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DESARROLLO EMBRIONARIO
Biología del desarrollo permite entender enfermedades en el adulto y también mantenimiento de tejidos. - Malformaciones y enfermedades congénitas en general (desarrollo anormal, durante el parto, o como consecuencia de un defecto hereditario). -Tejidos son regenerados y mantenidos durante la vida adulta por mecanismos casi idénticos a los que ocurren durante su desarrollo.
CUANTO VIVE EL ESPERMATOZOIDE EN EL TRACTO FEMENINO: 5 A 7 DIAS
De 300 millones de espermatozoides contenidos en una eyaculación normal, solo llegan 200 al ovocito.
CUANTO VIVE EL OVOCITO: 12 A 24 HORAS
FECUNDACION
Es una secuencia de "fenómenos moleculares combinados" que se inicia con el contacto entre un espermatozoide y un ovocito secundario (gameto femenino). Esta unión dependiente de contacto desencadena la reacción acrosomica para que el espermatozoide pueda ingresar al ovulo, para que luego se fusionen los dos nucleos.
El espermatozoide posee receptores que van “sensando” temperatura y gradiente, que sumado a los movimientos propios del tracto genital femenino contribuyen al encuentro con el óvulo.
Se denomina zona pelúcida (ZP) a la capa externa que rodea el ovocito de los mamíferos , separándole del espacio perivitelino. Está compuesta por varias glicoproteínas, agrupadas en cuatro familias: ZP1, ZP2, ZP3 y ZP4 según sus propiedades inmunológicas y funcionales.
Ésta zona se encuentra desde la formación del folículo primario, cuando las células epiteliales se tornan de planas a cúbicas.
La zona pelúcida se encarga de la protección y alimentación prematura del ovocito y del pre-embrión durante sus primeros días de desarrollo menstrual, confinándolo en un volumen pequeño. Nuevas investigaciones demuestran que las glicoproteínas que la forman poseen receptores y activadores para los espermatozoides, facilitando la fecundación en el óvulo. También tienen un papel en la reacción acrosómica, induciendo la misma. El endurecimiento posterior a la entrada del espermatozoide debido a una segunda des-polarización de la membrana (provocada por iones de calcio), es fundamental para el bloqueo poliespermático.
-ZP 1 es un puente entre ente ZP 2 y ZP 3
-ZP3 actúa como receptor de los espermatozoides y dispara la reacción acrosómica. DA LA ESPECIFICIDAD, junto con los receptores de los espermatozoides, PARA EL RECONOCIMIENTO DE ESPECIE.
Una vez que se unió UN espermatozoide se desencadenan las siguientes reacciones en el óvulo:
- (^) Despolarización de la membrana. BLOQUEO PRIMARIO de la poliespermia.
- Reacción cortical, comprende la liberación de gránulos corticales por exocitosis que contienen enzimas hidrolíticas para disolver las glicoproteínas ZP. La ausencia de la glicoproteína ZP, impide la unión de nuevos espermatozoides. EVITA LA POLISPERMIA
Una vez fecundado, el óvulo se llama CIGOTO.
La unión de los 2 pronúcleos, proceso llamado anfimixis, comprende las siguientes etapas:
- Se interdigitan ambas membranas nucleares con el fin de mantener cerca el ADN.
- Se duplican los cromosomas por separado.
- Se duplican los centrosomas.
- (^) Se desensambla la membrana nuclear.
- Se ensambla el huso mitótico. (acá se empieza a llamar cigoto)
Continúa como una mitosis normal.
TEST DE PAPANICOLAU: Detección de procesos pre-cancerosos o cancerosos en el cérvix. Combina tinciones empriricas para determinar el comportamiento de las células.
