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Medicina respiratoria
De este breve relato tomado de Moerman y Jonas^1 se des- prende que Sócrates y Platón conocían bien los componen- tes de un placebo y su efecto: un elemento o sustancia inerte, acompañado de una intervención curativa que le confiere el efecto terapéutico. El término placebo es latino y significa “yo complaceré”. Se usa desde al menos el S.XVIII para describir los tratamientos inocuos, de complacencia^2. Antes de 1945 la palabra placebo no estaba incluida en los índices de literatura médica internacional^3. Pero desde la segunda
mitad del S.XX, con el desarrollo del ensayo aleatorio con- trolado (EAC) que exige la comparación de un fármaco en estudio con un placebo de idéntica apariencia, el interés por el placebo y sus efectos se intensifica, dirigiendose además al estudio del propio fenómeno del placebo y la posible opti- mización de sus propiedades terapéuticas. Junto a los benefi- cios terapéuticos observados en el grupo-placebo de los EAC, también se pudo constatar la aparición de efectos adversos. Ello dio lugar a la introducción del término “Nocebo” (Yo
2012,5 (1):37-
JOAQUÍN SANCHIS ALDÁS
Correspondencia: Dr. J. Sanchis Servei de Pneumologia, Hospital Santa Creu i Sant Pau Ave. Sant Antoni M.ª Claret 167, 08025 Barcelona e-mail: jsanchis@santpau.cat
RESUMEN
El uso de medicación inerte o no indicada es un hecho presente a lo largo de la historia de la medicina. En la actualidad, el placebo se usa en la investigación farmacológica y en el estudio del propio fenómeno placebo, y también sigue usandose en la clínica. El concepto y definición del placebo y del efecto placebo, su naturaleza, mecanismos de producción, comportamiento farma- cológico, sus efectos y los que indebidamente pueden atribuirsele, los aspectos éticos de su uso y los escasos datos de su apli- cación en el asma se revisan brevemente, en un intento de presentar las posibilidades que ofrece su uso clínico racional e informado.
PALABRAS CLAVE: placebo, efecto placebo, nocebo.
El Placebo y el Efecto Placebo
“[La cura para el dolor de cabeza] era una clase de hoja que requería acompañarse de un conjuro, y si la persona repetía el conjuro al tiempo que se aplicaba la cura, quedaría bien; pero sin el conjuro la hoja no tendría ningún efecto”.
SÓCRATES, según Platon (en B. Jowett.Diálogos de Platón. Chicago, Univ. Chicago Press, 1952)
dañaré), para denominar los efectos secundarios o nocivos atribuibles al placebo 4,^.
Los párrafos siguientes presentan someramente los concep- tos y definiciones relativos al placebo, la naturaleza y meca- nismos de sus efectos, algunas interpretaciones globales del concepto placebo, su comportamiento farmacológico, los fe- nómenos concomitantes en el acto curativo que no deben atribuirsele, los mitos y tópicos que ha generado, un apunte sobre los aspectos éticos de su aplicación y, finalmente, las observaciones originadas de su empleo en el tratamiento del asma, como ejemplo de enfermedad respiratoria.
Conceptos y Definiciones
La definición de placebo más aceptada en las últimas déca- das es:“cualquier terapéutica o componente de una terapéu- tica que se usa deliberadamente por su efecto psicológica- o fisio-psicológicamente inespecífico, o posee un presumido efecto específico pero sin actividad específica para el proce- so tratado^6. La definición resulta imprecisa y confusa. Por si fuera poco, el estudio del fenómeno placebo se complica por el hecho de confundir dos conceptos afines: el Placebo y el Efecto Placebo, que al relacionarlos conceptualmente con- ducen a lo que clásicamente se denomina un oxímoron: si el placebo se define como una sustancia o procedimiento iner- te, no puede tener efecto alguno^1. Según E. Ernst 7 , “el efec- to placebo es la diferencia en el resultado entre un grupo de pacientes tratados con placebo y otro de pacientes no tra- tados, en un experimento no sesgado”. La confusión termi- nológica aumenta con la adición de adjetivos calificativos al placebo, como “activo”^8 , “verdadero” y “percibido” 9 , en un intento de reunir el concepto de Placebo y Efecto Place- bo. En la práctica, una reciente definición operativa del efecto placebo: “beneficio que resulta de un tratamiento si- mulado o de una experiencia de recibir cuidados médicos”^10 , puede resultar muy útil.
