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Capítulo 2 farmacología Katzung, Resúmenes de Farmacología

Universidad Mesoamericana (UNIMESO)Farmacología

dResumen del capítulo 2 del libro de farmacología de Katzung

Tipo: Resúmenes

2019/2020

Subido el 26/06/2020

Ivanv_kk
Ivanv_kk 🇬🇹

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CAPITULO 2:
Receptores para fármacos y farmacodinámica
Los efectos tóxicos/terapéuticos de los fármacos se deben a la interacción con los receptores
(componente que interactúa con un fármaco e inicia la cadena de fenómenos que precipita los
efectos del fármaco)
El receptor tiene consecuencias prácticas e importantes para desarrollar fármacos y tomar
decisiones terapéuticas:
1. Los receptores determinan las relaciones cuantitativas entre la
DOSIS/CONCENTRACIÓN del fármaco y los efectos farmacológicos
2. Los receptores explican la selectividad que tienen con los fármacos
3. Los receptores median las acciones agonistas y antagonistas de los fármacos
Agonistas: activan al receptor para que emita una señal y se produzca el efecto
deseado
Antagonistas: no activan ninguna señal, interfieren con la capacidad de unión del
agonista con el receptor.
Otros suprimen la actividad constitutiva/biológica basal de los receptores.
NATURALEZA MACROMOLECULAR DE LOS RECEPTORES
La mayor parte de ellos son proteínas.
"Receptores huérfanos", los cuales recibieron este nombre porque sus ligandos se
desconocían
Los receptores farmacológicos mejor caracterizados son proteínas reguladoras, que median las
acciones de las señales químicas endógenas, como los neurotransmisores, autacoides y
hormonas. Esta clase de receptores media los efectos de muchos de los agentes terapéuticos
más útiles
Otras clases de proteínas bien identificadas como receptores farmacológicos son las enzimas,
que pueden inhibirse (o con menor frecuencia activarse) mediante la unión de un fármaco
Proteínas transportadoras
Proteínas estructurales
RELACIÓN CONCENTRACIÓN-EFECTO
es a menudo sencilla y puede describirse con precisión matemática
Curvas de concentración-efecto y unión del receptor con agonistas
Conforme aumentan las dosis, el incremento de la respuesta disminuye; al final pueden
alcanzarse dosis con las que ya no se obtiene aumento alguno de la respuesta.
Relación concentración-efecto: “E” es el efecto observado con la concentración “C”,
“Emáx” es la respuesta máxima que puede producirse con el fármaco (a partir de este
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CAPITULO 2:

Receptores para fármacos y farmacodinámica

Los efectos tóxicos/terapéuticos de los fármacos se deben a la interacción con los receptores (componente que interactúa con un fármaco e inicia la cadena de fenómenos que precipita los efectos del fármaco) El receptor tiene consecuencias prácticas e importantes para desarrollar fármacos y tomar decisiones terapéuticas:

  1. Los receptores determinan las relaciones cuantitativas entre la DOSIS/CONCENTRACIÓN del fármaco y los efectos farmacológicos
  2. Los receptores explican la selectividad que tienen con los fármacos
  3. Los receptores median las acciones agonistas y antagonistas de los fármacos  Agonistas: activan al receptor para que emita una señal y se produzca el efecto deseado  Antagonistas: no activan ninguna señal, interfieren con la capacidad de unión del agonista con el receptor. Otros suprimen la actividad constitutiva/biológica basal de los receptores.

NATURALEZA MACROMOLECULAR DE LOS RECEPTORES

La mayor parte de ellos son proteínas. "Receptores huérfanos", los cuales recibieron este nombre porque sus ligandos se desconocían Los receptores farmacológicos mejor caracterizados son proteínas reguladoras, que median las acciones de las señales químicas endógenas, como los neurotransmisores, autacoides y hormonas. Esta clase de receptores media los efectos de muchos de los agentes terapéuticos más útiles Otras clases de proteínas bien identificadas como receptores farmacológicos son las enzimas, que pueden inhibirse (o con menor frecuencia activarse) mediante la unión de un fármaco Proteínas transportadoras Proteínas estructurales

