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21.4. Complicaciones crónicas de la diabetes Génesis de las complicaciones crónicas en la diabetes: la hiperglucemia La diabetes mellitus presenta un elevado riesgo cardiovascular a largo plazo. La afectación de los pequeños vasos de la microcirculación da lugar a alteraciones que se consideran específicas de la enfermedad e incluyen retinopatía, neuropatía y nefropatía diabéticas. Las complicaciones crónicas se presentan en tejidos que no requieren insulina para el transpor- te de glucosa, tales como cristalino, retina, glomé- rulo renal, nervio periférico, endotelio y pericitos de la pared vascular y tejido extracelular. En estos tejidos, la hiperglucemia crónica, incrementa las vías metabólicas que modifican las concentraciones de sustratos, la función, las estructuras y el control de la función genética de estas células. Éstas son: « Glicación de proteínas + Vía de los polioles « Óxido nítrico « Aumento del estrés oxidativo celular + Hiperglucemia postprandial Además de la hiperglucemia, existen factores genéticos y hemodinámicos que intervienen en el desarrollo y progresión de la microangiopatía diabética y actúan modificando diversos aspec- tos de la fisiología celular y molecular. Glicación de las proteínas Una de las consecuencias más importantes de la hiperglucemia en el diabético es el aumento Ricardo Antonucci de la interacción de la glucosa con las proteínas, en un proceso caracterizado por varias etapas y que ocurre sin la participación de enzimas: es la glicación no enzimática. La demostración de que la modificación de la hemoglobina por res- tos de glucosa adheridos ocurría en forma len- ta, acumulativa y proporcional a las glucemias diarias de los pacientes diabéticos permitió la evaluación del control glucémico. La glicación enzimática se ha podido demostrar en práctica- mente todas las proteínas.' La glicación temprana puede ser iniciada por productos de autooxidación de la glucosa y reac- ciones oxidativas en moléculas intermedias. Esta glicación implica, al mismo tiempo, estrés meta- bólico y oxidativo, generando radicales libres del oxígeno (anión superóxido, radicales hidroxilo y peróxido de hidrógeno). Se realiza en dos etapas: la primera, reversible, con la formación de com- puestos de Amadori o fructosaminas. La segunda etapa es irreversible, y lleva a la formación de Productos de Glicación Avanzada (PGA) o Advances Glycation Endproducts (AGE). El proceso transcurre con el desarrollo de estrés glico-oxidativo en períodos de semanas a años, con mayor relevancia en las proteínas de vida media larga. La hiperglucemia sostenida, además, lleva ala producción, por reacciones enzimáticas y no enzimáticas de compuestos con grupo car- bonilo que reaccionan con los grupos amino de las proteínas. Cuando la velocidad de formación de estos compuestos sobrepasa los mecanismos de depuración fisiológica, se produce un estrés carbonílico. Éste se sumaría al glico-oxidativo, produciendo PGA.?*