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Fármacos anticonvulsivos
CLASIFICACIÓN
Las crisis tónico clónicas generalmente duran menos de 3 minutos, pero son seguidas de confusión y cansancio con duración variable (“periodo posictal”). Las crisis de ausencia generalizadas (antes llamadas “pequeño mal”) son breves episodios de inconsciencia (4- segundos, usualmente < segundos) sin advertencia y reanudación inmediata de la consciencia (sin anormalidad posictal).
TRATAMIENTO DE LA EPILEPSIA
Los medicamentos anticonvulsivos utilizados en el tratamiento crónico de la epilepsia se administran por vía oral. La base de la resistencia a los fármacos no se conoce bien. En los niños, algunos síndromes convulsivos graves (epilepsias infantiles catastróficas) asociados con daño cerebral progresivo.
La cirugía que se realiza con mayor frecuencia es la resección del lóbulo temporal para la epilepsia del lóbulo temporal medio; la resección cortical extratemporal, cuando está indicada, es menos exitosa.
El estimulador del nervio vago (VNS, vagus nerve stimulator) es un generador de impulsos programable implantado con un electrodo helicoidal que se envuelve alrededor del nervio vago izquierdo en el cuello.
MECANISMOS DE ACCIÓN
Los medicamentos anticonvulsivos protegen contra las convulsiones al interactuar con uno o más blancos moleculares en el cerebro. El efecto final de estas interacciones es inhibir la generación local de descargas convulsivas, tanto al reducir la capacidad de las neuronas para disparar potenciales de acción a gran velocidad como al reducir la sincronización neuronal.
Las acciones específicas de los fármacos anticonvulsivos en sus blancos se describen de manera amplia como: 1) modulación de los canales de sodio, calcio o potasio activados por voltaje; 2) potenciación de la inhibición rápida sináptica mediada por GABA; 3) modificación de los procesos de liberación sináptica, y 4) disminución de la excitación rápida mediada por el glutamato.
Farmacocinética
La administración crónica de fármacos anticonvulsivos previene la aparición de convulsiones, que en ocasiones pueden ser potencialmente mortales, se excretan en el riñón y son menos susceptibles a las interacciones entre medicamentos.
FÁRMACOS UTILIZADOS PARA LAS CRISIS FOCALES (CRISIS PARCIAL)
CARBAMAZEPINA
Tratamiento para crisis focales (de inicio parcial) y crisis tónico clónicas focales a bilaterales, neuralgia del trigémino, estabilizador del estado de ánimo, que se emplea para tratar el trastorno bipolar.
MECANISMO DE ACCIÓN
La carbamazepina es un fármaco anticonvulsivo prototípico, bloqueador de los canales de sodio.
USOS CLÍNICOS
La carbamazepina es efectiva para el tratamiento de las crisis tónico clónicas focales y focales a bilaterales, neuralgia del trigémino y del glosofaríngeo y la manía en el trastorno bipolar.
Farmacocinética
La oxcarbazepina es menos potente que la carbamazepina, puede ocurrir hiponatremia más comúnmente con la oxcarbazepina
ACETATO DE ESLICARBAZEPINA
Alternativa a la oxcarbazepina, la semivida efectiva de S (+)-licarbazepina después de la administración oral del acetato de eslicarbazepina es de 20-24 horas. El medicamento se administra a una dosis de 400-1 600 mg/d; la titulación normalmente se requiere para las dosis más altas, efectos farmacocinéticos mínimos con la coadministración de carbamazepina, levetiracetam, lamotrigina, topiramato y valproato.
LACOSAMIDA
La lacosamida es un medicamento anticonvulsivo bloqueador de canales de sodio aprobado para el tratamiento de las crisis focales.
