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del Niño – San Borja
Guía de Práctica Clínica de Diagnóstico y Tratamiento de la Atrofia Muscular Espinal en Pediatría
GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA PARA EL DIAGNÓSTICO Y
TRATAMIENTO DE LA
ATROFIA MUSCULAR ESPINAL EN PEDIATRÍA
UNIDAD DE ATENCIÓN INTEGRAL ESPECIALIZADA
SUB UNIDAD DE ATENCIÓN INTEGRAL ESPECIALIZADA
PEDIATRICA Y SUB ESPECIALIDADES
NEUROLOGIA PEDIATRICA
Elaborado por:
Sub Unidad de Atención
Integral Especializada
Pediátrica y
SubEspecialidades
Revisado por:
Unidad de Atención Integral
Especializada
Unidad de Gestión de la
Calidad
Aprobado por:
Dra. Elizabeth Zulema
TomasGonzales de
Palomino
Directora General del
Instituto Nacional de
Salud del Niño San Borja
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Guía de Práctica Clínica de Diagnóstico y Tratamiento de la Atrofia Muscular Espinal en Pediatría GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA DE DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LA
- I. Finalidad Índice
- II. Objetivo
- III. Ámbito de Aplicación........................................................................................................................................
- IV. Diagnóstico y Tratamiento de la Atrofia Muscular Espinal en Pediatría.....................................
- V. Consideraciones Generales
- 5.1.Definición
- 5.2.Etiología
- 5.3.Fisiopatología
- 5.4.Aspectos Epidemiológicos
- 5.5.Factores de Riesgo Asociado
- VI. Consideraciones Específicas
- 6.1.Cuadro Clínico
- 6.1.1.Signos Y Síntomas
- 6.1.2.Interacción Cronológica
- 6.1.3.Gráficos Diagramas O Fotografías.
- 6.2.Diagnóstico
- 6.2.1.Criterios De Diagnóstico
- 6.2.2.Diagnóstico Diferencial
- 6.3.Exámenes Auxiliares
- 6.3.1.De Patología Clínica
- 6.3.2.De Imágenes
- 6.3.3.De Exámenes Especiales Complementarios
- 6.4.Manejo Según Nivel De Complejidad Y Capacidad Resolutiva
- 6.4.1.Medidas Generales Y Preventivas
- 6.4.2.Terapéutica
- 6.4.3.Efectos Adversos O Colaterales Del Tratamiento
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I. Finalidad
Contribuir con un instrumento de apoyo técnico que oriente la toma de decisiones clínicas basadas en recomendaciones sustentadas con la mejor evidencia disponible, donde se establecen los parámetros para protocolizar el algoritmo diagnóstico y manejo de la Atrofia Muscular Espinal (AME) en los pacientes pediátricos que demandan atención especializada en el Instituto Nacional de Salud del Niño San Borja, ayudando de este modo a reducir la morbimortalidad en pacientes con AME, mediante un diagnóstico oportuno y tratamiento eficaz que pueda mejorar su supervivencia y calidad de vida.
II. Objetivo
La presente Guía de Práctica Clínica, tiene como Objetivos:
Lograr uniformidad de criterios diagnósticos y terapéuticos en el manejo integral del paciente pediátrico con Atrofia Muscular Espinal.
Contribuir a la identificación temprana de pacientes con AME.
Brindar recomendaciones para el diagnóstico definitivo de AME.
Iniciar de forma temprana y oportuna el tratamiento adecuado con recomendaciones basadas en la evidencia científica para disminuir el riesgo de secuelas importantes.
Brindar recomendaciones sobre tratamientos efectivos para AME tipo 1, 2 ó 3.
III. Ámbito de Aplicación
La presente Guía de Práctica Clínica, es de aplicación en la Unidad de Atención Integral y Sub Unidad de Atención Integral Especializada Pediátrica y Sub Especialidades, específicamente en los servicios clínicos y de ayuda diagnostica que estén involucrados en el diagnóstico y tratamiento del paciente pediátrico con Enfermedad de Atrofia Muscular Espinal, en el Instituto Nacional de Salud del Niño San Borja.