Superplacebos y Pseudoplacebos. En la Medicina y en la Cirugía ha habido –y probablemente hay– tratamientos que se han creído eficaces y que, posteriormente, se demostra- ron ineficaces. Puesto que tanto médicos como pacientes creyeron en ellos, los efectos de su aplicación pudieron ser poderosos. El caso de la ligadura de la arteria mamaria in- terna para mejorar la irrigación miocárdica en la cardiopa- tía isquémica es paradigmático 11 .Superplacebo, término
acuñado por E. Ernst 12 , es aplicable a estas situaciones. Pseudoplacebo es la intervención, en principio activa, pero no para el proceso que se intenta tratar. Un ejemplo común en la práctica clínica es la prescripción de una vitamina a un paciente que padece insomnio crónico, ansiedad o dis- pepsia de origen no determinado 7.
Naturaleza y mecanismos del Efecto Placebo
Placebo en el EAC y efecto placebo por sí mismo
La generalización del uso del placebo en el EAC, realzó su papel de “fármaco inerte”. Un meta-análisis sobre EACs que incluían un grupo placebo en su diseño se planteaba el escaso efecto observado atribuible al placebo 13 , lo que pro- vocó intensa controversia 14 y, en cierto sentido, impulsó el interés por el efecto placebo como fenómeno clínicamente importante, pues los efectos placebo son más acusados en los estudios que investigan directamente sus mecanismos de acción 15. La diferencia no es sorprendente si se tiene en cuenta que los estudios que investigan la manipulación verbal o los efectos del contexto del encuentro clínico se realizan en circunstancias más próximas a la realidad clínica que los estudios farmacológicos del tipo EAC.
En el estudio del fenómeno placebo, y de acuerdo con Fin- niss et al.^16 , para evitar las confusiones y entender mejor los efectos placebo en los EAC y en la práctica médica, es ne- cesario desviar la atención del contenido “inerte” del place- bo y dirigirla hacia lo que la intervención con placebo –que incluye el tratamiento simulado y el contexto clínico de la actuación– produce sobre el paciente. La información reco- gida hasta ahora indica que el efecto placebo es un fenóme- no psico-biológico genuinamente atribuible al conjunto del contexto en que se realiza el tratamiento16,17,18. El contexto psico-social que envuelve al paciente puede abarcar facto- res dependientes del paciente individual, y factores clínicos e interacciones entre el paciente, el clínico y el ambiente. Cuando se aplica un tratamiento presuntamente activo, la respuesta es el resultado del propio tratamiento y del con- texto en que se ha administrado. El estudio de la interven- ción con placebo intenta valorar la forma en que este contexto afecta al paciente en su psique, cuerpo y compor- tamiento. Los cambios observados serán el efecto placebo. Un paso muy importante en la comprensión de dicho efec-
El Placebo y el Efecto Placebo J. SANCHIS
Propuestas “holísticas” al concepto del Efecto Placebo
Diversos autores han intentado una interpretación global del efecto placebo:
- Respuesta al Significado (Meaning Response) 30 : Incluye los efectos fisiológicos y psicológicos evocados por el sig- nificado del tratamiento de una enfermedad.Todos los pro- cedimientos y tratamientos (activos o inertes) poseen un significado, y el significado induce efectos y crea expecta- tivas que pueden modificar drásticamente la eficiencia de incluso los más poderosos y comprobados de los trata- mientos^31. Branthwaite y Cooper^32 estudiaron 835 mujeres que tomaban regularmente analgésicos para cefalea y las dividieron en 4 grupos: grupo 1.) recibieron tabletas de as- pirina (AAS) en caja etiquetada con una marca muy cono- cida y publicitada en su país, grupo 2.) recibieron tabletas del mismo AAS pero empaquetadas sin marca, grupo 3.) recibieron tabletas de placebo simulando la aspirina de marca y su envoltorio, y grupo 4.) recibieron tabletas pla- cebo sin identificación. Los autores concluyeron que las ta- bletas con marca (AAS y placebo) fueron más eficaces en el alivio de la cefalea que las sin marca. El “efecto de la marca” se observó a la 1h. de haber tomado la tableta, mientras que el AAS alivió la cefalea en los primeros 30 min. El AAS alivia la cefalea, pero la convicción de que las pastillas son las “buenas” (el significado) también alivia.