USOS CLÍNICOS
Crisis de inicio focal en pacientes mayores de 17 años. En ensayos clínicos con más de 1 300 pacientes, la lacosamida fue efectiva a dosis de 200 mg/d y tuvo una eficacia general mayor y aproximada a 400 y 600 mg/d, respectivamente. Aunque la eficacia general fue similar a 400 y 600 mg/d, efectos adversos incluyen mareos, dolor de cabeza, náuseas y diplopía
FARMACOCINÉTICA
La biodisponibilidad es casi 100%. Las concentraciones plasmáticas son proporcionales a la dosis oral de hasta 800 mg. Las concentraciones máximas ocurren de 1 a 4 horas después de la administración oral, con una semivida de eliminación de 13 horas.
FENITOÍNA
Se prescribe para la prevension de la crisis tónico clónicas y para el agudo del estado epileptico
Química
La fenitoína se receta con mayor frecuencia en una cápsula de liberación prolongada con concentraciones máximas en sangre de 4 a 12 horas.
La fenitoína está disponible como solución intravenosa que contiene propilenglicol y alcohol ajustado a un pH de 12.
Con la administración intravenosa, existe el riesgo, grave en potencia, de “síndrome del guante púrpura”, en el cual se produce una decoloración púrpuro negruzca acompañada de edema y dolor distal al sitio de la inyección.
La fosfenitoína se absorbe bien después de la administración intramuscular, pero esta vía rara vez es apropiada para el tratamiento del estado epiléptico.
USOS CLÍNICOS
Para prevenir las crisis de inicio focal y también las crisis tónico clónicas, ya sean tónico clónico focal a bilaterales (secundariamente generalizado) o que ocurran en el contexto de un síndrome de epilepsia generalizada idiopática. La fenitoína puede empeorar otros tipos de convulsiones en las epilepsias generalizadas primarias, incluida la epilepsia de ausencia, la epilepsia mioclónica juvenil y el síndrome de Dravet.
FARMACOCINÉTICA E INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
La absorción de la fenitoína es altamente dependiente de la formulación. La semivida de la fenitoína en la mayoría de los pacientes varía de 12 a 36 horas, con un promedio de 24 horas en el rango terapéutico bajo a medio.
A bajos niveles en sangre, se necesitan de 5 a 7 días para alcanzar los niveles sanguíneos en estado estable después de cada cambio de dosis.
Niveles terapéuticos y dosificación
El nivel plasmático terapéutico de fenitoína para la mayoría de los pacientes está entre 10 y 20 mcg/mL, se inicia la terapia oral, es común comenzar en los adultos con una dosis de 300 mg/d, independientemente del peso corporal, e para uso
Los gabapentinoides se utilizan con frecuencia en el tratamiento de afecciones de dolor neuropático, incluida la neuralgia posherpética y la neuropatía diabética dolorosa, y en el tratamiento de los trastornos de ansiedad. La pregabalina también está aprobada para el tratamiento de la fibromialgia. La gabapentina y la pregabalina generalmente son bien toleradas. Los efectos adversos más comunes son somnolencia, mareos, ataxia, cefalea y temblor.
Farmacocinética
La gabapentina y la pregabalina no se metabolizan y no inducen enzimas hepáticas; se eliminan sin cambios en la orina. Ambos fármacos se absorben por el sistema de transporte de L-aminoácidos, que se encuentra sólo en el intestino delgado superior La semivida de ambos medicamentos es relativamente corta (oscila entre 5 y 8 horas para la gabapentina y 4.5 a 7.0 horas para la pregabalina)
TIAGABINA
La tiagabina, que es un inhibidor selectivo del transportador GAT-1 GABA, es un tratamiento de segunda línea para las crisis focales. Está contraindicado en las epilepsias de crisis generalizadas.
Mecanismo de acción
La tiagabina es un análogo lipofílico, permeable a la barrera hematoencefálica, del ácido nipecótico, un inhibidor de la absorción de GABA que no está activo sistémicamente.
Usos clínicos
La tiagabina está indicada para el tratamiento adyuvante de las crisis focales, con o sin generalización secundaria. En los adultos, la dosis inicial recomendada es de 4 mg/d con incrementos semanales de 4-8 mg/d hasta una dosis total de 16-56 mg/d. Las dosis iniciales se pueden administrar dos veces al día, pero se recomienda cambiar a tres veces al día por encima de 30-32 mg/d. A veces se requieren dosis divididas cuatro veces al día. Los efectos adversos confusión excesiva, la somnolencia o la ataxia pueden requerir su interrupción.