Es para uso del profesional médico, especialista de pediatría con sus subespecialidades, principalmente de neurología pediátrica.
Adicionalmente, puede ser usado por las demás instituciones públicas de salud a nivel nacional que cuenten con la especialidad.
IV. Diagnóstico y Tratamiento de la Atrofia Muscular Espinal en Pediatría
4.1. Nombre y Código CIE 10 ATROFIA MUSCULAR ESPINAL - CIE 10: G12.
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V. Consideraciones Generales
5.1. Definición
La AME es una enfermedad neuromuscular autosómica recesiva que produce la degeneración progresiva de motoneuronas alfa de la médula espinal y resulta en atrofia muscular y debilidad progresiva (1).
5.2. Etiología
Se produce en el 95% de casos por la deleción del exón 7 en homocigosis o, menos comúnmente, por mutaciones puntuales en el gen SMN1, llevando a una deficiencia de la proteína SMN, de supervivencia de la neurona motora (2).
5.3. Fisiopatología
En humanos, 2 formas del gen SMN existen en cada alelo: la forma telomérica (SMN1) y la centromérica (SMN2). La transcripción del gen SMN1 produce un ARN mensajero (ARNm) que codifica la proteína SMN. El gen SMN2 es idéntico al gen SMN1 excepto por la sustitución de un C por un T en la posición 840 que resulta en la exclusión del exón 7 durante la transcripción; por lo tanto, la proteína truncada resultante no es funcionante y es rápidamente degradada.
En los pacientes con AME presentan una disfunción del gen SMN1 y por lo tanto son dependientes del gen SMN2; sin embargo, es insuficiente para producir proteína SMN necesaria para sobrevivir. Por lo tanto, la AME es producida por una deficiencia en la proteína SMN que resulta en pérdida selectiva de neuronas motoras (1).
La proteína SMN se encuentra en el citoplasma y núcleo donde funciona como parte del complejo SMN, que tiene un rol esencial en la biogénesis de proteínas ribonucleares pequeñas y splicing de ARNm (3). Por lo tanto, en AME, el alterado procesamiento del ARN que resulta de la falta de expresión de la proteína SMN no sería favorable para el desarrollo y supervivencia de neuronas motoras (4).
5.4. Aspectos Epidemiológicos
La incidencia va de 4 a 10 por 100,000 nacidos vivos y la frecuencia de portadores entre 1/90 a 1/47 (5) (6) (7).
En Europa la incidencia es de 1 en 5,000-10,000 nacidos vivos y la frecuencia de portadores es de 1/50. Por otro lado, la frecuencia es menor en otros países, especialmente en el África subsahariana (8) (9) (10).
5.5. Factores de Riesgo Asociado
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Finalmente, el tipo 4 es semejante al tipo 3 pero se presenta en la adultez (1).
6.1.3. Gráficos diagramas o fotografías.
Características clínicas que diferencian los tipos de Atrofia Muscular espinal (AME).
- A, Bebé con AME tipo 1 que muestra debilidad difusa, postura en libro abierto y tórax en forma de campana.
- B: Hermanos con AME tipo 2 pueden sentarse. Muestra la disminución difusa de la masa muscular y las contracturas articulares prominentes.
- C: Paciente con AME tipo 3 puede ponerse de pie y caminar. Se aprecia la disminución de la masa muscular, las contracturas articulares y la escoliosis
6.2. Diagnóstico
6.2.1. Criterios de diagnóstico
Caso sospechoso de paciente con AME:
AME tipo 1: Neonato(a) o lactante con hipotonía, debilidad y arreflexia. El inicio de síntomas ocurre antes de los 6 meses.
AME tipo 2: Niño(a) con cuadriparesia a predominio proximal y de miembros inferiores e hipo/arreflexia osteotendinosa. El inicio de síntomas ocurre entre los 6 y 18 meses.
AME tipo 3: Niño(a) o adolescente con cuadriparesia a predominio proximal y de miembros inferiores e hipo/arreflexia osteotendinosa. El inicio de los síntomas ocurre después de los 18 meses.