RELACIÓN CONCENTRACIÓN-EFECTO

es a menudo sencilla y puede describirse con precisión matemática Curvas de concentración-efecto y unión del receptor con agonistas Conforme aumentan las dosis, el incremento de la respuesta disminuye; al final pueden alcanzarse dosis con las que ya no se obtiene aumento alguno de la respuesta.  Relación concentración-efecto: “E” es el efecto observado con la concentración “C”, “Emáx” es la respuesta máxima que puede producirse con el fármaco (a partir de este

momento es donde empiezan los efectos adversos) y “EC50” es la concentración del fármaco que produce 50% del efecto máximo.  Relación concentración-receptor con fármaco: El fármaco unido con los receptores “B” se relaciona con la concentración de fármaco libre (no unido) “C”, “Bmáx” indica la concentración rotal de los sitios receptores (es decir, sitios unidos con el fármaco en concentraciones infinitamente altas del fármaco libre) y “Kd” (constante de disociación de equilibrio) representa la concentración del fármaco libre en la que se observa la mitad de la unión máxima. Acoplamiento de receptores y efectores y reserva de receptores Cuando un agonista ocupa un receptor, ocurren cambios conformacionales en la proteína del receptor que constituyen la base fundamental de la activación del receptor y el primero de varios pasos necesarios para producir una respuesta farmacológica. El proceso general de transducción que vincula la ocupación de los receptores por el fármaco y la respuesta farmacológica se conoce como ACOPLAMIENTO El acoplamiento también depende de los eventos bioquímicos subsiguientes que son consecuencia de la ocupación del receptor para producir una respuesta celular. La relación entre respuesta y ocupación a menudo es más compleja, porque la respuesta biológica alcanza un máximo antes de que se logre la ocupación plena del receptor. Muchos factores pueden contribuir al acoplamiento no lineal entre la ocupación y respuesta. Un concepto útil para comprender este hecho es que existe una reserva de receptores

Se conocen bien cinco mecanismos de señalización transmembrana:

  1. Un ligando liposoluble que cruza la membrana y actúa en un receptor intracelular (INTRACITOPLASMÁTICO) Los ligandos liposolubles incluyen a los esteroides (corticosteroides, mineralocorticoides, esteroides sexuales, vitamina D) y la hormona tiroidea, cuyos receptores estimulan la transcripción de genes al unirse con secuencias específicas de DNA “elemento de respuesta” El mecanismo usado por las hormonas para regular la expresión génica tiene dos consecuencias de importancia terapéutica:  Todas estas hormonas producen sus efectos después de un periodo de retraso característico que dura entre 30 minutos y varias horas, el tiempo necesario para la síntesis de proteínas nuevas  Los efectos de estas sustancias pueden persistir horas o días después que la concentración del agonista se reduzca a cero (debido al recambio relativamente lento de la mayor parte de enzimas y proteínas, las cuales pueden permanecer activas en las células por horas o días)
  2. Una proteína receptora transmembrana cuya actividad enzimática intracelular está sometida a regulación alostérica por un ligando que se une con un sitio del dominio extracelular de la proteína (RECEPTOR DE CITOQUINAS) Media los primeros pasos de la señalización de la insulina, factor de crecimiento epidérmico (EGF), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), péptído natriurético auricular (ANP), factor transformador del crecimiento (TGF) y muchas otras hormonas tróficas. Los dos dominios están conectados por un segmento hidrófobo del polipéptido que cruza la bicapa lipídica de la membrana plasmática. Los receptores activados catalizan la fosforilación de los residuos de tirosina en distintas proteínas efectoras de la vía de señalización, lo que permite que un solo tipo de receptor activado module varios procesos bioquímicos. Los inhibidores de las tirosinas cinasas receptoras particulares tienen una aplicación cada vez mayor en los trastornos neoplásicos, en los que a menudo existe una señalización excesiva de factores de crecimiento
  3. Un receptor transmembrana que se une y estimula a una proteína tirosina cinasa (TIPO JACK STAT) Responden a la hormona del crecimiento, eritropoyetina, varios tipos de interferón y otros reguladores del crecimiento y la diferenciación. o la actividad de la proteína de tirosina cinasa no es intrínseca a la molécula receptora. En su lugar, una proteína de tirosina cinasa separada (JAK) se une en forma no covalente con el receptor activando y fosforilando los residuos de tirosina del receptor, estos, activan una secuencia de señalizaicón mediante la unión de otro grupo de proteínas llamadas (STAT). El dímero de STAT se dirige al núcleo, donde regula transcripción de genes específicos.
  1. Un conducto iónico transmembrana activado por ligando que se abre o cierra mediante la unión de un ligando (CANAL IONICO ACTIVADO POR LIGANDO) Los ligandos naturales de estos receptores son acetilcolina, serotonina, GABA y glutamato (Transmisores en las sinapsis). receptores transmite su señal a través de la membrana plasmática por aumento de la conductancia transmembranal del ion relevante y, en consecuencia, por alteración del potencial eléctrico a través de la membrana. El tiempo transcurrido entre la unión del agonista con un conducto activado por ligando y la respuesta celular son milisegundo, esto es crucial para la sinapsis. Los conductos iónicos activados por ligando pueden regularse por fosforilación y endocitosis. “Los conductos iónicos activados por voltaje no se unen en forma directa con neurotransmisores, sino que se controlan por el potencial de membrana”
  2. Una proteína receptora transmembrana que estimula a una proteína transductora de señal para unión con GTP (proteína G) que a su vez modula la producción de un segundo mensajero intracelular (DE 7 DOMINIOS, ASOCIADO A 2DO MENSAJERO, AMPc Y PROTEÍNA G) Muchos ligandos extracelulares actúan mediante el incremento de las concentraciones intracelulares de segundos mensajeros, como AMPc, ion calcio o las fosfoinosítidas. Utilizan un sistema de señalización transmembranal con tres componentes separados:  Se detecta el ligando extracelular mediante un receptor en la superficie  El receptor desencadena la activación de una proteína ligada a GTP (proteína G)  La proteína G activada cambia la actividad de un elemento efector, casi siempre una enzima o un conducto iónico. Este elemento cambia la concentración del segundo mensajero intracelular Regulación del receptor Las respuestas mediadas por proteínas G a los fármacos y agonistas hormonales se atenúan a menudo con el tiempo. Después de llegar a un nivel alto inicial, la respuesta disminuye en cuestión de minutos o segundos, incluso en presencia continua del agonista (DESENSIBILIZACIÓN). Esto es reversible en poco tiempo. Esta DESENSIBILIZACIÓN se asocia al efecto de TOLERANCIA (se produce cuando una persona consume una droga de una forma continuada y su organismo se habitúa a ella) y a la TAQUIFILAXIA (disminución rápida de la respuesta a un fármaco por una administración repetida del mismo) Segundos mensajeros bien establecidos 1. AMPc: A ctúa como un segundo mensajero intracelular y participa en respuestas hormonales, como la movilización de energía almacenada (estimulada por catecolaminas), conservación renal de agua (mediada por vasopresina), la homeostasis del calcio (regulada por la hormona paratiroidea) y el aumento de la frecuencia y fuerza contráctil del miocardio (catecolaminas). Regula la síntesis de esteroides suprarrenales y sexuales, la relajación del músculo liso y muchos otros procesos endocrinos y neurales.

