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Evaluacion de la funcion endotelial por
eco-Doppler. Influencia de la edad, sexo y
factores de riesgo
JORGE O. VILARINO, JOSE L. CACHARRON, DANIEL H. SUAREZ*, MARTA KURA,
ROGELIO MACHADO°, ALBERTO L. BOLANO, RICARDO J. ESPER°o
Servicios de Cardiologia del Hospital Militar Central, Buenos Aires, y del Hospital "Alejandro Guti6rrez", Venado Tuerto, Santa Fe
- Para optar a Miembro Titular de la Sociedad Argentina de Cardiologia Trabajo recibido para su publicacion: 1/98 Aceptado: 6/ Direcci6n pare separates: Dr. Ricardo J. Esper, Servicio de Cardiologia, Hospital Militar Central, Avda. Luis M. Campos 700, (1426) Buenos Aires, Argentina ° Miembro Titular SAC ° FACC
Antecedentes La vasodilatacion posisquemica de la arteria humeral es funcion del bxido nitrico que libera el endotelio arterial por efecto de la presibn de rozamiento (shear stress) de la corriente sanguinea, y su magnitud expresa el estado funcional endotelial. El objetivo del presente estudio fue eva- luar la funcion endotelial luego de una isquemia arterial transitoria en una poblacion sin mani- festaciones de enfermedad cardiovascular, con y sin factores de riesgo cardiovascular, a los fi- nes de conocer la influencia de la edad, el sexo y los factores de riesgo sobre la misma. Material y metodo A 165 sujetos con edad promedio de 52,15 ± 16,59 anos, 87 hombres, 60 de ellos sin factores de riesgo y los 105 restantes con: hipercolesterolemia (LDL > 160 mg%), hipertensibn arterial (> 140/90 mmHg), tabaquismo (+ 1 cigarrillo/dia), obesidad (kg/m 2 > 30) y sedentarismo, se les midi6 el diametro y el flujo de la arteria humeral con eco-Doppler, antes y despues de 5 minutos de isquemia del antebrazo, mantenida con un manguito de presibn insuflado, evaluando el porcentaje de variacibn de las medias muestrales por ANOVA y las variaciones intergrupos, mediante la prueba "t" o la parametrica de Mann Whitney, y la relaci6n entre edad y porcentaje de cambio con regresi6n simple y multiple. Posteriormente se los someti6 a la medici6n de los mismos parametros luego de la administraci6n de nitroglicerina para determinar la vasodilata- cion endotelio-independiente. Resultados En la poblacion general el diametro posisquemia aument614,5 ±12%, p < 0,0001 (hombres 14, ± 14% y mujeres 14,9 ± 10%, NS), y el flujo 50,3 ± 66,6%, p < 0,0001 (hombres 50,8 ± 74,3% y mujeres 41,8 ± 57,3%, NS). Los sujetos sin factores de riesgo dilataron el diametro posisquemia 19,1 ± 15% versus los (^) portadores de factores de riesgo 11,9 ± 9% (p < 0,002), sin mostrar cambios significativos en el flujo. Los factores de riesgo que mas influyeron en la reducci6n de la dilata- ci6n arterial fueron: tabaquismo 6,41% (p < 0,0005), hipercolesterolemia 9,14% (p < 0,001) e hi- pertensibn arterial 11,7% (p < 0,01). Se observ6 una relaci6n inversamente proporcional entre la vasodilatacion posisquemica y la edad. Despues de la nitroglicerina, la dilataci6n y el aumento de flujo fueron superiores a los observados posisquemia, con niveles semejantes entre si. Conclusiones La funcion endotelial, evaluada por la vasodilatacion posisquemica de la arteria humeral, muestra un marcado deterioro en los portadores de factores de riesgo, especialmente hipercolesterole- mia, tabaquismo e hipertensi6n arterial. Ademas, disminuye progresivamente con la edad, in-