Anomalías de las células escamosas (SIL) Células escamosas atípicas de significado incierto (ASC-US) Células escamosas atípicas sugestivas de alto grado (ASC-H) Lesiones intraepiteliales escamosas de bajo grado (L- SIL) Lesión intraepitelial escamosa de alto grado (H-SIL) Carcinoma de células escamosas (SCC) Anomalías de las células epiteliales glandulares (AGC) Las células glandulares atípicas no especificados en otra (AGC-NOS) Las células glandulares atípicas que sugieren neoplasia (AGC-Neo) Adenocarcinoma in situ endocervical (AIS) Adenocarcinoma (AC) -Sarcoma (con biopsia)
Tinción de PAP: -Hematoxilina (núcleo) -Orange G (keratina) – pequeñas células escamosas queratinizadas cancerígenas -Eosina Y (células escamosas superficiales, cilios, y glóbulos rojos) -Light Green SF (citoplasma de todas las otras células, incluyendo las células escamosas no queratinizadas) -Bismarck brown Y (omitido en muchos casos) Núcleos azul a negro, células con queratina o glucógeno amarillas, células superficiales naranja a rosa, células intermedias y parabasales verde a azul. Células metaplásicas son verde/azul y rosa al mismo tiempo.
CICLO GENERAL DEL DESARROLLO
Determinación: reversible.
Diferenciación: irreversible (excepto en fibroblastos y astrocitos:
Inhibición lateral: Interacción célula-célula que fuerza a células vecinas transformarse en diferentes. Ocurre por pequeñísimas diferencias iniciales y luego por un feedback positivo. Ej.: célula 1 y célula 2 se están inhibiendo constantemente, cuando ese equilibrio se rompe por pequeñas diferencias una le “gana” a la otra.
ACTIVACIÓN DE CORTO RANGO + INHIBICIÓN DE LARGO RANGO
En un campo de células iguales, se produce la activación de corto rango en UNA célula, y luego se contagian las vecinas. Por ese MISMO grupo de células se producen inhibidores de largo rango.
- Forman centros de señalización
- Feedback positivo
DIVISIÓN CELULAR ASIMÉTRICA
Generan diversidad
- En un mismo citoplasma hay distintas concentraciones en diferentes lugares. Cuando se divide la célula, las hijas reciben concentraciones diferentes.
- Cuando los citoplasmas son iguales, la célula se divide y obtiene dos células hijas idénticas. Sin embargo estas quedan en posiciones distintas en el medio, por lo que reciben señales distintas y se diferencian.
✓ Las señales que gobiernan los patrones espaciales de células en un embrión en general actúan a distancias cortas y toman decisiones relativamente simples. Por ejemplo, un morfógeno actúa en una distancia efectiva de difusión de 1mm. Para la formación de órganos complejos, la proliferación que sigue a la especificación inicial es la que lleva a que incremente de tamaño. Refinamiento de tejidos y órganos ocurre por inducciones secuenciales e interacciones que van a dar mayor detalle y complejidad.
MORFÓGENOS Señales inductivas de largo alcance: impone un patrón en todo un campo de células.
Los morfógenos actúan como señales posicionales que controlan el destino celular en el embrión. El término morfógeno se aplica a una molécula de naturaleza orgánica que es producida y secretada por un grupo de células embrionarias y que puede difundir y actuar a distancia sobre otras células o tejidos Se presentan como un gradiente de señalización que regula la expresión diferencial de genes de una manera dependiente de la concentración.
El morfógeno se une a un receptor de membrana, citoplasmático o nuclear de un grupo de células, gatillando en ellas una respuesta celular dependiente de la concentración del morfógeno. Esto implica que diferentes grupos celulares que se encuentran a distancias distintas del punto de producción del morfógeno van a “detectar” diferentes concentraciones de él. Así, no todos los tejidos que entren en contacto con el morfógeno responderán de igual manera, lo que producirá finalmente una diferenciación celular que es dependiente de la distancia al punto de producción del morfógeno.
CARACTERÍSTICAS DE UN MORFOGENO
Molécula de señalización que esté en el lugar correcto y en el momento exacto del desarrollo
Debe ser producida por una fuente localizada
Formar un gradiente de concentración dependiente de la distancia
Provocar una respuesta celular directa, es decir que la célula que se encuentra en el gradiente de concentración debe responder directamente al morfógeno mediante receptores para él.