- Curación Contextual (Contextual Healing): En su esfuer- zo por facilitar la comprensión del efecto placebo, Miller y Kaptchuk^18 proponen definirlo como la parte de la cura- ción resultante de un encuentro paciente-médico produci- da, activada o reforzada por el entorno (contexto) de dicho encuentro clínico, a diferencia de la actividad específica de la intervención terapéutica. Entre los factores que pue- den tener un papel en dicha curación contextual se incluyen el ambiente o entorno clínico, la comunicación cognitiva y afectiva del clínico y el ritual de la administración tera- péutica 33.
- Bienestar Recordado (Remembered Wellness)^34. La pro- puesta de H. Benson^35 es describir el efecto placebo por la expresión de“bienestar recordado”, pues la evocación del efecto depende de acontecimientos del sistema nervio- so central que resultan en la sensación de recuperación del bienestar previo. - Efecto total de un Fármaco. Según el modelo propuesto por Claridge 36 , el total de los efectos de un fármaco sobre un paciente depende generalmente de un número de fac- tores diferentes, además (o separadamente) de su acción farmacológica. Dichos efectos son atributos de: 1) el fár- maco mismo (color, forma, presentación, marca, nombre, precio), 2) el prescriptor (su actitud, creencias, auto-con- fianza, autoridad, vestimenta), 3) el receptor (su estado psíquico, inteligencia, personalidad, sugestionabilidad) y 4) el ambiente físico en el que la prescripción tiene lugar (domicilio, consulta, hospital).
Farmacología del placebo y del efecto placebo
La farmacodinámica de los placebos es similar a la de los fármacos “activos”. Su curva de efecto muestra un pico, el efecto de las dosis repetidas es acumulativo, persiste tras el cese del tratamiento^37 , y muestra una relación dosis/respues- ta. Así, dos cápsulas de placebo produjeron más efecto que una sola^38. La duración del efecto depende del típo de place- bo y de la naturaleza del proceso: pacientes con neuropatía diabética dolorosa que recibieron tabletas de placebo como analgésico percibieron una disminución de la intensidad del dolor durante las primeras tres semanas y el retorno después de la intensidad del dolor a los niveles basales^39. Pacientes con coronariopatía falsamente operados de ligadura del la arteria mamaria interna, percibieron una significativa dismi- nución del número e intensidad de episodios de angor, man- tenida hasta los 12 meses después de la cirugía simulada^11. Pero estos estudios no permitieron separar el efecto placebo del propio de la historia natural de la enfermedad^40.
Suele aceptarse, y así se hace en los EAC, que la respuesta placebo puede sustraerse de la debida al fármaco activo en el conjunto de respuesta total a un tratamiento. Pero hay estudios que plantean la posibilidad de interacciones no adi- tivas entre los dos^41.
El placebo puede producir efectos secundarios (nocebo), ge- neralmente cefalea, mareo, nausea, insomnio, nerviosismo o estreñimiento^42. El efecto nocebo puede tener consecuencias importantes en la adherencia al tratamiento. Cuando se ad- ministra en el contexto de un EAC, suele mimetizar los efec- tos secundarios del fármaco activo. Ello pone de manifiesto que placebo y nocebo son dos caras del mismo fenómeno.