[Punto de buena práctica clínica]
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6.2.2. Diagnóstico diferencial
Aparición desde el período prenatal hasta los seis meses de edad :
- El diagnóstico diferencial para la AME prenatal y neonatal (tipos 0 y 1) incluye otras causas de bebés hipotónicos. Un gran número de condiciones neuromusculares pueden presentarse en los recién nacidos como la lista a continuación:
Trastornos de las células del asta anterior Atrofia muscular espinal infantil aguda Mielopatía traumática Mielopatía hipóxico-isquémica Artrogriposis múltiple congénita Neuropatías motoras o sensoriales congénitas Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth Neuropatía hipomielinizante congénita Enfermedad de Déjerine-Sottas Neuropatía sensitiva y autonómica hereditaria Trastornos de la unión neuromuscular Miastenia neonatal adquirida transitoria miastenia congénita Toxicidad por magnesio Toxicidad por aminoglucósidos botulismo infantil Miopatías Congénicas miopatía nemalínica Enfermedad del núcleo central enfermedad multiminicore Miopatías centronucleares (miotubulares) Miopatía congénita de desproporción tipo fibra
Distrofias Musculares Forma clásica de distrofia muscular congénita
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- El curso de la enfermedad en XL-SMA es similar a las formas graves de SMA neonatal clásica (SMA tipos 0 y 1).
- El trastorno está asociado con mutaciones en el gen de la enzima activadora de ubiquitina 1 llamada UBA1 o UBE1 )
o Atrofia muscular espinal con dificultad respiratoria tipo 1 (19)(20):
- La atrofia muscular espinal con dificultad respiratoria tipo 1 (SMARD1), también conocida como atrofia muscular espinal distal autosómica recesiva 1 (DSMA1), se caracteriza por parálisis diafragmática e insuficiencia respiratoria que se presenta temprano en la vida, generalmente de uno a seis meses de edad.
- Hay una alta frecuencia de retraso del crecimiento intrauterino y parto prematuro. La eventración del diafragma se puede ver en las radiografías de tórax.
- El deterioro clínico continúa durante los dos primeros años de vida, seguido de estabilización o, con menor frecuencia, de alguna mejoría clínica.
- Si bien todos los niños afectados siguen dependiendo de la ventilación mecánica y requieren atención a tiempo completo, algunos pueden participar en las actividades de la vida diaria y en la escuela.
- El trastorno es causado por mutaciones bialélicas en el gen de la proteína de unión 2 de inmunoglobulina mu ( IGHMBP2 ).
o Otros trastornos neuromusculares:
- Los síndromes miasténicos congénitos, las miopatías congénitas, distrofia miotónica congénita y las mielopatías hipóxico isquémicas y traumáticas pueden presentarse con debilidad muscular e hipotonía en la infancia.
Trastornos multisistémicos :
Varios trastornos multisistémicos pueden estar asociados con debilidad muscular e hipotonía en la infancia, tales como la Enfermedad por almacenamiento de glucógeno II (La forma clásica infantila: Enfermedad de Pompe), el Síndrome de Prader-Willi, el Síndrome de Zellweger.
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Artrogriposis múltiple congénita:
La artrogriposis múltiple congénita es un síndrome caracterizado por contracturas de múltiples articulaciones (21)(22).
Se asocia a un grupo heterogéneo de trastornos. La mayoría de los casos son neurogénicos; los casos restantes tienen tejido conectivo o mecanismos mixtos.
La artrogriposis neurogénica puede resultar de trastornos neuromusculares, trastornos del sistema nervioso central, síndromes genéticos y aberraciones cromosómicas. La gravedad es variable.
Las funciones de los músculos bulbares y respiratorios se ven gravemente afectadas en algunos casos, lo que tiene un mal pronóstico. En otros, la fuerza muscular no se deteriora y puede mejorar.
Los trastornos que resultan en artrogriposis neurogénica son genéticamente heterogéneos.