La respuesta debe ser dosis-dependiente, un aumento en el gradiente hará que todas las células experimenten
una concentración de morfógeno elevada, y que se cambie su respuesta a un nivel más alto. Del mismo modo, la
subexposición al morfógeno debe hacer que las células respondan de manera progresivamente más baja en la
escala de respuestas a su disposición.
- Las células en la ruta del morfógeno deberían mostrar dos o más tipos de respuesta, por ejemplo la expresión
de diferentes genes
FORMACIÓN DEL GRADIENTE
Podemos considerar dos mecanismos simples que permiten crear el gradiente morfogenético:
1)- El morfógeno se produce de manera localizada y difunde, creando un gradiente de concentración
2)- El morfógeno presenta una concentración uniforme contrastada por un inhibidor producido de manera
localizada y que presenta una gradiente de concentración. El inhibidor impide la unión del morfógeno a su
receptor en la célula de manera proporcional a su concentración en cada punto del espacio. Como resultado, el
morfógeno presenta un gradiente de actividad.
Tener en cuenta la velocidad de difusión (por ejemplo al unirse a MEC) y la vida media
Principales familias de morfógenos Wnt -Hedgehog -Notch -Transforming growth factor B (TGFB)
WNT
Las proteínas Wnt son una familia diversa de glicoproteínas de secreción de 350- 400 amino ácidos de longitud. Actúan como ligandos para activar diferentes vías de maneras paracrina y autocrina, se encuentran altamente conservadas en diversas especies: humanos, xenopus, drosofila, etc.
ligando activo. Este procesamiento incluye su digestión autocatalítica y una doble modificación lipídica (COLESTEROL). Esta unión tiene como resultado adicional, una mayor capacidad de difusión entre tejidos.
El receptor de Hh es Patched (Ptc) del que hay dos homólogos en vertebrados Ptc1 y Ptc2. Ptc es una proteína integral de membrana con doce dominios transmembrana. El primer paso en el proceso de señalización por Hh es su unión física con Ptc lo que, además de activar la vía, causa la internalización por endocitosis del complejo Hh- Ptc y su posterior degradación lisosomal. La internalización de Hh mediada por Ptc es fundamental para eliminar el morfógeno del medio extracelular y contribuye notablemente al establecimiento y mantenimiento del gradiente de concentración. El sistema de transducción de la señal de Hh implica a Smoothened (Smo), una proteína con siete dominios transmembrana emparentada con la familia de los receptores Frizzled de Wnt. En ausencia de Hh, Ptc reprime la actividad de Smo por un mecanismo todavía no completamente conocido pero que no implica unión física. La unión de Hh a Ptc inicia su internalización y libera a Smo que a partir de vesículas intracelulares se desplaza y acumula en la superficie celular donde se transloca a los cilios e inicia la cascada de señalización. Ptc y Smo actúan mediante una cascada de transducción de la señal que culmina con la modulación de la actividad de los factores de transcripción Gli.
Las proteínas Gli son factores de transcripción multifuncionales que pueden actuar como activadores o represores de la transcripción. Estudios genéticos y bioquímicos indican que Gli1 funciona como un activador transcripcional de los genes diana de Shh mientras que Gli2 y Gli3 pueden actuar como activadores o represores según el contexto.
FUNCIONES
- La proteína SHH es la que más se parece al morfógeno maestro. Esta proteína interviene en el desarrollo o formación de las siguientes estructuras: vasculatura, eje izquierda-derecha, extremidades, diseño del músculo liso, corazón, intestino, faringe, pulmones, páncreas, riñones, vejiga, folículos del cabello, dientes, timocitos, oído interno, ojos y papilas gustativas. Una rica fuente de procesos del desarrollo.
- Shh es esencial para la formación del tubo neural en humanos y otros vertebrados, junto con genes como Pax3 y openbrain.