El Placebo y el Efecto Placebo J. SANCHIS
Medicina (^) respiratoria
Lo que no es placebo
Diversos elementos pueden producir cambios positivos en el bienestar de un paciente al que se le ha administrado un placebo. Dichos cambios pueden ser atribuidos al placebo y en realidad deberse a otros fenómenos:
- La evolución natural de la enfermedad. La mayoría de en- fermedades cambian en intensidad a lo largo del tiempo; el enfermo suele acudir al médico en un momento de mayor intensidad de sus molestias, por lo que frecuentemente me- jora después. Además, el proceso patológico puede tener va- riaciones estacionales de mejoría o empeoramiento. Una alteración cuya intensidad se mide en el primer en- cuentro (o al comienzo de un EAC), cuando probable- mente está en un pico máximo o cerca de él, es probable que muestre un nivel inferior en una lectura posterior 7. Este fenómeno estadístico ha recibido el nombre de“re- gresión hacia la media” y puede ser particularmente conspicuo en los EAC, para los que se selecciona pacien- tes con variables indicadoras de enfermedad cuyo valor está cláramente fuera del margen de referencia. Como el efecto de regresión a la media debe actuar por igual en el grupo control/placebo y en el grupo de fármaco activo si la distribución es aleatoria, parece poco justificable invo- carlo en las comparaciones sólo para explicar el efecto placebo 1.
- ElEfecto HAWTHORNE: Por analogía con el estudio so- bre unas trabajadoras de una planta de porducción eléc- trica en Hawthorne,Ill. USA^43 , que mostraban aumento de productividad cada vez que se les introducían nuevas ru- tinas de trabajo (incluso el retorno a las condiciones ini- ciales), se ha sugerido que un diseño experimental, por si mismo, puede cambiar el comportamiento y producir un efecto similar al del placebo.
- ElEfecto Investigador. Aceptar que el cambio observado en una variable tras un periodo de administración de un placebo se debe a éste, es asumir que todos los demás ele- mentos que pueden influir sobre la variable han permane- cido constantes. Pero la habilidad y motivación del clínico en determinar el cambio (o del paciente en su colabora- ción en la realización de la medición) pueden haber au- mentado entre la primera y la segunda medición, lo que puede llevar a registrar una diferencia mayor^7. - Cambios en el comportamiento del paciente. Cuando acu- de al médico o entra en un EAC, el paciente puede aumen- tar su grado de conciencia y conocimiento de su enfermedad que le lleven a modificar hábitos, por ejemplo reducir su ingesta de sal o consumo de cigarrillo; reducir su stress, adoptar actitudes más saludables que contribu- yen a ampliar la respuesta curativa de un placebo^7 .Tampo- co es placebo el relato de una falsa mejoría de síntomas motivado por el deseo de algunos pacientes de agradar –o no incomodar– a su médico.
Mitos y tópicos del placebo
Al igual que otros elementos destacados de la práctica mé- dica, el placebo se ha visto rodeado de mitos y algunos tó- picos^7 :
- Enfermedades ”auténticas” e “imaginarias”. La creencia de poder diferenciar una enfermedad imaginada por el pa- ciente de una real propicia, todavía hoy, el uso del placebo como medio diagnóstico^44. El hecho, además de falto de éti- ca, es rechazable e injusto con el paciente y desvía la aten- ción de la investigación de una posible enfermedad con tratamiento específico. Enfermos deprimidos, con dolor so- mático u otros procesos pueden responder bien al placebo, sin forma segura de distinguir las diferencias entre las po- sibles causas y desestimulando el proceso diagnóstico40,45.
- Hay personalidades “respondedoras” al placebo. Esta creencia común ha generado mucha investigación, con re- sultados contradictorios, que hasta ahora no han permitido distinguir la personalidad respondedora de la no-responde- dora; aunque los estudios más recientes de mapas de ac- tivación cerebral parecen apuntar a avances positivos en esa dirección^46. En un estudio sobre la eficacia de la Ho- meopatía 47 se pretendió excluir en la fase de selección a los pacientes respondedores, para lo cual se administró placebo a todos los pacientes y se excluyó a un 22% de ellos por mostrar respuesta positiva. El grupo depurado pasó a la fase de estudio, en la que un subgrupo recibió tratamiento homeopático y el otro, placebo. En este últi- mo, el 75% de voluntarios respondió positivamente. Así pues, pacientes que no habían respondido inicialmente, sí lo hicieron al cambiar las circunstancias y entrar en la fa- se de estudio (¿de nuevo la importancia del “microcon- texto”?).