Farmacocinética
90-100% biodisponible. La semivida es de 5-8 horas y disminuye en presencia de fármacos inductores de enzimas. El medicamento se oxida en el hígado por el CYP3A. La eliminación se produce principalmente en las heces (60-65%) y en la orina (25%).
RETIGABINA (EZOGABINA)
Debido a la decoloración del pigmento de la retina y la piel que causa este fármaco, su uso se limita a aquellos que no han respondido a otros agentes.
Mecanismo de acción
es un abridor alostérico de los canales de potasio activados por voltaje KCNQ2- (Kv7.2-Kv7.5), que están localizados, en parte, en los axones y terminales nerviosas.
Uso clínico
La dosis de retigabina varía de 600 a 1 200 mg/d, y se espera que 900 mg/d sea la más habitual. El medicamento se administra en tres dosis divididas, y la dosis debe titularse comenzando con 300 mg/d. La mayoría de los efectos adversos están relacionados con la dosis e incluyen mareos, somnolencia, visión borrosa, confusión y disartria. Se ha informado disminución de la agudeza visual
Farmacocinética
La absorción de la retigabina no se ve afectada por los alimentos, y la cinética es lineal. Las principales vías metabólicas en humanos son la N-glucuronidación y la N-acetilación
FÁRMACOS EFECTIVOS PARA LAS CRISIS FOCALES Y DETERMINADOS TIPOS DE CRISIS GENERALIZADAS
Tratamiento de las crisis de inicio focal, incluidas las crisis tónico clónicas focales a bilaterales (convulsiones tónico clónicas secundariamente generalizadas)
LAMOTRIGINA
mioclónica juvenil. La dosificación en los adultos puede comenzar con 500 o 1 000 mg/d. La dosificación puede aumentarse cada 2-4 semanas en 1 000 mg hasta una dosis máxima de 3 000 mg/d. El medicamento se administra dos veces al día. Los efectos adversos incluyen somnolencia, astenia, ataxia, infección (resfriados) y mareos, cambios en el comportamiento y el estado de ánimo, como irritabilidad, agresión, agitación, ira, ansiedad, apatía, depresión y labilidad emocional.
Farmacocinética
La absorción oral del levetiracetam es rápida y casi completa, con concentraciones plasmáticas máximas en 1.3 horas.
La semivida plasmática es de 6-8 horas, pero puede ser más prolongada en los ancianos.
BRIVARACETAM
El análogo 4-n-propilo del levetiracetam, El brivaracetam exhibe una farmacocinética lineal en un amplio rango de dosis (10-600 mg, dosis oral única). Se absorbe rápida y completamente después de la administración oral; tiene una semivida de eliminación de 7-8 horas.
PERAMPANEL
Para el tratamiento de crisis focales y tónico clónicas generalizadas primarias en las epilepsias idiopáticas generalizadas.
Mecanismo de acción
El perampanel es un potente antagonista no competitivo del receptor AMPA
Uso clínico
Una dosis de mantenimiento típica de perampanel para pacientes de 12 años o más, es de 4, 6 u 8 mg/d. El consumo de alcohol puede exacerbar el nivel de ira. Otros efectos adversos comunes son mareo, somnolencia y dolor de cabeza. Las caídas son más comunes en dosis más altas.
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Farmacocinética
El perampanel tiene una semivida larga, generalmente en el rango de 70 a 110 horas, lo que permite una dosificación una vez al día. Debido a la larga semivida, el estado estacionario no se logra durante 2-3 semanas. La cinética es lineal en el rango de dosis de 2-12 mg/d. La semivida se prolonga en la insuficiencia hepática moderada.
Interacciones farmacológicas
El fármaco puede disminuir la efectividad de los anticonceptivos hormonales que contienen levonorgestrel.
