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Capitulo 11
Fármacos que actúan en la unión neuromuscular y en los ganglios del sistema
autónomo
El receptor nicotínico de acetilcolina (ACh) (llamado también nicotínico colinérgico) media la neurotransmisión a nivel postsináptico en la unión neuromuscular y ganglios autónomos periféricos (neurovegetativos); en el sistema nervioso central (SNC), controla en gran medida la liberación de neurotransmisores desde sitios presinápticos.
La unión de (ACh) al receptor nicotínico de ACh comienza con el potencial de placa terminal (EPP; endplate potential) en el músculo o un potencial postsináptico excitador (EPSP; excitatory postsynaptic potential), en ganglios periféricos
Fármacos para el bloqueo muscular
- Despolarizantes.
- Los competitivos/no despolarizantes.
Efectos farmacológicos
MUSCULO ESTRIADO
Antagonistas competitivos:
- Bloquean de manera competitiva la unión de la ACh
Despolarizantes:
- Ej. La succinilcolina, despolarizan la membrana al abrir los conductos en la misma forma que lo hace la ACh.
- Persisten más tiempo en la unión neuromuscular, más bien por su resistencia a la acetilcolinesterasa
- Lapso breve de excitación repetitiva que puede desencadenar excitación muscular transitoria y reiterativa, seguida de bloqueo de la transmisión neuromuscular y parálisis flácida. (Fase 1)
(En situaciones clínicas, conforme aumentan las concentraciones de succinilcolina y con el transcurso del tiempo, el bloqueo puede transformarse lentamente y de ser de fase I despolarizante se torne a fase II no despolarizante)
Fases sucesivas y características de la parálisis
- Después de la inyección intravenosa de una dosis apropiada de un agente de bloqueo competitivo, la debilidad motora evoluciona hasta la parálisis flácida total - Los ojos, el maxilar inferior y la laringe, antes que los de las extremidades y el tronco. - Al final, se paralizan los músculos intercostales, y por último el diafragma, y cesa la respiración. - Diafragma primer musculo en recuperar su función.
- 10 a 30 mg de succinilcolina aparecen brevemente fasciculaciones musculares, en particular en el tórax y el abdomen, para seguir con relajaciones en el transcurso de un minuto, que llegan a su máximo en término de 2 min y suelen desaparecer en un plazo de 5 min.
- La relajación muscular más duradera se logra por el goteo intravenoso continuo.
SNC.
Tubocurarina no tiene efectos en el sistema nervioso central porque no penetra la barrera Hematoencefálica.
GANGLIOS AUTONÓMICOS Y SITIOS MUSCARÍNICOS.
Tienen potencia variable para ocasionar antagonismo a nivel ganglionar.
- Las dosis clínicas de tubocurarina ocasionan
- hipotensión arterial y taquicardia.
- El pancuronio produce menor bloqueo ganglionar con las dosis clínicas usuales.
- Atracurio, vecuronio, doxacurio, pipecuronio, mivacurio y rocuronio son todavía más selectivos.
- DESPOLARIZANTES
- Succinilcolina en dosis que originan relajación neuromuscular, rara vez genera efectos atribuibles al antagonismo ganglionar. - a veces se observan efectos cardiovasculares, probablemente por la estimulación sucesiva de ganglios vagales (que se manifiesta por bradicardia) y ganglios simpáticos (que originan hipertensión y taquicardia).
CÉLULAS CEBADAS Y LIBERACIÓN DE HISTAMINA
- Los fármacos succinilcolina, mivacurio y atracurio también ocasionan la liberación de histamina pero en menor magnitud, salvo que se les administre rápidamente.
- Los esteroides amoniacales como el pancuronio, el vecuronio, el pipecuronio y el rocuronio muestran menor tendencia a liberar histamina después de inyección intradérmica o sistémica
En forma típica, la liberación de histamina es una acción directa del relajante muscular en las células cebadas y no anafilaxia mediada por IgE.