Medicina (^) respiratoria
que lo recibieron. La cifra es superior a la de 30-40% ob- servada en estudios tipo EAC doble-ciego del mismo sín- drome y sería un excelente resultado si se tratara de una prueba de un fármaco nuevo, aunque su intensidad fuera baja. El estudio ilustra, además, la importancia delmicro- contexto. Los autores concluyeron que “la creencia de que la administración de placebo requiereignorancia intencio- nal para su efecto no es cierta”. La respuesta al placebo no se neutraliza cuando éste se administra abiertamente^58.
Uso de placebo, engaño y ética
Históricamente, cuando los médicos no sabían qué hacer con el paciente, o no tenían con qué tratarle, solían adminis- trarle fármacos que consideraban inertes o sin indicación para el proceso, y así sigue siendo algunas veces en la actua- lidad30,44. Para lograr algún efecto, el médico suele ocultar al paciente la naturaleza “inerte” del medicamento. Pero aceptar el engaño como práctica puede conducir a abusos y pérdida de confianza 59. El problema de ética tiene dos ver- tientes: una es el uso de placebo en los EAC; la otra, el uso de placebo en la clínica habitual. En el caso de los EAC, su generalización impulsó la aparición de los comités de Ética, que demandan el examen riguroso de los protocolos de estu- dio y la obligatoriedad del consentimiento informado, que exi- ge una explicación rigurosa de los procedimientos y fármacos a estudiar, previa a la firma, con lo que los aspectos éticos quedan razonablemente cubiertos.
La otra vertiente es el empleo de placebo en situaciones clí- nicas habituales, no protocolizadas, que plantea de nuevo el problema del engaño y de su necesidad o no para producir el efecto placebo. Este último punto se ha abordado ya en el apartado de mitos y tópicos del placebo. Para evitar el engaño es necesario intentar identificar y explotar al máximo los aspectos del encuentro paciente-médico que aumentan el efecto placebo, crear las adecuadas expectativas en el pa- ciente y familiarizarse con las formas más apropiadas de explicarle lo que es un placebo y lo que se espera que pro- duzca la administración de un placebo para su dolencia 16.
El placebo en el Asma
La inclusión en esta panorámica sobre el placebo de un apartado dedicado a una área clínica específica, la neumo-
lógica, se debe al carácter de la revista Medicina Respira- toria. El uso de placebo y los efectos placebo en las enfer- medades respiratorias no es muy extenso y la mayor parte de datos disponibles se refiere al efecto placebo en el asma. Ello se debe probablemente a que en el asma participa un componente psíquico importante. Según algunos estudios 60 , el 49% de pacientes con asma de difícil control muestra co- morbilidad psíquica.
En l968 Luparelo et al.^61 provocaron broncoconstricción en asmáticos a los que sugirieron que un aerosol (de suero sa- lino) les provocaría broncoespasmo. El fenómeno fue repro- ducido por Neil y Cameron 62 con aerosol de suero salino calentado a 30º C (lo que descartaba al frío como estímulo de broncoconstricción) y la sugestión mediante la exhibición a los pacientes de plaquetas con frases que sugerían que el aerosol respirado podía “producir ahogo, tirantez torácica o sibilantes”. Observaron también que la broncoconstricción así provocada podía inhibirse con la administración previa de Bromuro de ipratropio.
Un meta-análisis de EAC de fármacos diversos usados en el tratamiento del asma mostró incrementos de 0.11 L y 4.81% de promedio en el FEV 1 de los grupos placebo 63. En 5 de los 33 estudios analizados el cambio del FEV 1 fue
10%. Los datos sugieren que el placebo es capaz de pro- ducir un aumento pequeño del FEV 1 , que en algunos pacien- tes puede interpretarse como clínicamente significativo. Con posterioridad al citado meta-análisis, el estudio de Ke- meny et al. 64 , aleatorizado y doble-ciego, evaluó el efecto placebo sobre la hiperrespuesta bronquial de 55 pacientes con asma persistente leve. Los autores observaron que la administración de un aerosol “broncodilatador” placebo re- dujo significativamente la hiperrespuesta, haciendo necesario aumentar hasta el doble la dosis de metacolina que lograba un 20% de reducción del FEV 1. El 18% de los pacientes res- pondió al placebo.