En 1980 Furchgott y colaboradores comunicaron el hallazgo de una sustancia vasodilatadora produci- da por el endotelio que llamaron "endothelium-derived relaxing factor" (^) (factor de relajacion derivado del en- dotelio) y, posteriormente, denudando el endotelio arterial, comprobaron su trascendencia como efector directo de la dilatation arterial. (1) Anos despues se pudo identificar a dicho factor como el oxido nitrico (2) y se inici6 una verdadera cascada de descubri- mientos que determinaron que el oxido nitrico no solo es el vasodilatador mas poderoso de la econo- mia sino que, ademas, es antioxidante, bloquea la adhesion celular, reduce la agregacion plaquetaria, inhibe la migration de los leucocitos, y el crecimien- to, proliferation, migration y modulation fenotfpi- ca de las celulas musculares lisas de la pared arte- rial. Ademas, tiene action fibrinolitica a traves de la estimulaci6n de la genesis del activador del plasmi- nogeno tisular y actividad antitrombinica, todo lo cual lo convierte en el mas eficaz de los protectores contra la ateroesclerosis en todas sus etapas. (3-6) Las celulas endoteliales son verdaderos sensores- efectores que responden frente a los estimulos, ge- nerando una variedad de sustancias para equilibrar la homeostasis circulatoria. (7) Todos los factores que alteran la biologia del endotelio, ffsicos, qufmicos o t6xicos, reducen su potential de production y libe- raci6n de oxido nitrico y, con ello, su capacidad de vasodilatation. (8) Esto se objetiva con la llamada respuesta paradojal a la acetilcolina, que de vasodi- latadora se transforma en vasoconstrictora, hecho comprobado no solo experimentalmente sino en multiples arterias de la economia y, especialmente, en la circulation coronaria. (9-11) El estudio de la respuesta coronaria requiere de la coronariografia, procedimiento cruento y no fa- cilmente repetible, por lo que se recurrio a otras ar- terias superficiales como la humeral, que tiene el mismo comportamiento fisiologico de las coronarias y por ello es considerada "subrogante" de las mis- mas. (12,13) En un comienzo se estudio con pletis- mograffa, estimando la respuesta a diversas sustan- cias inyectadas por via intraarterial, que permite tambien valorar la microvasculatura. (14,15) Recien- temente, Celermajer y colaboradores comprobaron que es posible la evaluacion de la respuesta vasodi- latadora de la arteria humeral por la medici6n de su
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dependientemente del sexo (^) y los factores de riesgo. La evaluacion del diametro y flujo de la arteria humeral por eco-Doppler es una tecnica incruenta, repetible y que permite estratificar riesgo en sujetos sin (^) manifestaciones de enfermedad cardiovascular. Por otra parte, prueba la i mportancia de los factores de riesgo en el deterioro de la funcion endotelial. (^) REV ARGENT CAR- DIOL 1998; 66 (5): 523-532. Palabras clave (^) Ateroesclerosis - Endotelio - Eco-Doppler - Factores de riesgo - Vasodilataci6n - Hipercolesterolemia - Tabaquismo - Hipertension
diametro y flujo por eco-Doppler, obtenidos antes y despues de una isquemia transitoria. (16) Esta tec- nica ofrece la ventaja de ser incruenta, repetible y al alcance de cualquier centro medico, y ha generado logicas expectativas por la posibilidad de determi- nar disfunci6n endotelial precoz y permitir estrati- ficar riesgo, mas el hecho de poder evaluar todo tipo de terapeutica. El objetivo del presente trabajo fue conocer la respuesta vasodilatadora posisquemica de la arteria humeral en la poblacion general, y la influencia de la edad, sexo, y factores de riesgo, con una metodologia semejante a la del grupo de Celer- majer, pero con algunas modificaciones que la sim- plifican, facilitando su realization como parte de un examen general.
MATERIAL Y METODO
Poblacion Fueron estudiados 165 sujetos de ambos sexos, todos con ritmo sinusal, 60 de los cuales no referian factores de riesgo cardiovascular alguno, y los 105 restantes padecfan uno o varios factores de riesgo cardiovascular, cuyas caracteristicas figuran en la Tabla 1. La mayoria de ellos fueron reclutados entre el personal del hospital, o eran pacientes ambulato- rios asintomaticos que concurrieron a la consulta por diversos motivos. El protocolo del estudio fue apro- bado por el Comite de Etica del Departamento de Docencia e Investigation del Hospital Militar Cen- tral, y los pacientes dieron siempre su consentimien- to en forma oral.