ABSORCIÓN, DISTRIBUCIÓN Y ELIMINACIÓN
- Los bloqueadores neuromusculares del tipo del amonio cuaternario casi no se absorben en el tubo digestivo.
- La absorción es adecuada en sitios intramusculares.
- Los esteroides amoniacales contienen grupos éster que son hidrolizados en el hígado
- La duración de acción muy corta de la succinilcolina se debe en gran medida a su rápida hidrólisis por la butirilcolinesterasa sintetizada en el hígado y que está presente en el plasma.
Dandroleno
- El dandroleno también se ha utilizado para tratar la espasticidad y la hiperreflexia
Dantroleno
- para controlar un ataque agudo de hipertermia, el dantroleno se ha utilizado experimentalmente para tratar la rigidez muscular y la hipertermia en el síndrome neuroléptico maligno
Sinergias y antagonismos.
Farmacos anti-ChE
- Neostigmina
- Piridostigmina
- (^) Edrofonio
- Conservan la ACh endógena y también actúan de manera directa en la unión neuromuscular
- Anestésicos por inhalación generan un efecto estabilizador en la membrana posunión (postsináptica), y por ello potencian la actividad de fármacos de bloqueo competitivo.
- Los antibióticos aminoglucósidos ocasionan bloqueo neuromuscular al inhibir la liberación de ACh de la terminación preganglionar (por competencia con Ca2+) y en menor magnitud por bloqueo no competitivo del receptor
- Las tetraciclinas también pueden producir bloqueo neuromuscular, posiblemente por quelación del Ca2+.
TOXICOLOGIA
- Apnea prolongada
- Colapso cardiovascular
- Que son consecuencia de la liberación de histamina
- (^) En raras ocasiones, anafilaxia.
- Temperatura corporal;
- Desequilibrio de electrólitos, en particular de k+;
- Bajas concentraciones de butirilcolinesterasa plasmática, lo que origina la reducción en la velocidad de la destrucción de la succinilcolina;
- (^) La presencia de miastenia grave latente o una enfermedad maligna como el carcinoma microcelular del pulmón con el síndrome miasténico de eaton-lambert;
- Disminución de la corriente sanguínea a músculos estriados que retrasa la eliminación de los fármacos bloqueadores y menor eliminación de los miorrelajantes (cisatracurio, rocuronio, vecuronio) como consecuencia de disfunción hepática,
- Disminución de la función renal (pancuronio)
- Una complicación potencialmente letal del uso de succinilcolina es la hiperpotasemia inducida por este fármaco.
HIPERTERMIA MALIGNA.
- halotano,
- isoflurano
- sevoflurano)
- (^) succinilcolina sola
PARÁLISIS RESPIRATORIA. Fármacos con bloqueo competitivo, lo anterior se puede acelerar con la administración de metilsulfato de neostigmina (0.5 a 2 mg por vía IV) o de edrofonio (10 mg por vía IV, que se repite, según se necesite, hasta llegar a un total de 40 mg).
ESTRATEGIAS DE INTERVENCIÓN CONTRA OTROS EFECTOS TÓXICOS. La neostigmina antagoniza eficazmente sólo la acción de bloqueo de músculo estriado generado por fármacos de bloqueo competitivo y puede agravar algunas reacciones adversas como hipotensión o inducir broncoespasmo.
NEUROTRANSMISIÓN GANGLIONAR Los registros intracelulares provenientes de neuronas posganglionares indican que es posible provocar, por estimulación del nervio preganglionar cuando menos cuatro cambios diferentes en el potencial de membrana postsináptico:
- Un potencial postsináptico excitador inicial (EPSP; initial excitatory postsynaptic potencial) por medio de receptores nicotínicos, que puede ocasionar un potencial de acción.
- (^) Un potencial postsináptico inhibidor (IPSP; inhibitory postsynaptic potential) mediado por receptores muscarínicos M2..