FENOBARBITAL
Tratamiento crónico de la epilepsia porque es menos sedante a dosis anticonvulsivas. El pentobarbital intravenoso. El fenobarbital es el fármaco anticonvulsivo disponible más antiguoTodavía es útil para las convulsiones neonatales.
Mecanismo de acción
barbitúricos como el fenobarbital actúan como moduladores alostéricos positivos de los receptores GABAA a bajas concentraciones (véase figura 22-6); a concentraciones más altas, los fármacos activan directamente los receptores GABAA
Usos clínicos
El fenobarbital es útil en el tratamiento de las crisis focales y las crisis tónico clónicas generalizadas. El fenobarbital puede ser útil en el tratamiento de las crisis mioclónicas, como en la epilepsia mioclónica juvenil, pero no es un fármaco de primera elección. El fenobarbital puede empeorar las crisis de ausencia y los
La primidona es más eficaz cuando los niveles plasmáticos están en el rango de 8- 12 mcg/mL. Los niveles concomitantes de su metabolito, el fenobarbital, en estado estable, por lo general varían de 15 a 30 mcg/mL. Se necesitan dosis de 10- mg/kg/d para obtener estos niveles, alcanza el estado estable rápidamente (30- horas), pero los metabolitos activos
Toxicidad
Efectos adversos graves en la dosificación inicial, que incluyen somnolencia, mareos, ataxia, náuseas y vómitos. La tolerancia a estos efectos adversos se desarrolla en un lapso de horas a días y se puede minimizar mediante una titulación lenta.
FELBAMATO
Tratamiento de las crisis focales y en el síndrome de Lennox-Gastaut. El felbamato parece tener múltiples mecanismos de acción. Produce un bloqueo dependiente del uso de los receptores de N-metilD-aspartato (NMDA, N-methyl-D-aspartate), con selectividad para aquellos que contienen la subunidad GluN2B (NR2B); el fármaco también produce una potenciación de tipo barbitúrico de las respuestas del receptor GABAA, semivida terminal promedio de 20 horas en monoterapia disminuye a 13- 14 horas en presencia de la fenitoína o la carbamazepina. La dosis inicial típica de felbamato es de 400 mg tres veces al día. Puede aumentarse lentamente hasta una dosis máxima de 3 600 mg/d, aunque algunos pacientes han recibido dosis tan altas como 6 000 mg/d. Los niveles plasmáticos efectivos varían de 30 a 100 mcg/mL. El felbamato disminuye la eliminación de la fenitoína y el ácido valproico y aumenta sus niveles en sangre
FÁRMACOS EFECTIVOS PARA LAS CRISIS GENERALIZADAS
El valproato es especialmente eficaz y se considera el tratamiento de primera elección para tales pacientes. Sin embargo, tiene varios efectos secundarios problemáticos y es un teratógeno humano conocido
VALPROATO Y DIVALPROEX SÓDICO
Fármaco anticonvulsivo de amplio espectro de primera línea que se considera que ofrece protección contra muchos tipos de convulsiones. Además, se usa como un estabilizador del estado de ánimo en el trastorno bipolar y como tratamiento profiláctico para la migraña.
Mecanismo de acción
No se conocen
Usos clínicos
Es muy utilizado para las crisis mioclónicas (como la epilepsia mioclónica juvenil), atónicas (como en el síndrome de Lennox-Gastaut) y tónico clónicas generalizadas. El valproato también es efectivo en el tratamiento de las crisis de ausencia generalizadas, crisis focales.
Farmacocinética
Biodisponibilidad superior a 80%. Los niveles máximos en sangre se observan en 2 horas. Los alimentos pueden retrasar la absorción, y el medicamento puede tener una tolerabilidad mejorada, si se administra después de las comidas. La semivida varía de 9 a 18 horas; se prefieren las formulaciones de liberación prolongada. El medicamento tiene un bajo volumen de distribución de aproximadamente 0.15 L/kg.