- El tubo neural debe polarizarse dorsoventralmente para dar origen a dos tipos de neuronas: por un lado las neuronas espinales, que reciben señales de las neuronas sensoriales, situadas en la parte dorsal, y por otro lado las neuronas motrices situadas en la parte ventral.
- El patrón ventral está determinado por la secreción de la proteína sonic hedgehog en el notocordio. A su vez, el patrón dorsal está determinado por la secreción en el ectodermo de proteínas de la familia TGF-β como BMP4, BMP7, BMP5, Dorsalin y Activin.
Los gradientes formados por estos factores paracrinos determinan la identidad de las células del tubo: dorsalmente se forma la placa del techo y ventralmente la placa del piso.
- Durante la formación de las extremidades, una zona específica del mesodermo determina la identidad antero posterior de la extremidad: la zona de actividad polarizante (ZPA). Esta zona está determinada por la expresión de Shh. Las células de la ZPA donde se secreta Shh, no sufren apoptosis como las células de la cresta ectodérmica apical (AER, otra zona importante en la determinación de la identidad de la extremidad) sino que pasan a formar el hueso, la piel y el músculo de la extremidad.
NOTCH
-No forman un gradiente, y las células tienen que estar contiguas para que haya señalización.
Los receptores transmembrana Notch se unen a los ligandos transmembrana de la familia DSL (Delta/Serrate/ Lag-2). El mecanismo general de la vía (cuando notch ya es un receptor maduro anclado a la membrana) es el siguiente:
- Hay una señal extracelular, normalmente la presencia de la proteína transmembrana Delta (ligando del receptor Notch) u otra proteína similar a Delta llamada Serrate.
- Unión del ligando con el receptor, que depende de la glicosilación de un oligosacárido en Notch, que altera su especificidad por los ligandos.
- Activación del receptor Notch. Cabe resaltar que como los ligandos de Notch normalmente son proteínas transmembrana, la activación de Notch requiere del contacto directo entre membranas de dos células.
- Corte del extremo citoplasmático de Notch por una proteasa intracelular.
- El fragmento terminal cortado, viaja al núcleo y se une a una proteína reguladora de genes que pasa de ser un represor trancripcional a un activador trancripcional activando entonces un set de genes de respuesta a Notch.
- Los genes activados bloquean la expresión de genes requeridos para la diferenciación celular (inhibición lateral) o hacen que se expresen ciertos genes para que células vecinas se comporten de manera similar. El resultado final depende del tejido.
SEGMENTACIÓN
Después de la fecundación, el desarrollo de un organismo multicelular continúa mediante un proceso denominado segmentación, una serie de divisiones mitóticas por medio de las cuales el enorme volumen del citoplasma del cigoto es dividido en numerosas células nucleadas pequeñas. Las células de este estado de segmentación son denominadas blastómeras. Distintos organismos experimentan la segmentación de modos claramente diferentes. El patrón de segmentación embrionario característico de una especie es determinado por dos parámetros principales: 1) la cantidad y distribución de las proteínas vitelinas dentro del citoplasma 2) los factores en el citoplasma del cigoto que influyen sobre el ángulo del huso mitótico y el tiempo de su formación.
Segmentación rotacional: la primera segmentación es una división meridional y durante la segunda segmentación, una de las dos blastómeras se divide meridionalmente mientras que la otra se divide ecuatorialmente. Además, las blastómeras durante el estadio de ocho células forman una organización llamada compactación.
La segmentación en los mamíferos presenta las siguientes características:
- Es mucho más lenta que en otros animales.
- Es de tipo rotacional cada división es perpendicular a la anterior.
- Es asincrónica no todas las blastómeras se dividen al mismo tiempo.