Más recientemente ha aparecido un estudio^10 , realizado so- bre 46 enfermos de asma leve/moderada y estable, diseñado según una de las propuestas más aceptadas para estudios de placebo, con cuatro intervenciones sobre todos los pacientes: fármaco activo (inhalador de salbutamol), inhalador place- bo, otro placebo (acupuntura simulada), y no-tratamiento. Las cuatro intervenciones se realizaron en orden aleatorio, las dos primeras doble-ciego, la tercera ciego simple y la cuarta abierta, en cuatro visitas separadas por 3-7 días. Es-
El Placebo y el Efecto Placebo J. SANCHIS
te bloque de intervenciones se repitió en dos ocasiones más. El aerosol de salbutamol produjo un aumento del 20% en el FEV^1 , frente al 7% registrado con los dos placebos y el no-tratamiento (diferencia significativa). Por el contrario, la diferencia entre intervenciones en mejoría de los sínto- mas (50% con salbutamol, 45% con aerosol placebo y 46% con acupuntura simulada) no fue significativa. Según los autores, la mejoría de síntomas con los dos placebos es clínicamente significativa y llega a rivalizar con la de la me- dicación activa. Esto no ocurre con la mejora de la variable de función pulmonar, que sólo lo es con salbutamol. Estos datos concuerdan con la consideración actual del efecto placebo, que tiene su mayor interés en enfermedades muy sintomáticas, variables en el tiempo y con importante com- ponente psíquico.
Una Coda complaciente
En una época de la medicina en la que se intenta el máximo rigor en el método, disciplina y eficacia, en la que la actuación médica debe basarse en pruebas sólidas, un fenómeno tan in- tangible como el del placebo es generalmente despreciado y, en el mejor de los casos, percibido como una solución de cir- cunstancias.Y, sin embargo, el placebo tiene la virtud de po- ner de manifiesto las carencias, importancia y posibilidades de un elemento fundamental de la medicina: el acto médico y sus posibilidades terapéuticas. Crecientemente minusvalorado por la medicina actual a causa de una interpretación errónea de lo que es la medicina “científica”, y también constreñido por la excesiva presión actual sobre el tiempo disponible, el
deterioro del encuentro paciente-médico no sólo ha dado pa- so a una injustificable y costosa hipertrofia del uso de exáme- nes complementarios, sino que su menosprecio supone una pérdida extraordinaria de la capacidad y eficacia en el “arte” de curar. Por si esto fuera poco, la manipulación del lenguaje médico producida por economistas y planificadores sanita- rios en las últimas décadas se empeña en convertir al médico en “proveedor” y al paciente en “cliente” o “usuario”. Ambos apelativos son reduccionistas e ignoran las esenciales dimen- siones psíquicas y humanísticas de la relación médico/enfer- mo, convertida así en una transacción comercial en la que el proveedor debe dispensar una mercancía preparada para el consumo del cliente^65.
La información recogida en la últimas décadas sobre el efecto o efectos placebo permite vislumbrar las amplias po- sibilidades terapéuticas de la optimización del encuentro paciente-médico mediante la potenciación su microentorno. La reflexiones y datos, anecdóticos y categóricos, reflejados en los párrafos precedentes intentan llamar la atención so- bre el fenómeno placebo y sus posibilidades terapéuticas ac- tuales y futuras, particularmente cuando los recursos más convencionales no alcancen: en las enfermedades incurables o en aquellas para las que el tratamiento es muy limitado. Un enfoque general óptimo sería usar el mejor tratamiento disponible junto a todas las características que provocan la respuesta placebo más poderosa.
“Si las creencias pueden producir cambios clínicos notables, ¿no deberíamos los médicos precisar sus efectos y aprender a usarlas mejor, éticamente, y en favor del paciente?”^35.
El autor agradece la ayuda de los Doctores M. Perpiñá, V. Plaza y L. Cerveró, cuyos comentarios y sugerencias contribuyeron a mejorar el manuscrito.
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El Placebo y el Efecto Placebo J. SANCHIS