Algunos pacientes tienen deleciones de SMN1, el gen asociado con AME
o Inicio a los seis meses de la infancia:
- El diagnóstico diferencial para las formas intermedias de AME (es decir, AME tipo 2 y AME tipo 3) involucra una serie de afecciones neuromusculares que incluyen miopatías, trastornos de la unión neuromuscular, neuropatías inflamatorias y otros trastornos de las neuronas motoras.(13); tales como la Distrofia muscular de Duchenne y Becke, Distrofia muscular de cintura escapular, Miastenia Gravis, Síndrome de Guillain-Barré (GBS), Formas de atrofia muscular espinal no 5q, Deficiencia de hexosaminidasa A de inicio tardío.
o Inicio en la edad adulta:
- para los pacientes con enfermedad de inicio en la edad adulta, el diferencial es similar al de las formas intermedias de AME con inicio en la niñez Consideraciones adicionales para adultos incluyen trastornos neuromusculares de aparición tardía, en particular esclerosis lateral amiotrófica y atrofia
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Selección de los músculos: uno distal y uno proximal en una extremidad superior e inferior. De acuerdo con el caso se podría explorar un músculo paravertebral.
6.3.3.2. Test genético y consejería
La AME es causada en el 95% de los casos por una deleción en homocogosis del exón 7 del gen SMN1(23)(2) La detección de estas variantes a través del diagnóstico molecular es el método estándar de diagnóstico actual, remplazando a la biopsia y permite confirmar la causa de la afectación neurógena identifica en el estudio de EMG(23).
La aplicación de técnicas de PCR, como el PCR en tiempo real o PCR droplet digital, y de MLPA, han demostrado ser útiles para el diagnóstico tanto en pacientes con sospecha clínica, como en pacientes sin sintomatología (28).
Se considera que deberían aplicarse en todo paciente con sospecha clínica de la enfermedad con hallazgos de debilidad o hipotonía (23). sin embargo, no existe una determinación precisa de su capacidad diagnóstica, ni una comparación entre métodos existentes en la bibliografía actual.
SI bien la deleción del exón 7 es la mutación más común en la AME, también ocurren mutaciones puntuales. Por lo tanto, la secuenciación de SMN1 debe buscar una mutación puntual si las manifestaciones clínicas son típicas de la AME y solo se identifica una única deleción.
La ausencia de una mutación patogénica en SMN1 arroja serias dudas sobre el diagnóstico. En esta situación, es imperativo considerar otras condiciones en el diagnóstico diferencial.
Las recomendaciones para el tamizaje y la confirmación diagnóstica mostradas en esta guía están basadas en la GPC para AME realizada por la Sociedad Peruana de Neurología, mostradas en la página web de esta sociedad, en la cual usaron el sistema GRADE de las siglas en inglés Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation (GRADE), en esta metodología se realiza recomendaciones basadas en revisión sistemática de la literatura. La calidad de la evidencia según esta metodología se basa en 9 aspectos: tipo de estudio, riesgo de sesgo, inconsistencia, evidencia indirecta, imprecisión, sesgo de publicación, tamaño de efecto, relación dosis-respuesta, y efecto de confusores (los tres últimos aspectos son evaluados en
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estudios observacionales (29).
Finalmente, la certeza para cada desenlace evaluado pudo ser alta, moderada, baja, y muy baja. (Anexo N°2).
Una recomendación es aquella proposición basada en evidencia que cuenta con atributos de nivel de certeza, fuerza y dirección para una determinada intervención.
Un punto de Buena Práctica Clínica (BPC) es aquella consideración que mejoraría la realización de recomendaciones y la atención de los pacientes, sin embargo, no se encuentra basada o su evidencia es aún escasa, se basa principalmente en la experiencia clínica del grupo elaborador de la guía.
Consideración de Implementación (CI) es aquellas consideraciones de salud pública que se considera necesaria para que en los servicios de salud la implementación de las recomendaciones o puntos de BPC sean factibles y viables de realizar. La elaboración de las recomendaciones de la presente GPC estuvo en base a la metodología GRADE.
De acuerdo con esta metodología, las recomendaciones de las GPC se basan en: el balance entre efectos deseables e indeseables, la calidad de la evidencia, los valores y preferencias de los pacientes, y el uso de recursos (14).