Dosificación y niveles terapéuticos
Se recomienda una dosis diaria inicial de 15 mg/kg con una titulación lenta hasta la dosis terapéutica. Las dosis de 25-30 mg/kg/d puede ser adecuada en algunos pacientes, pero otros pueden requerir 60 mg/kg/d o incluso más. Los niveles terapéuticos de valproato varían de 50 a 100 mcg/mL, pero por lo general se toleran, y pueden ser necesarias concentraciones de hasta 150 mcg/mL.
Interacciones farmacológicas
El valproato inhibe el metabolismo de varios medicamentos, incluidos el fenobarbital y la etosuximida, lo que conduce a concentraciones más elevadas en el estado
El topiramato se absorbe rápidamente (alrededor de 2 horas) y tiene un 80% de biodisponibilidad La semivida de la monoterapia es de 20 a 30 horas, pero disminuye de 12 a 15 horas cuando se administra con fármacos concomitantes inductores de enzimas. Las píldoras anticonceptivas pueden ser menos efectivas en presencia del fármaco, y se recomiendan los modos de anticoncepción alternativos en mujeres que toman más de 200 mg/d
ZONISAMIDA
Eficaz para las crisis tónico clónicas focales y generalizadas en adultos y niños, y también puede ser efectivo en algunas epilepsias mioclónicas y en los espasmos infantiles. Existen informes de mejoría de crisis tónico clónicas de inicio generalizada y las crisis de ausencia atípicas, semivida de 1-3 días
. Las dosis de mantenimiento son de 200 a 400 mg/d en adultos (máximo de 600 mg/d) y de 4 a 8 mg/kg/d en niños (máximo de 12 mg/kg/d). Los efectos adversos incluyen somnolencia, deterioro cognitivo, cálculos renales y erupciones cutáneas potencialmente graves.
FÁRMACOS EFECTIVOS PARA LAS CRISIS DE AUSENCIA GENERALIZADAS
La etosuximida y el valproato son tratamientos efectivos y bien tolerados para las crisis de ausencia generalizada en la epilepsia de ausencia infantil; la lamotrigina es posiblemente efectiva.
ETOSUXIMIDA
Primera línea para el tratamiento de las crisis generalizadas de ausencia, monoterapia, a menos que también existan crisis tónico clónicas generalizadas
Mecanismo de acción
Se cree que la etosuximida actúa por inhibición de los canales de calcio de tipo T activados por bajo voltaje en las neuronas tálamocorticales
Usos clínicos
monoterapia con la etosuximida es efectiva en el tratamiento de la crisis de ausencia generalizada infantil. También hay evidencia de que es eficaz en el tratamiento de la ausencia atípica y de la epilepsia de mioclono negativo, un tipo de convulsión poco frecuente que se caracteriza por la interrupción de la actividad contralateral electromiográfica en curso a una descarga lateralizada de espigas y ondas.
TRIMETADIONA
La trimetadiona es un fármaco anticonvulsivo oxazolidinediona, Ya no se comercializa. alta propensión a los efectos secundarios, la trimetadiona y las oxazolidinedionas relacionadas, la parametadiona y la dimetadiona, los principales metabolitos de la trimetadiona, no suelen usarse.
FÁRMACOS EFECTIVOS PARA LAS CRISIS MIOCLÓNICAS, COMO EN EL SÍNDROME DE LA EPILEPSIA MIOCLÓNICA JUVENIL
El valproato es el fármaco de primera elección para el tratamiento de las crisis mioclónicas. Otros medicamentos efectivos en el tratamiento de este tipo de convulsiones son el levetiracetam, la zonisamida, el topiramato y la lamotrigina.
