CAPÍTULO3:Farmacocinéticayfarmacodinámica:dosificaciónracionalyevolucióneneltiempodelaaccióndelfármaco

Elobjetivodeltratamiento:Efectoterapéuticoconmínimosefectosadversos(ventanaterapéutica).

Larelaciónentredosisyelefectosepuedesepararencomponentesfarmacocinéticos (dosis-concentración)y

farmacodinámicos(concentración-efecto).

Laconcentraciónproporcionalarelaciónentrelafarmacocinéticaylafarmacodinámica,yelpropósitoprincipal

delaconcentraciónblancoes

obtenerladosificaciónóptima.Lostresprocesosprimariosdelafarmacocinéticasonabsorción,distribuciónyeli

minación.

FARMACOCINETICA

Ladosisestándardeunfármacosebasaenensayosensujetossanosypacientesconcapacidadpromediopara

absorber,distribuiryeliminarelfármaco.

Estadosisnoseráidóneaparatodoslospacientes.Variosprocesosfisiológicos(p.ej.,tallacorporal,maduración

dela funcióndeórganosenlactantes)yprocesospatológicos(p.ej.,insuficiencia cardiaca,insuficiencia renal)

puedenusarseparaajustedeladosificaciónenpacientesindividuales.

Losdosparámetrosfarmacocinéticosbásicossonelvolumendedistribución―lamedidadelespacioaparente

enelcuerpodisponibleparacontenerelfármaco―yladepuración―lamedidadelacapacidaddelcuerpopara

eliminarelfármaco―.

VOLUMENDEDISTRIBUCION

Elvolumendedistribución(V)relacionalacantidaddefármacoenelcuerpo,ylaconcentracióndelfármaco(C)

ensangreoenplasma:



Elvolumendedistribuciónpuededefinirseconrespectoalasangre,elplasmaoelagua,segúnlaconcentracion

usadaenlaecuación(C=Cb,CpoCu).

Elvolumendedistribuciónconfrecuenciaexcedecualquiervolumenfísicoenelcuerpoporqueeselvolumen

aparentementenecesarioparacontenerdeformahomogénealacantidaddefármacoenlaconcentraciónque

seencuentraenlasangre,elplasmaoelagua.

Losfármacosconvolúmenesdedistribuciónmuyelevadostienenconcentracionesmuchomásaltaseneltejido

extravascularqueenelcompartimientovascular,noestándistribuidosdemaneraproporcional.

Losfármacosqueestánporcompletoretenidosdentrodelcompartimientovascular,porotraparte,tendríanun

volumendedistribuciónmínimoposibleigualalcomponentesanguíneoenelquesedistribuyen.

DEPURACION

Ladepuracióndeunfármacoeselfactorquepredicelatasadeeliminaciónenrelaciónconlaconcentracióndel

fármaco(C):

Ladepuración,comoelvolumendedistribución,puededefinirseconrespectoalasangre(CLb),elplasma(CLp)

osinunirenelagua(CLu),locualdependededóndeycómosemidalaconcentración.

Laeliminacióndelfármacopuedeimplicarprocesosqueocurrenenelriñón,el

pulmón,elhígadoyotrosórganos.

Enconjunto,estasdepuracionesseparadasigualanladepuraciónsistémicatotal:

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CAPÍTULO 3: Farmacocinética y farmacodinámica: dosificación racional y evolución en el tiempo de la acción del fármaco  El objetivo del tratamiento: Efecto terapéutico con mínimos efectos adversos (ventana terapéutica).  La relación entre dosis y el efecto se puede separar en componentes farmacocinéticos (dosis-concentración) y farmacodinámicos(concentración-efecto). La concentración proporciona la relación entre la farmacocinética y la farmacodinámica, y el propósito principal de la concentración blanco es obtener la dosificación óptima. Los tres procesos primarios de la farmacocinética son absorción, distribución y eli minación. FARMACOCINETICA  La dosis estándar de un fármaco se basa en ensayos en sujetos sanos y pacientes con capacidad promedio para absorber, distribuir y eliminar el fármaco.  Esta dosis no será idónea para todos los pacientes. Varios procesos fisiológicos (p. ej., talla corporal, maduración de la función de órganos en lactantes) y procesos patológicos (p. ej., insuficiencia cardiaca, insuficiencia renal) pueden usarse para ajuste de la dosificación en pacientes individuales.  Los dos parámetros farmacocinéticos básicos son el volumen de distribución ―la medida del espacio aparente en el cuerpo disponible para contener el fármaco― y la depuración ―la medida de la capacidad del cuerpo para eliminar el fármaco―. VOLUMEN DE DISTRIBUCION  El volumen de distribución (V) relaciona la cantidad de fármaco en el cuerpo, y la concentración del fármaco (C) en sangre o en plasma:   El volumen de distribución puede definirse con respecto a la sangre, el plasma o el agua, según la concentracion usada en la ecuación (C = Cb, Cp o Cu).  El volumen de distribución con frecuencia excede cualquier volumen físico en el cuerpo porque es el volumen aparentemente necesario para contener de forma homogénea la cantidad de fármaco en la concentración que se encuentra en la sangre, el plasma o el agua.  Los fármacos con volúmenes de distribución muy elevados tienen concentraciones mucho más altas en el tejido extravascular que en el compartimiento vascular, no están distribuidos de manera proporcional.  Los fármacos que están por completo retenidos dentro del compartimiento vascular, por otra parte, tendrían un volumen de distribución mínimo posible igual al componente sanguíneo en el que se distribuyen. DEPURACION  La depuración de un fármaco es el factor que predice la tasa de eliminación en relación con la concentración del fármaco (C):  La depuración, como el volumen de distribución, puede definirse con respecto a la sangre (CLb), el plasma (CLp) o sin unir en el agua (CLu ), lo cual depende de dónde y cómo se mida la concentración.  La eliminación del fármaco puede implicar procesos que ocurren en el riñón, el pulmón, el hígado y otros órganos.  En conjunto, estas depuraciones separadas igualan la depuración sistémica total:

 Los dos sitios principales de eliminación de fármacos son los riñones y el hígado.  Dentro del hígado, los fármacos se eliminan por medio de biotransformación del fármaco original a uno o más metabolitos, o por la excreción de fármaco sin cambios hacia la bilis, o ambas. La eliminación del fármaco sin cambios en la orina representa la eliminación renal. La velocidad de eliminación del fármaco es directamente proporcional a la concentración velocidad de eliminación=CL ×C. ELIMINACION POR CAPACIDAD  La eliminación limitada por capacidad también se conoce como eliminación de orden mixto, saturable, no lineal, y de MichaelisMenten. Se asocia con depuración dependiente de la dosis o dependiente de la concentración. Cuando el flujo de sangre a un órgano no limita la eliminación, la relación entre la tasa de eliminación y la concentración (C) se expresa:  La capacidad de eliminación máxima es Vmáx, y Km es la concentración del fármaco en la cual la tasa de eliminación es 50% de Vmáx. ELIMINACION DEPEMDIENTE DEL FLUJO  Algunos compuestos se depuran con facilidad por el órgano de eliminación, de tal manera que la mayor parte de la sustancia en la sangre que irriga al órgano se elimina en el primer paso por el con cualquier concentración farmacológica, por lo tanto, la depuración de estos compuestos depende sobre todo del aporte farmacológico al órgano de eliminación. MOLECULAS GRANDES  Hay dos aspectos de la farmacocinética de proteínas. El primero es que todas tienen en gran parte la misma farmacocinética con una vida media de unas dos semanas. El segundo es que, para algunas, aunque no para todas, el efecto de la molécula se produce por unión al sitio blanco. A esto se le denomina disposición de fármaco mediada por blanco. VIDA MEDIA  La vida media T(1/2) es el tiempo necesario para reducir a la mitad la cantidad de fármaco en el cuerpo durante la eliminación (o durante la administración constante). El tiempo que permanezca el fármaco en el cuerpo depende del volumen de distribución y la eliminación:

 Después de la administración oral, un fármaco puede absorberse de forma incompleta. Esto se debe en principio a la falta de absorción en el intestino. Otros fármacos son demasiado hidrofílicos o lipofílicos para absorberse con facilidad y su baja biodisponibilidad se debe también a la absorción incompleta.  Si es muy hidrófilo, el fármaco no puede atravesar la membrana lipídica de la célula; si es muy lipófilo, no es lo bastante soluble para cruzar la capa acuosa adyacente a la célula. ELIMINACION DE PRIMER PASO  Después de la absorción a través de la pared intestinal, la sangre portal lleva el fármaco al hígado antes de su llegada a la circulación sistémica, un fármaco puede metabolizarse en la pared intestinal, pero lo más frecuente es que el hígado sea el encargado del metabolismo antes que el compuesto llegue a la circulación sistémica. El proceso en general se le denomina la eliminación de primer paso.  El efecto de eliminación hepática de primer paso en la biodisponibilidad se expresa como la tasa de eliminación (ER, extraction ratio):  Donde Q es el flujo sanguíneo hepático, en condiciones normales es cercano a 90L/h en una persona que pese 70kg.La biodisponibilidad sistémica del fármaco (F)puede predecirse con base en el grado de absorción (f) y el índice de extracción (ER). Un fármaco como la morfina se absorbe casi por completo (f=1), por loque la perdida en el intestino es insignificante. TASA DE ABSORCION  La tasa de absorción está determinada por el sitio de administración y la formulación del fármaco. Tanto la tasa de absorción como el grado de entrada pueden influir en la efectividad clínica de un fármaco.  Se dice que el mecanismo de absorción es de orden cero cuando la velocidad es independiente de la cantidad de fármaco que permanezca en el intestino, es decir, cuando depende la velocidad de vaciamiento gástrico o formulaciones de una preparación farmacológica de liberación controlada. TASA DE ELIMINACION Y EL EFCTO DE PRIMER PASO  La depuración sistémica no se afecta por la biodisponibilidad. Sin embargo, la depuración puede afectar de manera marcada el grado de disponibilidad porque determina la tasa de eliminación. Los fármacos con índice de extracción alto muestran variaciones marcadas en la biodisponibilidad entre los individuos por las diferencias en la función hepática y el flujo sanguíneo. Estas variaciones explican la variación en las concentraciones farmacológicas que ocurre entre individuos que reciben dosis similares. VIAS ALTERNATIVAS DE ADMANISTRACION Y EFECTO DE PRIMER PASO  Existen diversas razones por las cuales se usan distintas vías de administración, por conveniencia(oral), para maximizar la concentración en el sitio de acción y minimizarla en otros puntos (tópica), para prolongar la duración de la absorción farmacológica (transdérmica) o para evitar el efecto de primer paso (sublingual o rectal). El efecto de primer paso a través del hígado puede evitarse con tabletas sublinguales, preparaciones transdérmicas y el uso de supositorios rectales.  La absorción sublingual causa acceso directo a las venas sistémicas.  Los fármacos absorbidos de los supositorios en el recto inferior entran en la vena cava inferior. EVOLUCION TEMPORAL DEL EFECTO DEL FARMACO -EFECTOS INMEDIATOS

Los efectos tienen relación directa con las concentraciones plasmáticas, pero esto no significa que los efectos sean paralelos a las concentraciones, por lo tanto, el efecto no suele mantener una proporción lineal con la concentración. Usualmente se requieren de 4 semividas para que las concentraciones caigan de un efecto de 80% a uno de 20%, por lo tanto, se pierde 15% del efecto por cada semivida en ese intervalo de concentración. EFECTOS RETARDADOS Los cambios en los efectos farmacológicos a menudo se retrasan en relación con los cambios en la concentración plasmática. Dicho retraso puede reflejar el tiempo necesario para que el fármaco se distribuya del plasma al sitio de acción. Una razón frecuente para los efectos farmacológicos más retrasados, sobre todo los que tardan muchas horas, incluso días, es el lento recambio de la sustancia fisiológica que participa en la expresión del efecto farmacológico. EFECTOS QUE DEPENDEN DEL HORARIO Algunos efectos farmacológicos tienen una relación más evidente con una acción acumulativa y menos con un efecto reversible rápido. La toxicidad renal de los antibióticos aminoglucósidos es mayor cuando se administran en infusión continua en comparación con la administración intermitente. Aunque ambos esquemas de administración producen la misma concentración en estado de equilibrio, el esquema con dosis intermitentes genera concentraciones máximas mucho mayores, lo cual satura el mecanismo de captación en la corteza; en consecuencia, la acumulación total de aminoglucósido es menor. EFECTOS ACUMULATIVOS Algunos efectos de los fármacos están más visiblemente relacionados con una acción acumulativa, que con una rapidez reversible. El efecto en el crecimiento del tumor es por tanto una consecuencia de la exposición acumulativa al fármaco. Las medidas ante la exposición acumulativa, como el AUC, proporcionan una forma de individualizar el tratamiento. METODO DE LA CONCENTRACION BLANCO PARA DESIGNAR UN REGIMEN DE DOSIFICACION RACIONAL Un régimen de administración racional se basa en la presuposición de que existe una concentración ideal que produce el efecto terapéutico deseado. Al considerar los factores farmacocinéticos que determinan la relación dosisconcentración es posible individualizar el régimen de dosis para alcanzar la concentración blanco. DOSIS DE MANTENIMIENTO un objetivo fundamental es calcular la dosis de mantenimiento apropiada. La eliminación es el término farmacocinético más importante para considerar cuando se define un régimen de administración farmacológica racional en estado de equilibrio. En estado de equilibrio, la velocidad de administración ("ritmo de administración") debe ser igual a la velocidad de eliminación ("ritmo de eliminación"). La sustitución de la concentración ideal (TC, target concentration) por la concentración (C) en la ecuación (4) predice la velocidad de administración de mantenimiento: Por tanto, si se conoce la concentración ideal, la eliminación de ese paciente determina la velocidad de administración. Si el fármaco se administra por una vía con biodisponibilidad menor de 100%. Para la administración oral. Si se administran en dosis intermitentes, la dosis de mantenimiento se calculas a partir de:

Los factores que afectan la unión a proteína incluyen lo siguiente:

CONCENTRACION DE ALBUMINA: Los niveles de albúmina son bajos en muchos estados patológicos, por lo que provocan concentraciones totales de fármaco más bajas.
Concentración de glucoproteína ácidaα1: la glucoproteína ácidaα1 es una proteína de unión importante con sitios de unión para algunos fármacos, como la quinidina, la lidocaína y el propranolol. Se incrementa en los trastornos inflamatorios agudos y causa grandes cambios en la concentración plasmática total de estos fármacos, aunque su eliminación no se modifica.
Unión a proteína de capacidad limitada: La unión de fármacos a las proteínas plasmáticas tiene capacidad limitada. Como la concentración de fármaco libre se determina por la tasa de dosificación y la depuración no unida—los aumentos en las tasas de dosificación causarán cambios correspondientes de la concentración no unida farmacodinámicamente importante.
Unión a glóbulos rojos. Los fármacos como la ciclosporina y el tacrolimús se unen de forma extensiva dentro de los glóbulos rojos. Por lo regular, las concentraciones medidas en sangre completa son alrededor de 50 veces mayores que la concentración plasmática. HISTORIAL DE DOSIFICACION Un historial preciso de dosificación es esencial si se quiere obtener el valor máximo de una medición de concentración del fármaco. TIEMPO DE MUESTREO PARA MEDIR CONCENTACION La absorción por lo general ocurre durante las primeras 2 horas después de una dosis de un fármaco y varía según la ingesta de alimentos, la postura y la actividad. La depuración se estima con facilidad a partir de la tasa de dosificación y la concentración de estado de equilibrio media. PREDICIONES INICIALES DEL VOLUMEN DE DISTRIBUCION Y DEPURACION -VOLUMEN DE DISTRIBUCION El volumen de distribución para un paciente en particular se calcula comúnmente usando el peso corporal. DEPURACION Los fármacos depurados por la vía renal a menudo requieren el ajuste de la depuración en proporción con la función renal. Esto se puede estimar de manera conveniente a partir de la depuración de la creatinina, calculada mediante una medición sérica única de creatinina y la tasa de producción de creatinina predicha. La masa libre de grasa (ecuación [14]) puede considerarse más que el peso corporal total para pacientes obesos, y debe hacerse corrección para la emaciación muscular en pacientes muy graves. Revisión de estimados individuales del volumen de distribución y depuración El acercamiento por sentido común a la interpretación de concentraciones de fármaco compara predicciones de parámetros farmacocinéticos y concentraciones esperadas para valores medidos. Es necesario que transcurra al menos una semana de dosificación regular (cuatro vidas medias) antes de que el método implícito sea fiable.

Capitulo 3 Katzung Farmacología, Resúmenes de Farmacología

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