Factores de riesgo Se consideraron los siguientes factores de riesgo:
- hipercolesterolemia, cuando el valor del coleste- rol LDL plasmatico superaba los 4,12 mmoles/ 1( mg/dl) con hipertrigliceridemia menor de 3, mmoles/l (350 mg/dl) luego de 12 horas de ayuno;
- tabaquismo, en todos aquellos que fumaron al menos 1 cigarrillo diario en los ultimos 3 anos; 3) hipertension arterial, cuando las cifras tensionales en condiciones basales excedian los 140/90 mmHg;
- obesidad, cuando el indice de masa corporal (peso/altura 2 ) superaba el valor 30, y 5) sedentaris- mo, cuando la actividad fisica capaz de generar una frecuencia cardiaca mayor del 50% de la basal fuera
Tabla 2 Valores de los diametros arteriales (en mm) y flujos arteriales en reposo, posisquemia, y porcentaje de cambio posisquemia en la poblaci6n general, en ambos sexos, y en los grupos cony sin factores de riesgo (FR). Los valores son expresados como el promedio ±desvfo estandar Edad Dinmetro Didmetro (aiios) reposo isquemia Total (n = 165) 52,15 ± 16 3,6 ± 0,8 4,2 ± 0,
Varones = 87 51,86 ± 16 3,9 ± 0,7 4,5 ± 0,
I
p < 0, I
varianzas, y las variations intergrupos mediante la prueba "t" de Student para muestras apareadas. Cuando el numero de pacientes era escaso se aplic6, para la comparacion de los promedios, la prueba parametrica de Mann Whitney. La relaci6n entre edad y porcentaje de cambios se evalu6 a traves de analisis de regresion simple y multiple. Se utilizo el
Sin factores Con factores^ Hipertensi6n de riesgo de riesgo^ arterial
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UzNilAl=NI = €NO =IIN=NN=IIN= MN=IN=NN=MN €III = _III =IIN=IIN= NI =ON ZONSONN €MI=NI=IN=NN= NM=NN=NN=1111-ON ,- - IN = NO = NO = III = INI €IMI=II=IN=III= Hipercoles- terolemia
Cambio Flujo Flujo Cambio ( %) reposo isquemia (%) 14,5 ± 12 2,9 ± 2,3 (^) 4,2 ± 3,2 50,3 ± 66, p < 0,0001 p < 0, 14,2 ± 14 3,2 ± 2,4 4,6 ± 3,1 50,8 ± 74, p < 0,0001 p < 0,
paquete estadistico SPSS, version 6.0, y se considero nivel de signification estadistica toda p:5 0,05. (17)
RESULTADOS En los 165 sujetos de la poblaci6n general se ob- servo un aumento estadisticamente significativo en el diametro (14,5%) y el flujo (50,3%) posisquemia. Tanto el diametro como el flujo arterial en reposo
Fig. 1. Porcentaje de dilatacibn posisquemica de la arteria hu- meral en sujetos sin factores de riesgo, con factores de riesgo, con solamente hipertension arterial, hipercolesterolemia y tabaquismo.
Mujeres = 78 52,47 ± 17 3,3 ± 0,7 3,8 ± 0,8 14,9 ± 10 p < 0,
p < 0, Con FR (n = 105) 56,38 ± 14 3,6 ± 0,8 4,0 ± 0,9 11,9 ± 9 p < 0,
p < 0, I I p < 0, 1
p < 0, 1 Sin FR (n = 60) 44,75 ± 17 3,7 ± 0,8 4,4 ± 1,0 19,1 ± 15 2,6 ± 2,6 4,0 ± 3,5 63,1 ± 90, p < 0,0001 (^) p < 0,
FUNCION ENDOTELIAL POR ECO-DOPPLER / Jorge O. Vilarino y col.
fueron mayores en los hombres que en las mujeres, pero las respuestas posisquemicas fueron de mag- nitud semejante (Tabla 2). Los sujetos sin factores de riesgo mostraron una dilatacion posisquemica mayor que los portadores de factores de riesgo, con diferencias significativas
(19,1 versus 11,9%; p < 0,002). Con el flujo se observo
igual tendencia, aunque la diferencia no alcanz6 sig-
nificaci6n (63,1 versus 43,0%; NS) (Tabla 2).
De la misma forma que en la practica clinica dia- ria, los portadores de factores de riesgo del presente estudio referian varios de ellos simultaneamente. Para evaluar las consecuencias de cada factor de ries- go por separado fue necesario seleccionar grupos portadores de uno solo de ellos. De esta manera se redujo marcadamente el numero de sujetos para cada factor. Se evaluaron los sujetos normales contra los portadores de hipercolesterolemia (n = 13), tabaquis-
~ EJFemenino ®Masculino
n-
N
( EFemenino ®Masculino
Fig. 2. Porcentaje de dila- tacion posisquemica de la arteria humeral en la po- blaci6n general segun sexo y edad.