- El genoma es activado durante la segmentación temprana
- Se produce el fenómeno de la compactación. COMPACTACION
Ocurre hacia el segundo día a partir de los 8 blastómeros durante el paso del cigoto a lo largo de la trompa uterina hacia el útero, facilita una mayor interacción entre las células. Se expresan glicoproteínas específicas orientadas hacia la superficie externa o hacia la zona de contacto con otras blastómeras. La molécula de adhesión celular cadherina-E participa en la producción de la compactación. Las células se comprimen entre sí y desarrollan
complejos de tipo unión estrecha (oclusiva) entre las células más externas y unión nexo (gap) entre las células más internas, lo que permite el paso de moléculas pequeñas o de iones entre ellas. Gracias a este fenómeno el cigoto no aumenta de tamaño pero si en número de células (cada vez más pequeñas).
FORMACIÓN DE LA MÓRULA
Los blastómeros cambian de forma y se alinean entre sí de manera estrecha para formar una pelota de células compacta llamada mórula (entre 12-32 blastómeros). Se acerca a la desembocadura de la trompa en la cavidad uterina. Aunque el número de células incrementa, su volumen no aumenta (se mantiene en alrededor de 150 μm de diámetro) las sucesivas divisiones celulares originan progresivamente células de menor tamaño. Hasta esta etapa, los blastómeros conservan su Totipotencialidad. De ser dividida la mórula, cada segmento reiniciará la segmentación hasta generar una nueva mórula.
BLASTULACIÓN: formación del blastocisto
Cuando la mórula (150 micrómetros) entra en el útero (4to día) aparece, una cavidad producto del transporte y la acumulación de líquido (por bombeo de sodio al espacio extracelular que atrae agua) llamada blastocele (cavidad del blastocisto). A medida que se llena de líquido, genera dos porciones: Una capa celular externa y delgada trofoblasto (griego, trophe: nutrición), que forma la pared externa del embrión y dará lugar a la porción embrionaria de la placenta. Una acumulación de blastómeros centrales embrioblasto, o macizo celular interno, que dará origen al futuro embrión. El blastocisto mide aproximadamente 400 por 500 micrómetros, sus células
siguen llamándose blastómeras.
Del hipoblasto deriva el mesodermo extraembrionario (incluyendo el saco vitelino).
Gastrulación temprana: Las células de botella del margen se mueven hacia adentro para formar el labio dorsal del blastoporo y los precursores mesodérmicos realizan un movimiento de involución bajo el techo del blastocele. PA marca la posición del polo animal, que cambiará a medida que continúa la gastrulación. Gastrulación media: Se forma el arquenteron y se desplaza al blastocele y migran células desde los labios ventral y lateral del blastoporo hacia el embrión. Las células del hemisferio animal migran abajo hacia la región vegetal y mueven el blastoporo hacia la región cerca del polo vegetal.
Hacia el final de la gastrulación se oblitera el blastocele, el embrión llega a rodearse por ectodermo, el endodermo se ha internalizado y las células mesodérmicas se han posicionado entre el ectodermo y el endodermo.
En la parte media y longitudinal del disco embrionario trilaminar se observa una zona engrosada del ectodermo llamada LINEA PRIMITIVA que termina en un engrosamiento llamado FOSITA PRIMITIVA. Esta última incluyo al nódulo de Hensen. TENER EN CUENTA QUE PARA QUE SE VAYAN ADQUIRIENDO ESTAS FORMAS LAS CELULAS DEBEN MIGRAR, CAMBIAR DE FORMA, RECIBIR SEÑALES, MORFOGENOS, AJUSTAR UNIONES, ETC.
En biología del desarrollo, la línea primitiva es el primer signo de la gastrulación. Se trata de una zona densa situada en la región central posterior del disco embrionario, su formación se debe a la migración y proliferación de células del epiblasto hacia el plano medial del disco embrionario. En la línea primitiva se desarrolla un surco estrecho llamado surco primitivo.
El snc se deriva de la porción dorsal media engrosada del ectodermo por delante de la fosita primitiva, conocida como placa neural, la que aparece al inicio de la tercera semana de la concepción. El extremo rostral o cefálico de la línea primitiva termina en una pequeña fosita rodeada por una elevación de células en círculo: el nódulo primitivo. Este nódulo marca el sitio donde las células del epiblasto se invaginan para formar la capa media (mesodermo) que se sitúa entre el epiblasto e hipoblasto (disco bilaminar) denominándose a este proceso de formación de las tres capas o disco trilaminar gastrulación.