- Un EPSP secundario lento mediado por receptores muscarínicos M1.
- Un EPSP lento tardío mediado por muy diversos péptidos.
Receptor nicotínico en los ganglios como α3, α5, α7, β2 y β4 y las más abundantes son α3 y β2.
Farmacos estimulantes ganglionares
2 categorias:
- Primera: Comprende medicamentos con especificidad nicotínica
- Cantidades menores intensifican la respiración por vía refleja al excitar los quimiorreceptores de los cuerpos carotídeo y aórtico.
- Con dosis elevadas se causa depresión y la muerte se produce por insuficiencia respiratoria causada tanto por parálisis central como por bloqueo periférico del diafragma y músculos intercostales que facilitan la respiración.
La exposición a la nicotina por largo tiempo en varios sistemas y órganos causa un marcado incremento en la densidad o el número de los receptores nicotínicos y ello posiblemente contribuya a la aparición de tolerancia y dependencia.
Aparato cardiovascular. Un factor que contribuye a las respuestas simpaticomiméticas a la nicotina es la activación de los quimiorreceptores en los cuerpos aórtico y en el glomus carotideo, que por mecanismos reflejos originan vasoconstricción, taquicardia e hipertensión arterial.
Tubo digestivo. Hace que se intensifiquen el tono y la actividad motora del intestino. Después de la absorción sistémica de la nicotina en una persona que no estuvo expuesta previamente a ella, se observan náuseas, vómitos y a veces diarrea.
Glándulas exócrinas. Inicialmente la nicotina estimula las secreciones salivales y bronquiales y después las inhibe.
ABSORCIÓN, DISTRIBUCIÓN Y ELIMINACIÓN
- La nicotina se absorbe fácilmente desde las vías respiratorias, las membranas de la cavidad bucal (vestibular) y la piel.
- Tiene escasa absorción en el estóma- go; la absorción intestinal es mucho más eficiente.
- La nicotina en el tabaco masticado, al absorberse más lentamente que la inhalada, tiene un efecto más duradero.
- Un cigarrillo promedio tiene de 6 a 11 mg de nicotina y distribuye de 1 a 3 mg del alcaloide a nivel sistémico (todo el organismo) del fumador; la biodisponibilidad puede aumentar incluso tres veces con la intensidad de las bocanadas (inhalación) y la técnica del fumador.
Se sabe que aproximadamente de 80 a 90% de la nicotina es alterada en el cuerpo, principalmente en el hígado, pero también en los riñones y pulmones y el principal metabolito es la cotinina.
FARMACOS DEL BLOQUEO GANGLIONAR Se conocen dos categorías de fármacos que antagonizan o bloquean los receptores nicotínicos neurovegetativos.
La nicotina
- el prototipo del primer grupo, estimula inicialmente los ganglios con una acción acetilcoliniforme para bloquearlos después al causar despolarización persistente.
Los compuestos de la segunda categoría (como trimetafán y hexametonio) dañan la transmisión.
- Actúa al establecer competencia con la ACh, situación análoga al mecanismo de acción del curare en la unión neuromuscular.
- El hexametonio
- Bloquea el conducto después de que se abre, esta acción acorta la duración del flujo de corriente, porque el conducto abierto termina por ocluirse o cerrarse. Por ello, el EPSP inicial es bloqueado y queda inhibida la transmisión ganglionar.
Productos bioquímicos que bloquean los ganglios neuro vegetativos HEXAMETONIO (C6)
TRIMETAFAN
MECAMILAMINA
ABSORCIÓN, DISTRIBUCIÓN Y ELIMINACIÓN.
La absorción de compuestos de amonio cuaternario y sulfonio por las vías intestinales es incompleta e impredecible
La absorción de la mecamilamina es menos impredecible, pero la disminución de la actividad intestinal y el íleo paralítico constituyen un peligro
se excretan casi sin cambio por los riñones