Además, para la presente GPC se evaluó la aceptabilidad y factibilidad de las recomendaciones, con miras a su implementación.
Asimismo, en base a la metodología GRADE, se estableció la dirección (a favor o en contra) y la fuerza (fuerte o condicional) de cada recomendación (29)^ (Anexo N°3).
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muscular compuesto de amplitud disminuida.
- En la EMG: Patrón neurogénico, reclutamiento disminuido, fibrilaciones, ondas positivas, fasciculaciones y descargas repetitivas complejas. Diagnóstico Pregunta 2: En pacientes con sospecha clínica y/o electromiográfica de AME, ¿la prueba de PCR es útil para establecer el diagnóstico definitivo comparado con MLPA en términos de sensibilidad y especificidad? En pacientes con sospecha clínica y/o electromiográfica de AME se recomienda realizar la prueba PCR.
R
Fuerte a favor
Certeza: Baja (⨁⨁◯◯) Cuando el resultado de PCR sea negativo, pero persista la sospecha clínica de AME realizar pruebas de secuenciación del gen SMN1 en busca de mutaciones puntuales.
BPC
Pregunta 3: En pacientes con sospecha clínica y/o electromiográfica de AME, ¿la prueba MLPA es útil para establecer el diagnóstico definitivo comparado con PCR en términos de sensibilidad y especificidad? En pacientes con sospecha clínica y/o electromiográfica de AME se recomienda realizar MLPA para establecer el diagnóstico de AME.
R Fuerte a favor
Certeza: Muy baja (⨁◯◯◯) En pacientes con sospecha clínica y/o electromiográfica de AME se podría utilizar tanto PCR como MLPA para establecer el diagnóstico de AME.
BPC
En caso de tener disponibilidad de ambas pruebas, PCR y MLPA, se podría optar por MLPA. BPC La solicitud de la prueba MLPA debe incluir el estudio del gen SMN1 y SMN2. BPC Ante la sospecha clínica de AME y resultado negativo de MLPA o en heterocigosis se debe realizar pruebas de secuenciación del gen SMN1.
BPC
Pregunta 4 : En pacientes con sospecha clínica y/o electromiográfica de AME, ¿el secuenciamiento genético es útil para establecer el diagnóstico definitivo comparado con MLPA en términos de sensibilidad y especificidad? En pacientes con resultados negativos de PCR o MLPA en quienes persista la sospecha clínica y/o electromiográfica de AME solicitar pruebas de secuenciación del gen SMN1 en busca de mutaciones puntuales.
R Fuerte a favor
Certeza: Baja (⨁⨁◯◯)
Ante resultados negativos de PCR y/o MLPA realizar estudios de secuenciación de varios genes BPC
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*R: Recomendación **BPC: punto de buena práctica clínica ***La fuerza, dirección y calidad de la evidencia solo se establecen para las recomendaciones, mas no para los puntos de BPC. Fuente: GPC para AME realizada por la Sociedad Peruana de Neurología, mostradas en la página web de esta sociedad
6.4. Manejo según nivel de Complejidad y Capacidad Resolutiva
6.4.1. Medidas generales y preventivas
El manejo de AME es multidisciplinario, con atención brindada por neurólogos, genetistas, enfermeras, terapeutas físicos y ocupacionales, fisiatras y cirujanos ortopédicos.
La sospecha diagnóstica en base a los criterios clínicos mencionados puede realizarse desde el primer nivel de atención, requiriendo la pronta derivación del paciente a un centro de salud de mayor complejidad para confirmación del diagnóstico, manejo y seguimiento.
La terapia inicial de apoyo está dirigida a proporcionar nutrición y asistencia respiratoria cuando sea necesario y a tratar o prevenir las complicaciones de la debilidad. Las evaluaciones recomendadas al inicio incluyen evaluaciones de los requisitos nutricionales y de alimentación, la función respiratoria, el sueño, las actividades de la vida diaria y el estado ortopédico.
Además se utilizan varias escalas de función motora diferentes para medir la actividad de la enfermedad de AME en múltiples edades y tipos de AME (Anexo1), los cuales nos permitirán también evaluar la respuesta terapéutica a las terapias moleculares; Algunas de estas medidas de resultados funcionales están específicamente validadas para AME (30) (31)^ y otras están validadas para pacientes con trastornos neuromusculares en general.