Las células del ectoblasto (o epiblasto) se desplazan hacia la línea primitiva en la zona caudal. Se invaginan para formar el surco primitivo. Simultáneamente, células ectodérmicas de la región cefálica migran hacia el nódulo de Hensen y se invaginan para formar la fosita primitiva. Se introducen y migran entre el ectodermo y el endodermo un tubo que crece hacia el extremo cefálico (proceso o conducto notocordal) hasta la lámina procordal.
Las células del mesodermo se desplazan en sentido cefálico, pasando a cada lado del conducto notocordal y de la lámina procordal, se unen en el extremo craneal el área cardiogénica (dará origen al corazón). Las capas ectodérmica y endodérmica también se unen en el polo caudal y forman la membrana cloacal (futuro ano del embrión). Las células ectodérmicas de región medial aumentan en altura (por señales moleculares del mesodermo) que inducen la formación de la placa neural.
Desarrollo de la notocorda
Estructura maciza, con forma de varilla y transitoria.
Importante en la inducción del desarrollo de otras estructuras embrionarias, como el sistema nervioso central.
En su formación se pueden distinguir tres etapas:
- Conducto notocordal (17-18 días) células del ectoblasto cefálico se desplazan hacia la fosita primitiva, se invaginan y migran en sentido cefálico entre el ectodermo y el endodermo.
- Placa notocordal (18-19 días): la parte dorsal del conducto notocordal –placa notocordal- queda en contacto con el endodermo lateral
- Notocorda definitiva: (19-20 días) la placa notocordal se invagina y redondea sobre su eje cefalocaudal para formar un cordón macizo: la notocorda
La notocorda definitiva sirve de base para el esqueleto axial, establece la línea media y envía señales moleculares esenciales para la inducción del tubo neural, las somitas y otras estructuras adyacentes. INDUCE LA NEURULACIÓN MEDIANTE LA LIBERACIÓN DE MORFÓGENOS. Durante el proceso de gastrulación la notocorda se origina de las células mesodérmicas cilíndricas, extendiéndose a lo largo de la línea media (rostral y caudalmente). Esta estructura induce a que las células del ectodermo que las recubre se diferencien en células neuronales precursoras, las cuales se organizan en una estructura llamada placa neural. El proceso que da origen a esta placa se llama neurulación.
Después de que la notocorda ha proporcionado la integridad axial del embrión temprano y ha inducido la formación del tubo neural ventral, la mayor parte de esta degenera por apoptosis. Esta apoptosis probablemente es inducida por fuerzas mecánicas. Luego de que se forman los cuerpos vertebrales, entre estos las células notocordales forman parte de los discos intervertebrales, los núcleos pulposos.
NEURULACIÓN
Al finalizar la etapa de gastrulación, la zona axial del ectodermo cefálico o neuroectodermo recibe señales moleculares provenientes del mesodermo que desencadenan mecanismo de inducción, que da inicio al desarrollo del sistema nervioso.
Durante la etapa de neurulación, a partir del ectodermo de la región cefálica quedan segregadas tres poblaciones celulares: 1) TUBO NEURAL, QUE DARÁ ORIGEN AL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL, 2) CRESTAS NEURALES, QUE DARÁN ORIGEN AL SISTEMA NERVIOSO PERIFÉRICO Y EL ECTODERMO SUPERFICIAL, QUE DARÁ ORIGEN A LA EPIDERMIS DE LA PIEL Y SUS DERIVADOS.
Primero se forma el SURCO neural, luego el TUBO; pero ¿cómo se comienza curvar? GRACIAS A LA ACCIÓN DEL ESQUELETO DE ACTINA, por ACTIVACIÓN DE LA VIA RHO.