 Eficacia máxima: refleja el límite de la relación dosis-respuesta. “Es la capacidad que tiene un fármaco para producir el efecto terapéutico deseado o respuesta máxima”. Es crucial para tomar decisiones clínicas cuando se requiere una respuesta intensa. La eficacia práctica de un fármaco para alcanzar un parámetro de valoración terapéutico puede estar limitada por la propensión del compuesto a causar un efecto tóxico. B. Forma de las curvas dosis-respuesta Las curvas dosis-respuesta con pendientes extremas pueden tener consecuencias clínicas importantes si la porción superior de la curva representa una extensión indeseable de la respuesta. C. Curvas cuánticas de dosis-efecto se caracteriza a menudo por establecer una dosis efectiva media ( ED50 ), que es la dosis con la cual 50% de los individuos presenta el efecto cuántico especificado. De igual manera, la dosis requerida para producir un efecto tóxico particular en el 50% de los animales se llama dosis tóxica media ( TD50 ). Si el efecto tóxico es la muerte del animal, puede definirse una dosis letal media ( LD50 ) por medios experimentales. Las curvas cuánticas de dosis-efecto también pueden usarse para generar información sobre el margen de seguridad que se espera de un compuesto empleado para producir un efecto específico, relaciona la dosis de un fármaco requerida para obtener el efecto deseado y la dosis que produce un efecto indeseable es el ÍNDICE TERAPÉUTICO (se define como la proporción entre la TD50 y la ED50). El intervalo entre la dosis tóxica mínima y la dosis terapéutica mínima se conoce como INTERVALO TERAPÉUTICO y es de gran utilidad práctica al elegir la dosis para un paciente. Variación en la capacidad de respuesta farmacológica Los pacientes pueden tener considerables diferencias en su respuesta a un fármaco o que responda de forma distinta al mismo fármaco en otra ocasión a lo largo del Tx.  Respuesta Idiosincrática: se observa pocas veces. Se debe a diferencias genéticas en el metabolismo del compuesto o a mecanismos inmunes (incluidas las alergias)  Hiper/hiperreactividad: la intensidad del efecto de una dosis determinada de éste se encuentra disminuida o aumentada en comparación con el efecto que se obtiene en la mayor parte de los individuos, ya sea nuevo tratamiento o a lo largo de uno; en estos casos, la capacidad de respuesta casi siempre disminuye como consecuencia de la administración continua del fármaco, lo que produce un estado de TOLERANCIA. Cuando la capacidad de respuesta decrece con rapidez después de suministrar un fármaco, se dice que existe una respuesta de TAQUIFILAXIA  Hipersensibilidad: suele referirse a respuestas alérgicas o inmunitarias a los fármacos A. Alteración de la concentración del fármaco que llega al receptor “BIODISPONIBILIDAD” Al modificar la concentración del fármaco que llega a los receptores relevantes, tales diferencias farmacocinétícas pueden modificar la respuesta clínica. Algunas diferencias pueden predecirse con base en la edad, peso, sexo, estado patológico, función hepática y función renal, así como con pruebas específicas para diferencias genéticas

Un mecanismo importante que influye en la disponibilidad farmacológica es el transporte activo del compuesto B. Variación de la concentración de un ligando endógeno para el receptor Contribuye en gran medida a la variabilidad en las respuestas a los antagonistas farmacológicos C. Alteraciones del número o función de los receptores Estudios documentaron cambios en la respuesta farmacológica causados por aumentos o descensos de la cantidad de los sitios receptores o por alteraciones de la eficiencia de acoplamiento de los receptores. En algunos casos, el cambio en el número de receptores lo producen otras hormonas. En otros casos, el ligando agonista mismo induce un descenso del número (es decir, regulación descendente) o la eficacia de acoplamiento (desensibilización) de sus receptores. Estos mecanismos pueden contribuir a dos fenómenos de importancia clínica:  Taquifilaxia o tolerancia a los efectos de algunos fármacos  Los fenómenos de “exceso” que siguen al retiro de ciertos fármacos Estos fenómenos pueden ocurrir con agonistas o antagonistas. Los factores genéticos también pueden desempeñar una función importante al alterar el número y función de receptores específicos. D. Cambios en los componentes de la respuesta distal al receptor Aunque un fármaco inicia sus acciones al unirse con los receptores, la respuesta observada en un paciente depende de la integridad funcional de los procesos bioquímicos en la célula que responde y de la regulación fisiológica de los sistemas orgánicos interrelacionado. Los cambios en estos procesos posteriores al receptor representan la clase de mecanismos más grande y más importante que causan variación en la respuesta a la farmacoterapia. Selectividad clínica: efectos farmacológicos beneficiosos frente a los tóxicos Aunque los fármacos se clasifican de acuerdo con sus acciones principales, está claro que ningún fármaco tiene sólo un efecto específico. Los fármacos sólo son selectivos, no específicos, en sus acciones porque se unen con uno o unos cuantos tipos de receptor con más firmeza que con los otros y porque estos receptores controlan procesos que tienen efectos distintos. Es sólo por su selectividad por lo que los fármacos son útiles en la medicina clínica. La selectividad se considera mediante la separación de los efectos en dos categorías:  Efectos beneficiosos o terapéuticos  Efectos tóxicos o adverso La publicidad farmacéutica y los médicos usan algunas veces el término efecto secundario o efecto colateral, lo que implica que el efecto en cuestión es insignificante u ocurre por una vía diferente a la de la acción principal del fármaco; con frecuencia estas implicaciones son erróneas