Debido a las posibles complicaciones que pueden presentar a nivel
(paneles que incluyan los diagnósticos diferenciales de AME no 5q) o exoma (clínico o total). Consideración de implementación para el diagnóstico de pacientes con sospecha de AME Las autoridades sanitarias deberían implementar la realización de pruebas moleculares (PCR, MLPA y secuenciamiento) en centros de referencia nacional y determinar el flujo de envío de muestras que permitan un adecuado diagnóstico de pacientes con AME.
Consideración de implementación
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Zolgensma® consiste en el uso del vector viral adeno- asociado subtipo 9 (AAV9) que contiene en su interior el gen codificante del SMN con el control de un potenciador de citomegalovirus/promotor híbrido de beta actina (34) (36). Esto induce la expresión de la proteína SMN en motoneuronas y tejidos periféricos, lo cual puede contrarrestar los efectos de la AME tal y como se ha observado en modelos murinos
Aumentar la producción de proteina por el gen SMN
Nusinersen:
o Es un medicamento aprobado para el tratamiento de la AME, el cual está compuesto de oligonucleótidos antisentido.
o Es administrado por vía intratecal.
o Su mecanismo de acción consiste en unirse a una secuencia específica en el intrón downstream del exón 7 del transcrito del ácido ribonucleico mensajero (ARNm) SMN2 incrementando la inclusión del exón 7 del gen SMN y aumentar la producción de proteína SMN de longitud completa. La dosis es de 12mg intratecales por administración. (37)
o Se inicia con 4 dosis de carga; se administran las 3 primeras dosis en intervalos de 14 días y la cuarta dosis 30 días luego de la tercera dosis. El mantenimiento es con una dosis cada 4 meses
Risdiplam:
o Es una molécula pequeña de administración oral desarrollado por ROCHE, PTC Therapeutics Inc. y la Fundación para el Tratamiento de AME.
o Es un modificador de ensamble de la SMN2 y ha sido designado para tratar AME causado por mutación en el cromosoma 5q (38) (39).
o Esta droga modifica el mecanismo de corte y empalme (splicing) que ocurre en el pre-ARN del gen SMN2, aumentan así la inclusión del exón 7 y como consecuencia la cantidad de proteína SMN funcional.
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o La dosis recomendada es 0.2 mg/kg/día para pacientes de 2 meses a menores de 2 años, 0.25 mg/kg/día para pacientes de 2 años a más que pese menos de 20 kilos y 5 mg/día para pacientes de 2 años a más que pese 20 kilos o más (40)
6.4.3. Efectos adversos o colaterales del tratamiento
En cuanto a los efectos adversos que se describen para estos fármacos tenemos:
Onasemnogene abeparvovec
Elevación de enzimas hepatí́cas y plaquetas. Algunos pacientes exhibieron niveles elevados de troponina I sin cambios en la función cardí́aca y no se comprende la importancia clí́nica de este hallazgo.
Requiere medición de anticuerpos antivector: anti AAV9: medir un título de anticuerpos anti-AAV9 de referencia antes de la infusión. Si los títulos son superiores a 1:50, se debe volver a comprobar el título no más de 2 semanas después.
Cuidadores: higiene de manos luego de manipulación de heces. Riesgo d eliminación del vector. Hasta por 60 días post infusión
Controles:
o BTS, TGO/TGP, TP semanal por un mes y luego cada 2 sns durante el 2do y tercer mes hasta que resultados se normalicen
o Medición de plaquetas y Troponina I antes de la infusión
o Luego de tx: control de plaquetas semanal el primer mes y luego cada 2 semanas hasta que se normalice y seguimiento de troponina I mensual durante el segundo y tercer mes.
Nusinersen:
No se han identificado efectos secundarios relacionados con el propio nusinersen, pero se han informado complicaciones asociadas con la administración intratecal, incluidos dolores de cabeza por baja presión y dolor en el lugar de la inyección.