FÁRMACOS EFECTIVOS PARA LAS CRISIS ATÓNICAS COMO EN EL SÍNDROME DE LENNOX-GASTAUT
El valproato en combinación con la lamotrigina y una benzodiacepina es el tratamiento más utilizado para las crisis atónicas. El topiramato, el felbamato y la lamotrigina se emplean en el tratamiento del síndrome de Lennox-Gastaut; los ensayos clínicos han mostrado una mejoría en las crisis atónicas. Los fármacos anticonvulsivos bloqueadores del canal de sodio, el fenobarbital y la vigabatrina,
deben usarse con precaución porque pueden empeorar las crisis atónicas. El clobazam y la rufinamida, discutidos en esta sección, también se usan en el tratamiento de las convulsiones asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut y se ha demostrado en ensayos clínicos que reducen la frecuencia de las crisis atónicas.
CLOBAZAM
BENZODIACEPINAS
Siete benzodiacepinas desempeñan funciones en el tratamiento de las convulsiones y la epilepsia (véase también capítulo 22). Todas producen sus efectos funcionales por modulación alostérica positiva de los receptores del GABAA
INHIBIDORES DE LA ANHIDRASA CARBÓNICA
Las anhidrasas carbónicas son enzimas que catalizan la interconversión entre el CO2 y el bicarbonato (véase capítulo 15). Los inhibidores de las anhidrasas carbónicas, particularmente las formas citosólicas CA II y CA VII, exhiben actividad anticonvulsiva
MONITORIZACIÓN TERAPÉUTICA DE LOS FÁRMACOS
Los niveles de fármaco pueden ser útiles 1) para guiar los ajustes de dosis cuando hay un cambio en la formulación del fármaco 2) cuando ocurren crisis intercurrentes
- cuando se agrega o se elimina una medicación interactiva del régimen del paciente 4) durante el embarazo 5) para establecer un rango de concentración terapéutica individual, cuando un paciente está en remisión 6) para determinar si los efectos adversos están relacionados con los niveles del fármaco, y 7) para evaluar la adherencia.
TERATOGENICIDAD
La mayoría de las mujeres con epilepsia que quedan embarazadas necesitan continuar la terapia anticonvulsiva. No se conoce ningún medicamento anticonvulsivo que sea completamente seguro para el feto en desarrollo. El valproato es un teratógeno humano conocido. La exposición en el primer trimestre se asocia con un riesgo aproximadamente tres veces mayor de malformaciones congénitas principales, más comúnmente la espina bífida
Fármacos en la enfermedad de Parkinson
FARMACOS DOPAMINERGICOS LEVODOPA: Se administra junto a un inhibidor de la LAAD, comienza a disminuir los efectos del Parkinson a partir de los 3-5 años del comienzo del tratamiento
Farmacocinetica: V.O y es absorbida de forma activa en intestino delgado Reacciones adversas: nauseas, vómitos El tratamiento prolongado con levodopa a una edad joven aumenta la probabilidad de parecer discinesias, estas se clasifican en 3 tipos:
1) Discinesias de pico de dosis: cuando el fármaco alcanza los niveles máximos en plasma
2) Discinesias difásicas: aparecen al inicio o al termino del efecto de la levodopa
3) Distonia: suele producirse en la mañana
FARMACOS QUE AUMENTAN LA BIODISPONIBILIDAD DE LA LEVODOPA:
Inhibidores de la LAAD: mejora la biodisponibilidad del 1-10% (benserazida, carbidopa)
FARMACOS QUE REDUCEN EL METABOLISMO DE LA DOPAMINA Inhibidores de la COMT
Entacapona: no cruza la barrera hematoencefalica y actúa en intestino
Tolcapona: cruza la barrera hematoencefalica
Efectos adversos: gastrointestinales, discinesias, coloración amarilla oscura de la orina
Inhibidores de la MAO
Selegilina
Rasagilina: tiene una potencia 10-15 veces mayor que la selegilina AGONISTAS
DOPAMINERGICOS : Estimulan los receptores dopaminergicos , se utilizan en la fase precoz del Parkinson, tienen una semivida mayor
Ergoticos:
Bromocriptina: Agonista D2 y antagonista D1 débil, muestra eficacia en combinación con
levodopa
Cabergolina: tiene afinidad por el receptor D2 y D1, semivida de 63-68 horas
No ergoticos:
