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Comparación de tres biomateriales aplicados a
problemas cardiácos como el Infarto de Miocardio
Brayan Caicedo Caicedo
UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE OCCIDENTE
CALI, COLOMBIA
Brayan_ste.caicedo@uao.edu.co Abstract — In the present work three materials are exposed, firstly alginate, secondly polyurethane and the third will be a hydrogel, with these three materials we intend to make the comparison to evaluate, the different properties and check the importance of the application of these in the field of tissue engineering and the application of these materials to provide solutions to heart problems, mainly problems related to myocardial infarction. These materials are relevant in biomedical practice mainly because of their biocompatibility, resulting in a product that is compatible with the body and can be used in different biomedical applications such as tissue engineering. These materials are taken into account since they have different characteristics of their own that offer benefits for muscular surfaces such as the myocardium, with their electrical conductivity promoting a functioning almost identical to the own muscular tissue. This research is specifically based on the application of the above-mentioned materials with emphasis on cardiac applications. The application of these materials to a specific cardiac problem such as myocardial infarction is discussed and analyzed, as well as its benefits, disadvantages and possible risks when used. The topic is approached from different perspectives using scientific articles taken from journals such as Science Direct. Similarly, tables, images, graphs and descriptions are taken in order to exemplify and conceptualize topics necessary for the development of research. And the approach is approached from different positions of three authors who present variations in the way the final result is presented from the different methods of application of the materials. I. INTRODUCCIÓN En el presente trabajo se exponen tres materiales, en primer lugar se expone el alginato, en segundo lugar se encuentra el poliuretano y el tercero será un hidrogel, con estos tres materiales se pretende hacer la comparación para evaluar, las diferentes propiedades y comprobar la importancia de la aplicación de estos en el campo de la ingeniería de tejidos y la aplicación de estos materiales para dar solución a problemas cardiacos, principalmente a problemas referentes con el infarto del miocardio. Estos materiales son relevantes en la práctica biomédica principalmente por su biocompatibilidad, dando como resultado un producto compatible con el cuerpo que puede ser usado en diferentes aplicaciones biomédicas como la ingeniería de tejidos, se tienen en cuenta estos materiales, puesto que estos tienen diferentes características propias que ofrecen beneficios para superficies musculares como el miocardio, con su conductividad eléctrica favorece un funcionamiento casi idéntico al tejido muscular propio. Esta investigación está basada específicamente en la aplicación de los materiales anteriormente mencionados haciendo énfasis en los aplicativos cardiacos. Se plantea y analiza la aplicación de estos materiales en un problema cardiaco en concreto como el infarto en el miocardio, sus beneficios, desventajas y posibles riesgos al utilizarse. El tema se aborda desde diferentes perspectivas haciendo uso de artículos científicos extraídos de revistas como Science Direct. De igual forma, se toman tablas, imágenes, gráficos y descripciones con el fin de ejemplificar y conceptualizar temas necesarios para el desarrollo de la investigación. Y el planteamiento es abordado desde diferentes posturas de tres autores que presentan variaciones en la forma en la que es presentado el resultado final a partir de los diferentes métodos de aplicación de los materiales. II. GENERALIDADES DE LOS INFARTOS DE MIOCARDIO A. Definición Como vemos en el texto del doctor Antonio Fernández-Ortiz Médico especialista en Cardiología. El infarto agudo de miocardio, conocido también como ataque al corazón, es la necrosis o muerte de una porción del músculo cardíaco que se produce cuando se obstruye completamente el flujo sanguíneo en una de las arterias coronarias. Infarto significa ‘necrosis por falta de riego sanguíneo’, con agudo se refiere a ‘súbito’, con mio a ‘músculo’ y con cardio a ‘corazón’[1]. Siendo así, podemos darnos cuenta de que este tipo de patología requieren tratamientos que puedan actuar como tejido complementario y que cumplan la función de evitar la necrosis del tejido cardiaco para evitar la complicación de la
salud del paciente, esto puede lograrse por medio de biomateriales que suministren medicamentos con el fin de hacer que el tejido cicatrice. B. Causas del infarto agudo de miocardio Para entender la aplicación de los biomateriales en el tejido miocárdico a continuación se citará al Dr Antonio Fernández- Ortiz que explica las causas de la enfermedad. La enfermedad que subyace tras el infarto agudo de miocardio es, de forma casi invariable, la arteriosclerosis avanzada de las arterias coronarias. El músculo cardíaco necesita constantemente de un abundante suministro de sangre rica en oxígeno para llevar a cabo la tarea del bombeo de sangre, suministro que le llega a través de la red de arterias coronarias. Cuando se erosiona o se rompe una placa de ateroma en la pared de una arteria coronaria, rápidamente se forma sobre ella un trombo o coágulo que puede llegar a obstruir de forma completa y brusca la luz de la arteria, interrumpiendo el flujo sanguíneo y dejando una parte del músculo cardíaco sin irrigación. Cuando esto sucede, esa parte del corazón deja de contraerse. Si el músculo cardíaco carece de oxígeno y nutrientes durante demasiado tiempo, normalmente más de 20 minutos, el tejido de esa zona muere y no se regenera, desarrollándose así un infarto agudo de miocardio [1] Continuando con la explicación del tema, se procederá a comentar la sintomatología para entender como se manifiesta ésta en el cuerpo, para esto tomaremos las declaraciones del anteriormente mencionado Dr Antonio Fernandez. Al igual que en la angina de pecho, el síntoma característico del infarto agudo de miocardio es el dolor torácico, pero en este caso será un dolor más agudo y duradero que en la primera. De esta forma, cuando un paciente sufre un infarto agudo de miocardio suele aparecer de forma brusca un dolor opresivo e intenso localizado en el centro del pecho y que se describe como un puño que retuerce o un peso que comprime el corazón. En ocasiones, el dolor se irradia o refleja hacia los hombros y, sobre todo, hacia el brazo izquierdo, recorriendo el borde interno de éste hasta llegar al dedo meñique. Igualmente, se puede irradiar hacia el cuello, llegando a la garganta e incluso a los dientes y al maxilar inferior. Otras veces, el dolor se puede reflejar hacia la espalda. En cualquiera de estas modalidades, el paciente suele sentir este dolor como algo muy grave, incluso a veces con sensación de muerte inminente. Los síntomas pueden aparecer estando en reposo, en ocasiones cuando se está dormido, o durante la realización de un esfuerzo y tras él. En este último caso, el dolor no se alivia con el reposo ni tras la administración de fármacos vasodilatadores, como la nitroglicerina sublingual (Cafinitrina®). Los síntomas suelen durar más de 30 minutos y pueden prolongarse a lo largo de varias horas. Generalmente, los síntomas se acompañan de una reacción adrenérgica o una vagal. La reacción adrenérgica se debe a la respuesta liberadora frente a la agresión de unas sustancias llamadas catecolaminas, que aceleran el ritmo cardíaco, aumentan la presión arterial y producen vasoconstricción periférica. Esta reacción se manifiesta en la piel del paciente con palidez, piloerección y sudoración fría. La reacción vagal se debe a la liberación de otra sustancia llamada acetilcolina, que puede aparecer por fenómeno reflejo (reflejo de Bezold-Jarisch), sobre todo en los infartos que afectan a la cara inferior del corazón. [1] De acuerdo con la información anteriormente mostrada, podemos decir que el infarto de miocardio suele provocar la formación de cicatrices fibrosas y un deterioro permanente de la función cardíaca porque el tejido miocárdico carece de capacidad regenerativa intrínseca. Por este mismo problema, se desarrollan los esfuerzos para regenerar el tejido miocárdico funcional se están llevando a cabo a través de injertos celulares y enfoques de ingeniería de tejidos. Los enfoques de ingeniería de tejidos típicamente utilizan células sembradas en o sobre andamios poliméricos. Ilustración 1. Infarto Agudo de Miocardio III. MATERIALES USADOS PARA EL TRATAMIENTO DEL INFARTO DE MIOCARDIDO Con el desarrollo de nuevas tecnologías podemos encontrar elementos que permitan la administración eficaz de medicamentos cardíacos, lo cual permitiría optimizar el tratamiento cardiovascular y subsanaría las deficiencias de las terapias actuales y los posibles riesgos que se presentan. Los biomateriales se desarrollaron para ser utilizados como dispositivos médicos para trasplantes. A lo largo de la historia el termino Biomaterial fue cambiando y su desarrollo se amplió. La definición actual propuesta por la Sociedad Europea de Biomateriales corresponde a un "material destinado a interactuar con sistemas biológicos para evaluar, tratar, aumentar o sustituir cualquier órgano tisular o función del cuerpo", lo que nos demuestra la importancia del material para influir en los procesos biológicos de un humano. Los
base “Heart regeneration after miocardial infarction using synthetic biomaterials”. Los cuales argumentan: 0 La administración de DDS "grande" podría favorecer la necrosis de tejidos o dificultar la contracción de los músculos cardíacos. Por otro lado, los DDS muy pequeños podrían ser rápidamente fagocitados o despejados por el flujo sanguíneo que se difunde a otros órganos del cuerpo. Por ejemplo, nuestros estudios preclínicos utilizando modelos animales pequeños (rata) y grandes (mini pig) de infarto de miocardio demuestran que las partículas de entre 5 y 20 μm tienen el tamaño ideal para la inyección intramiocárdica. Las partículas más pequeñas presentaban una mala retención en el tejido inyectado, mientras que la inyección de partículas más grandes daba como resultado un tejido cardíaco dañado [2] Ilustración 2. Biomateriales sintéticos más empleados para preparar el DDS cardíaco y sus principales ventajas [2]. Synthetic biomaterial Advantages Caprolactone and derivatives Non-toxic, tissue compatible, mechanical properties, modifiable nature, pH sensitivity Polyglycolic and polylactic Well established biodegradation acids and derivatives and biocompatibility, extended release rates Polyurethane Biocompatible, mechanical properties Self-assembling RAD 16 Self-assembly properties, peptides bioreabsorbable, designed 3D microenvironment Carbon nanotubes Excellent mechanical and electrical properties Polyketals Biodegradable, non- immunogenic, neutral degradation products, acid sensitivity, low cost Como se mencionaba anteriormente el fin de este proyecto es mostrar una comparativa que arroje la mejora alternativa para tratar el infarto de miocardio, por lo tanto, a continuación, se explican tres tipos de biomateriales diferentes que pueden aportar a esta solución De los materiales mencionados anteriormente, dos de ellos son hidrogeles, que hacen referencia a polímero tridimensional inyectable, que se hinchan ampliamente en agua. Y como se describe en el texto “Heart regeneration after miocardial infarction using synthetic biomaterials”. Este tipo de materiales representan un poderoso sistema de administración para la reparación cardíaca, ya que son redes tridimensionales que imitan la MEC (Matriz Extracelular) y reproducen el entorno natural y, además, pueden administrarse mediante técnicas no invasivas como el cateterismo cardíaco, gracias a su naturaleza controlable de gel líquido. De acuerdo con este potencial, los hidrogeles se han desarrollado utilizando una larga lista de biomateriales. Hoy en día los materiales sintéticos han alcanzado altos grados de biodegradación y biocompatibilidad, como sus homólogos naturales. De hecho, la administración cardíaca de hidrogeles sintéticos ha demostrado ser eficaz en términos de promover la formación de tejido muscular liso de fenotipo contráctil, prevenir la remodelación del VI y la expansión de las cicatrices y mejorar la función cardíaca. Curiosamente, el momento de la administración parece ser importante porque los hidrogeles asumen morfologías marcadamente diferentes que determinan la remodelación cardíaca. Por lo tanto, los puntos de tiempo muy tempranos pueden no ser beneficiosos, mientras que la inyección de hidrogeles una semana después del evento del infarto da como resultado una remodelación positiva y mejoras en la función cardíaca [2]. Conociendo así de forma breve el hidrogel, procederemos a explicar un poco del último material, el poliuretano, que hace referencia a los polímeros, que son cadenas de estructuras tridimensionales formadas por eslabones repetidos denominados monómeros. Estos monómeros están compuestos de carbono, hidrógeno, oxígeno y nitrógeno. Para formar las cadenas, dichos eslabones se «polimerizan», es decir, se unen unos a otros y como el resto de los plásticos, el poliuretano es un polímero fabricado a partir de la reacción de diisocianatos (diisocianato de metilendifenilo, MDI, o diisocianato de tolueno, TDI Con respecto a sus aplicaciones en el ámbito de la cardiología citaremos el texto, “Aplicaciones Biomédicas de Poliuretanos”, los cuales argumentan que [3]: Algunas aplicaciones de los dispositivos médicos en los que se emplean PUs, están en contacto con la sangre, incluyendo los dispositivos de soporte circulatorio, catéteres, endoprótesis, dispositivos de asistencia ventricular izquierda, aislamiento de cables de marcapasos, injertos vasculares y válvulas cardíacas buena estabilidad y compatibilidad térmica y mecánica. Conociendo entonces los comportamientos y aplicaciones de cada biomaterial, procederemos a explicar los materiales que se van a utilizar como punto de comparación para el documento:
A. Hydrogel de Alginato En primer lugar, tenemos un hidrogel, del cual se podría destacar su componente principal el alginato, debido a que es natural. Según Smadar Cohen, PhD, en su texto “Alginate biomaterial for the treatment of myocardial infarction: Progress, translational strategies, and clinical outlook”. El alginato es un polisacárido natural que se encuentra en ciertas especies de algas pardas (Macrocystis pyrifera, Ascophyllum nodosum, Laminaria hyperborea y varias otras) en una proporción del 18 al 40% de la biomasa total. El proceso de aislamiento del alginato de la biomasa de algas es simple. Incluye varias etapas de preextracción con ácido clorhídrico, a las que siguen el lavado, la filtración y la neutralización con tampón alcalino. El alginato de sodio se precipita de la solución utilizando alcohol, y para lograr una mayor pureza se puede volver a precipitar de la misma manera. Los alginatos aislados de las algas son polidispersos, y generalmente son de alto peso molecular (MW), típicamente en el rango de 100. y 1.000.000 Da, lo que corresponde a unos 500-5. residuos por cadena [4]. El alginato es un polímero aniónico compuesto por dos tipos de monómeros de ácido urónico distribuidos en bloques de 1 → 4 enlazados α - L- ácido glucurónico (G) o β-D-ácido manurónico (M), así como secuencias mixtas heteropoliméricas (G-M, generalmente alternas) (Fig. 1). Así pues, muy a menudo, el alginato comercial se caracteriza por su relación "G:M". A pH>6, los cationes divalentes, como el Ca2+, el Ba2+ o el Zn2+, interactúan con gran afinidad con los bloques de monómeros G para formar puentes iónicos entre las diferentes cadenas de alginato (lo que se denomina el modelo de "caja de huevos"), lo que da lugar a la formación física de hidrogeles (gelificación ionotrópica) [4]. La concentración del catión de enlace cruzado es un determinante crítico de las propiedades mecánicas del hidrogel resultante. Concentraciones de catión más altas darán lugar a geles más fuertes, por lo que es importante ajustar la concentración del reticulante a la función de hidrogel requerida. Por ejemplo, las variaciones de la concentración de un catión (por ejemplo, el calcio) en el tejido de destino con el tiempo podrían afectar a las propiedades de gelificación in situ de la solución de alginato reticulado, y podrían dar lugar a la formación de hidrogeles y su posterior disolución [4]. Adicional, cabe resaltar que dentro del texto se hizo un proceso de reticulado físico del alginato, el cual representa una ventaja sobre el reticulado químico. Mientras que el reticulado físico del alginato puede realizarse fácilmente utilizando sales de calcio biocompatibles, el reticulado químico requiere el uso de agentes de reticulado, disolventes y otras sustancias químicas. Además, el reticulado químico requiere mucho tiempo y la utilización de técnicas de purificación y caracterización que son necesarias para asegurar la ausencia de rastros químicos y la biocompatibilidad del producto final. En el texto se menciona entonces que El aumento del peso molecular del alginato y/o el uso de alginato con mayor contenido de monómeros G pueden mejorar las propiedades mecánicas de los geles resultantes. Sin embargo, una solución de alginato formada a partir de un polímero de alto peso molecular se vuelve muy viscosa, lo que puede limitar el procesamiento y las aplicaciones posteriores. Además, el alto peso molecular del alginato podría obstaculizar la separación de las cadenas de alginato del cuerpo [4] Con esta información ya mencionada sobre el Alginato podemos agregar recomendaciones que se hacen dentro del artículo, el cual menciona que “El polímero de alginato no es biodegradable en los mamíferos, y las propias cadenas de alginato son estables en condiciones fisiológicas” [4]. Por lo que aclaran que se debe utilizar “alginato con un peso molecular inferior a 50 kDa, el umbral de tamaño para una depuración renal eficaz” [4] esto con el fin de solucionar el problema de la depuración dentro del cuerpo. La solución se origina debido a que “La oxidación parcial de las cadenas de alginato puede hacer que el alginato sea degradable en condiciones fisiológicas. Cuando se oxida ligeramente, el alginato puede degradarse en medio acuoso” [4]. Como se tiene entonces un gel biodegradable y se aclara que “se ha demostrado que este enfoque tiene un gran potencial para desarrollar vehículos de entrega de drogas y células para diversas aplicaciones”, podemos decir entonces que se cumple uno de los incisos para generar comparación, el cual se refiere al transporte de células y o medicamentos dentro de sí mismo. Podemos aclarar entonces también que el transporte de los medicamentos se vuelve muy trabajable, ya que, se argumenta que “La velocidad de degradación de los geles depende en gran medida del grado de oxidación, así como del pH y la temperatura del medio” y además “las propiedades mecánicas y la tasa de degradación de los geles de alginato pueden desacoplarse ajustando la distribución del peso molecular del alginato” [4]. Sin embargo, hasta este momento el hidrogel no cumple todas las características necesarias que se planteaban, por lo que dentro del articulo se tomó la idea de formar andamios macroporosos en 3D, ya que como plantean ellos. Los andamios sólidos macroporosos en 3D son una plataforma ideal para la bioingeniería de tejidos cardíacos in vitro y la creación de injertos de tejidos en 3D, destinados a su posterior implantación in vivo para la sustitución de tejidos dañados, ya que son idealmente
Las cubiertas recubiertas de poliuretano se almacenaron en un desecador... a temperatura ambiente hasta su posterior uso en experimentos de análisis de superficie o cultivos celulares [5]. Para otros experimentos, películas delgadas de poliuretano fueron fundidas con disolvente en vasos de Teflón de 10 ml. Los vasos de Teflón se empaparon en acetona durante varias horas, seguidas de varios enjuagues en agua destilada y desionizada, y luego se secaron al aire antes de cada uso [5]. Se colocaron de trescientos a seiscientos microlitros de la solución de poliuretano al 2% en THF en cada vaso de precipitados, y se colocó una gran tapa de placa de petri sobre los vasos de precipitados para impedir que el polvo y los desechos se asentaran en las películas de polímero. Se dejó que el disolvente se evaporara lentamente del vaso de precipitados cubierto durante al menos 24 horas dentro de una campana de gases, y luego las películas fundidas se retiraron del fondo de los vasos de precipitados con pinzas. Inicialmente se exploró una gama de volúmenes para determinar la cantidad mínima de solución de polímero necesaria para fundir las películas de poliuretano. Se necesitaba un volumen mínimo de 450 - 500 L para obtener láminas continuas y finas de poliuretano sin agujeros ni defectos similares; por lo tanto, todas las películas posteriores se fundieron con esta cantidad [5]. Las películas de poliuretano fundidas con disolvente, aunque ligeramente opacas, permanecieron suficientemente transparentes para permitir la visualización a través del material. Sin embargo, un patrón de anillos concéntricos en el fondo de las películas fundidas con disolvente, originado en la superficie del vaso de teflón, oscureció en gran medida la inspección de la microcopia de luz a través de las películas de poliuretano. Las películas de polímero fundido con disolvente se colocaron en platos de poliestireno de 100 mm y se almacenaron en un desecador a temperatura ambiente hasta su posterior utilización [5]. Para la siembra de las células dentro del material, según el texto, se colocaron películas individuales con disolvente en platos de poliestireno de 35 mm, pero no se fijaron al plato. Las células entonces se colocaron a una densidad de 400.000 - 500.000 células/plato para las muestras de los cubreobjetos en
- Se sembraron muestras con disolvente con 500.000 - 700.000 células/muestra a una densidad de 1.106 células/mL durante la noche, y al día siguiente se añadió un medio de cultivo adicional para llevar el volumen final en el plato a 2, mL. Adicionalmente en una segunda siembra, se alinearon células secundarias, las cuales según el texto. Se cultivaron cardiomiocitos sin recubrimiento en platos de 100 mm recubiertos de gelatina en presencia de 1 M ara-C antes de etiquetarlos con Cell Tracker (Sondas Moleculares). Las células fueron enjuagadas dos veces con PBS y etiquetadas con Cell Tracker Verde (13,4 M) o Naranja (12,5 M) en solución DMEM sin suero. Las células fueron incubadas con la solución de rastreo celular durante 15 minutos a 37°C, 5% de CO2 y enjuagadas dos veces durante 5 minutos con DMEM libre de suero. La eficiencia del marcador Cell Tracker en los cultivos adherentes (visualizados por microscopía fluorescente) fue casi del 100%, y el colorante permaneció visible en el citoplasma de las células viables durante al menos 7 días en el cultivo [5]. Los cultivos de cardiomiocitos con patrones en los portaobjetos recubiertos con PU se enjuagaron con PBS, y se añadieron entre 400.000 y 500.000 células adheridas con Cell Tracker por muestra. Los cardiomiocitos etiquetados con Cell Tracker fueron sembrados en cultivos de patrones después de 3 o 5 días con células etiquetadas en verde o naranja, respectivamente, y se dejaron adherir durante la noche. Los cultivos se enjuagaron al día siguiente y se volvieron a mezclar con medios frescos que contenían 1 M ara-C. Los cultivos fueron monitorizados por microscopía de fase y fluorescente para distinguir entre las diferentes poblaciones de cardiomiocitos. También se sembraron células marcadas con fluorescencia en placas de poliestireno de 35 mm recubiertas de gelatina como control no disperso [5]. C. Hidrogel de N-isopropilacrilamida (NIPAAm), ácido acrílico (AAc) e hidroxietil metacrilato-poli(trimetileno carbonato) (HEMAPTMC) Para el tercer material, tenemos un hidrogel sintético, el cual, según el texto “Synthesis, characterization and therapeutic efficacy of a biodegradable, thermoresponsive hydrogel designed for application in chronic infarcted myocardium”. La obtención del material fue: Se compraron en Sigma-Aldrich, a menos que se indique lo contrario. El NIPAAM fue purificado por recristalización de hexano y secado al vacío. El NIPPAm (50 g) se disolvió en 150 mL de hexano a 80 C y luego se recristalizó a temperatura ambiente. El AAc y el metacrilato de 2-hidroxietilo (HEMA) se purificaron por destilación al vacío a 70 C y 100 C, respectivamente. El peróxido de benzoilo (BPO), el 2 - etilhexanoato de estaño [Sn(OCt)2] y el carbonato de trimetileno (TMC, Boehringer Ingelheim Chemicals Inc.) se utilizaron tal como se recibieron.
Primero se procedió a hacer la sintesís de HEMA-polyTMC (HEMAPTMC), en donde el autor especificó que: El HEMAPTMC se sintetizó mediante la polimerización por anillo abierto de TMC iniciada por el HEMA con Sn(OCt)2 como catalizador (Fig. 1). Se mezclaron cantidades estequiométricas de HEMA y TMC (proporción molar 1:2) en un matraz al que se añadió tolueno anhidro de igual masa que la mezcla de TMC/HEMA. Posteriormente se añadió Sn(OCt)2 (1 mol% con respecto al HEMA) en 1 mL de tolueno. La reacción se llevó a cabo a 120 C durante 1,5 h. La mezcla se disolvió en THF y se precipitó en agua. Este proceso de precipitación se repitió dos veces y el líquido precipitado fue entonces isoilado por centrifugación, disuelto en THF y secado sobre MgSO4 anhidro. El THF fue eliminado por evaporación rotativa [6]. Posteriormente se hizo la síntesis del poly(NIPAAm-co-AAc- co-HEMAPTMC), el cual, según el texto: fueron sintetizados por polimerización de radicales libres (Fig. 1). Los monómeros (NIPAAm, AAc, HEMAPTMC) se disolvieron en 1,4-dioxano para formar una solución al 5% de peso que contenía BPO (7,2 10 monómero de 3 mol/mol). La polimerización se llevó a cabo a 70 C durante 24 h bajo atmósfera de argón. El copolímero se precipitó en hexano y se purificó posteriormente mediante la precipitación de THF en éter dietílico. El copolímero purificado se secó al vacío [6]. IV. ANÁLISIS Y CONCLUSIÓN DE LA COMPARACIÓN DE MATERIALES Conociendo así entonces la sinterización, las diferentes caracterizaciones y las posibles aplicaciones. Procederemos entonces a generar un análisis apoyado de los mismos artículos, esto con el fin de tener la posibilidad de poder comparar los elementos entre ellos. Cabe resaltar que las pruebas no se realizan con humanos, si no con animales, como ratas. Empezaremos entonces con el Alginato, el cual, según el artículo, “demostró una gran versatilidad y potencial para la ingeniería y regeneración de tejidos cardíacos” [4]. Esta versatilidad se ve complementada entonces con características como “la biocompatibilidad, las condiciones de gelificación suave y las modificaciones sencillas para preparar derivados del alginato con propiedades novedosas”. Como anteriormente este material, sufría cambios de características de formas muy rápidas, lo cual podía aprovecharse para generar una adaptabilidad dentro del material. Cabe resalta r que la aplicación de este biomaterial ya se ha utilizado para aplicaciones como la administración de células madre, el diseño de microambientes tridimensionales para la formación funcional de tejidos cardíacos y el diseño bioinspirado de sistemas para la liberación controlada y la presentación de múltiples combinaciones de moléculas bioactivas y factores regenerativos. Además, tomando el argumento de que “los implantes de alginato celular inyectable para la reparación del miocardio y la reconstrucción de tejidos ya han alcanzado la fase de investigación clínica en pacientes con IM y HF” [4]. Con esto podemos entender que se ha evaluado su potencial beneficioso en pacientes, en donde efectivamente podemos decir que representa un riesgo muy grande debido a las múltiples posibilidades existentes. Por lo que según el autor “En un futuro próximo, es probable que el uso de materiales basados en el alginato en la ingeniería y la regeneración de tejidos cardíacos evolucione considerablemente”[4] Sabiendo entonces que este material genera una posibilidad de aplicación en problemas de tejidos. El autor encuentra que se debe encontrar la forma óptima de material, por lo que debe entrar en procesos de mejoras como: En primer lugar, se requiere el diseño de un biomaterial más interactivo con las células, para ofrecer un mayor grado de control sobre el crecimiento, la organización, la diferenciación y la función de las células [4]. En segundo lugar, se encuentra la introducción de múltiples ligandos de señalización y señales topográficas, y el control sobre su distribución espacial a nanoescala son las variables clave en ese proceso de diseño. Como ejemplo destacado, las combinaciones de las estrategias mencionadas anteriormente serán necesarias para la bioingeniería de plataformas para la expansión de células madre, la diferenciación controlada y la construcción de injertos de tejido cardíaco sin animales y completamente definidos a partir de cardiomiocitos humanos pluripotentes derivados de células madre [4]. En tercer lugar, se encuentra la liberación secuencial y controlada de múltiples combinaciones de fármacos, que abarcan múltiples familias de fármacos junto con la liberación de fármacos a demanda y/o desencadenables, en respuesta a señales externas, y señales derivadas del entorno celular, representan el principal foco de estos esfuerzos [4]. Por último, se concluye diciendo entonces que, se espera generar evolución en el procesamiento del material, por medio de técnicas o estrategias que, aunque puedan ser más complejas, puedan generar mejor sinergia, por ende, mejores resultados en la reparación en el tejido.
