piruvato deshidrogenasa es inhibida por los productos ■ Acetil CoA: si tengo mucho acetil coa se va a inhibir la PDH ■ NADH: si tengo mucho nadh, se va a inhibir la PDH ➢ Regulación covalente ○ se inhibe por ■ la Piruvato Deshidrogenasa Quinasa (PDH Quinasa). (le agrega fósforos a la PDH inactovandola por modificación covalente) ❏ PDH Quinasa se: ❖ activa por Acetil CoA, NADH y ATP ❖ se inhibe por Piruvato, CoA-SH, NAD y ADP ○ se activa por ■ la acción de la Piruvato Deshidrogenasa Fosfatasa (PDH Fosfatasa). Le quita los grupos fosfato a la PDH y la activa ❏ PDH Fosfatasa se: ❖ activa por la insulina y alto nivel de Calcio ❖ se inhibe por el NADH ★ Acetil CoA, NADH y ATP : si están altos, inhiben a la Piruvato Deshidrogenasa ● Mecanismos de Regulación del Ciclo de Krebs