Esto quiere decir entonces, que según la organización de cardiomiocitos y las propiedades mecánicas de los materiales de andamiaje elastomérico, como el del poliuretano bioedegradable, pueden dar lugar a una mejora significativa de las propiedades funcionales, como las fuerzas contráctiles del corazón. Finalizando, decimos que los patrones proteínicos y celulares de los diferentes materiales fueron similares al principio, pero “después de 5 ó 6 días de cultivo” [], según el texto, los cardiomiocitos en el poliestireno o el vidrio a menudo formaban agregados atados al sustrato, esto pasaba a medida que los cardiomiocitos se desprendían de la superficie. Por el contrario, como argumenta el autor, “los cardiomiocitos de las finas películas de PU permanecieron adheridos a la superficie a lo largo de los carriles con patrón de proteína”. Por lo que este descubrimiento podría, tener importantes implicaciones para el diseño de tejido muscular cardiaco, como sensores celulares o sistemas de cultivo y distribución de medicamentos basados en los cardiomiocitos. Finalizando entonces, continuaremos con el hidrogel sintético el cual, según el texto, se hizo la Inyección en el modelo de infarto crónico: función cardíaca La ecocardiografía longitudinal mostró que la AED del VI aumentó y el %FAC disminuyó en el período posterior al procedimiento de inyección (a las 4 y 8 semanas, cada una frente al período de pre-inyección, p < 0,05). El grupo de hidrogel no experimentó un cambio en la AED o el %FAC después de la inyección en ninguno de los puntos temporales en relación con el punto temporal de pre-inyección. A las 8 semanas, la AED del grupo PBS había aumentado significativamente más que la del grupo de hidrogel, y también el %FAC del grupo PBS era también significativamente más pequeño que el del grupo de hidrogel [6]. Después de haber realizado la inyección del hidrogel entonces se procedió a analizar los avances conseguidos. En donde se asombrosamente se consiguió que el desarrollo del hidrogel termorresistente y biodegradable mediante la copolimerización de NIPAAm, AAc, N-acriloxisuccinimida y HEMAPLA. Resultó ser no ideal, para la terapia de inyección en la pared cardíaca, debido a que en los estudios piloto con la inyección de tejido subcutáneo se encontró que se reabsorbió rápidamente en 2 días. Y este tiempo no logra cambios dentro del tejido miocárdico. Por lo que el autor en el informe argumenta que: Consideramos una estructura molecular alternativa para un hidrogel termorresistente en la que, en lugar de utilizar HEMAPLA, se sintetizó otro monómero biodegradable, HEMAPTMC, sobre la base de la teoría de que el enlace de carbonato en los residuos de PTMC experimentaría una hidrólisis a un ritmo más lento que los enlaces de éster en el residuo de PLA. Uno de los objetivos del diseño del hidrogel que contiene HEMAPTMC era que fuera capaz de gelificarse a 37 C, y que se solubilizara lentamente a esta temperatura a medida que los residuos de PTMC se descomponen hidrolíticamente [6]. Pero adicional cabe resaltar que se dice, que “si el contenido de AAc en el copolímero es demasiado alto, el copolímero será demasiado hidrófilo de modo que la solución de copolímero tendrá una CLST superior a 37 C y no podrá formar un hidrogel a 37 C” En el texto se describe que La degradación in vitro del hidrogel de poli se produjo durante más de 5 meses, mientras que los resultados in vitro con el hidrogel que contiene HEMAPLA se produjeron en 20 días. En cambio, se estudió la velocidad de degradación del hidrogel en la SAF, en términos de pérdida de peso, ya que esto es de interés primordial con respecto a la aplicación. Puede deducirse que, tras la incubación en PBS durante 5 meses, más del 80% de las macromoléculas del hidrogel se dividieron los residuos de CMTP hasta un punto que permitió que el copolímero restante se volviera soluble. En vivo, se encontró que el hidrogel de poli estaba presente en la región de inyección de la pared ventricular de la rata en el punto de tiempo de 8 semanas posterior a la inyección utilizado en este estudio [6]. Estos experimentos demostraron entonces que “el hidrogel tenía un abundante crecimiento celular en el lugar de la inyección miocárdica infartada y se prevé que el hidrogel in vivo se degradaría más rápidamente que in vitro”, esto se debe debido a la actividad fagocítica y secretoria de los macrófagos, lo que daría lugar a una división hidrolítica más rápida y a la eliminación local. Como comentarios adicionales, se resalta que el hidrogel no mostró ninguna citotoxicidad in vitro evaluada por la prueba de viabilidad metabólica celular, como fue el caso del hidrogel no modificado. En cuanto a las propiedades mecánicas, se comprobó que el hidrogel de polímero era un material robusto que podía manipularse y estirarse, en la prueba entonces se pudo demostrar que: Para la terapia de inyección terapéutica de la pared cardíaca, se demostró que la inyección de un biocompuesto de fibrina en el miocardio dañado mostró un aumento del grosor de la pared del VI y evitó la expansión del infarto. Se ha informado de que los hidrogeles sintéticos auto ensamblables, así como los péptidos auto ensamblables portadores de factores de crecimiento específicos, tienen efectos
benéficos en el proceso de remodelación de la pared cardíaca. También se ha informado de que estos últimos materiales son vehículos para el trasplante de mioblastos esqueléticos en la pared cardíaca. Este lapso puede representar mejor los infartos que se encontrarían en pacientes con IM subagudo, en los que el paciente puede no presentarse clínicamente hasta que ya haya ocurrido una remodelación sustancial de la pared [6]. Además, dejan claro que el objetivo del hidrogel era que “permaneciera durante un período prolongado en la pared cardíaca desde la remodelación y el riesgo de una remodelación negativa parece que se extenderá más allá de las primeras semanas” [6]. A modo de comparación podemos entonces tomar estos análisis, para decir que, según la perspectiva propia, la alternativa del hidrogel hecho con alginato se acerca mucho a una alternativa que puede ser muy utilizada, y con respecto a las otras dos alternativas puede estar en ventaja debido a que cumple diferentes incisos como que le material promueve la regeneración de tejidos por medio del transporte de medicamentos o bioactivos que ayuden a la formación de tejido. Adicional podría idearse una manera en el que los cardiomiocitos se instalen dentro del biomaterial, esto con el fin de que como se plantea en la idea del segundo material, se adhiera al tejido cardiaco y tome el comportamiento fisiológico del miocardio. Adicional se puede decir que, por tiempos de fabricación, disponibilidad de recursos es el material que más destaca, debido a que el alginato se puede extraer desde las algas marinas, pues podríamos tener una fuente inmensa de sinterizado de este material. Debido a que también se debe mantener un balance con respecto al tema de extracción de los materiales y evitar el procesamiento químico de sustancias que pueden generar contaminación y otras cosas. Por último, para destacar de este material, podemos decir que el tiempo de degradación es estable, sin embargo, al cambiar cosas como el peso molecular del alginato, podemos hacer que el tiempo sea variable, lo que lo hace muy adaptable a diferentes situaciones que se pueden presentar. Y aunque se demostró que los otros dos materiales también tenían tiempos de degradación bastante estables (llegando a 8 días e incluso semanas) se podría ver en desventaja. Sin embargo, con el desarrollo de microtúbulos para el desarrollo de un tejido hace que la aplicación tome dos rumbos totalmente beneficiosos en términos de la ingeniería de tejidos y el transporte de medicamentos en el cuerpo humano. Para finalizar, podemos decir que, con el desarrollo de varias capas de capaz de tejido del alginato, se podría realizar una fibra lo suficientemente capaz entonces de apoyar el tejido miocárdico dañado y al mismo momento repararlo con el suministro de medicamentos.
REFERENCIAS
[1] A. Fernández-Ortiz, “Definición de infarto agudo de miocardio Qué es el infarto agudo de miocardio.” [2] S. Pascual-Gil, E. Garbayo, P. Díaz-Herráez, F. Prosper, and M. J. Blanco-Prieto, “Heart regeneration after myocardial infarction using synthetic biomaterials,” J. Control. Release , vol. 203, pp. 23– 38, 2015, doi: 10.1016/j.jconrel.2015.02.009. [3] Y. L. Uscategui, L. E. Díaz, and M. F. Valero, “Biomedical applications of polyurethanes,” Quimica Nova , vol. 41, no. 4. Sociedade Brasileira de Quimica, pp. 434 – 445, Apr. 01, 2018, doi: 10.21577/0100- 4042.20170191. [4] E. Ruvinov and S. Cohen, “Alginate biomaterial for the treatment of myocardial infarction: Progress, translational strategies, and clinical outlook. From ocean algae to patient bedside.,” Adv. Drug Deliv. Rev. , vol. 96, pp. 54 – 76, 2016, doi: 10.1016/j.addr.2015.04.021. [5] T. C. McDevitt, K. A. Woodhouse, S. D. Hauschka, C. E. Murry, and P. S. Stayton, “Spatially organized layers of cardiomyocytes on biodegradable polyurethane films for myocardial repair,” J. Biomed. Mater. Res. - Part A , vol. 66, no. 3, pp. 586–595, 2003, doi: 10.1002/jbm.a.10504. [6] K. L. Fujimoto et al. , “Synthesis, characterization and therapeutic efficacy of a biodegradable, thermoresponsive hydrogel designed for application in chronic infarcted myocardium,” Biomaterials , vol. 30, no. 26, pp. 4357 – 4368, 2009, doi: 10.1016/j.biomaterials.2009.04.055.