mo (n = 12) e hipertension (n = 14), y en todos ellos la diferencia, tanto del cambio del diametro como del flujo, fue estadisticamente significativa (Figura 1). El resto de los factores de riesgo no pudo ser va- lorado individualmente por carecerse de cantidad suficiente de sujetos con ese solo factor de riesgo para soportar un analisis estadistico apropiado (obesidad n = 3, sedentarismo n = 1). El porcentaje de dilatacion arterial posisquemia fue mayor en los jovenes que en los seniles, obser- vandose una reduccion progresiva de la respuesta con la edad. Estos cambios fueron muy homogeneos en los sujetos que no referian factores de riesgo (Fi- gura 3), mientras que hubo cierta dispersion en la poblaci6n portadora de factores de riesgo, probable- mente por la diferente respuesta de los mismos (Fi- gura 2). Analizando los sujetos sin factores de ries- go se observa una mayor respuesta del sexo mascu-
Fig. 3. Porcentaje de dilatacion posisquemica de la arteria hu- meral en sujetos sin factores de riesgo segun sexo y edad.
FUNCION ENDOTELIAL POR ECO-DOPPLER / Jorge O. Vilarino y col.
llegando a semejar a la de los hombres. (23) La ma- yor vasodilatacion que se observa en los jovenes es por una mejor capacidad del endotelio para produ- cir y/o liberar oxido nitrico, hechos probados expe- rimentalmente y en los estudios en humanos. (9-11) La mayor respuesta del sexo femenino se debe a la accion agonista de los estrogenos para la produc- cion y/o liberacion de oxido nitrico y, cuando dis- minuyen despues de la menopausia, el endotelio pierde esta capacidad e iguala al sexo masculino de la misma edad. (24) La terapia supletoria con estro- genos en las mujeres menopausicas ha provocado una mejor respuesta vasodilatadora endotelio-de- pendiente (25) y la administraci6n de estrogenos en individuos transexuales, pero geneticamente mas- culinos, produjo un aumento de la respuesta vaso- dilatadora que igual6 a la femenina de la misma edad. (26, 27) La presi6n de rozamiento (shear stress) es directa- mente proporcional a la velocidad del flujo e inver- samente proporcional al cuadrado del radio. Esta es otra de las razones por la cual el sexo femenino, que habitualmente tiene arterias humerales mas delga- das y de menor radio que el masculino, presenta una mayor dilatacion. (22, 23) En el presente estudio se observ6 una menor res- puesta vasodilatadora posisquemia en las personas con mayor edad y en ambos sexos, tanto en los pa- cientes sin factores de riesgo como en aquellos que los padecian. Sin embargo, en la poblaci6n femeni- na la vasodilatacion fue en general menor que en la masculina, especialmente antes de la quinta de- cada de la vida e independiente de la existencia de factores de riesgo, lo cual puede ser debido a las ca- racteristicas de la poblaci6n y al pequeno numero de la muestra por decadas. Ademas, no se conside- raron las magnitudes de los factores de riesgo en los diferentes sexos en cada decada (por ejemplo: los ni- veles de colesterol, la cantidad de cigarrillos, las cifras de hipertensi6n arterial o su antigiiedad, etc.) y no se realizaron dosajes hormonales en el sexo fe- menino. De todos modos, es una constante la me- nor respuesta vasodilatadora en relacion con la edad, independientemente del sexo y de los facto- res de riesgo.
Factores de riesgo Los factores de riesgo alteran la funci6n endote- lial, reduciendo su capacidad de producci6n y/o li- beraci6n de oxido nitrico. (28, 29) Ello se ha obser- vado en la hipercolesterolemia, (14, 30) en el taba- quismo activo (31, 32) y pasivo, (33) en la hiperten- sion arterial, (15, 34, 35) diabetes, (36) hiperhomo- cisteinemia, (37) y (^) hasta en los sujetos normales con antecedentes familiares coronarios. (38) En el pre- sente estudio, los sujetos con factores de riesgo mos-
traron una significativa disminuci6n de su capaci- dad vasodilatadora posisquemica. En algunos casos los pacientes presentaban un solo factor de riesgo, pero ello bastaba para diferenciarlos de los sujetos que no los presentaban. N6tese que los sujetos con factores de riesgo del presente estudio no manifes- taban enfermedad vascular sintomatica o demostra- ble, pero la prueba fue lo suficientemente sensible como para detectar disfuncion endotelial, en forma independiente de la edad y sexo. Para considerar la importancia de cada uno de los factores de riesgo en provocar disfuncion endotelial se compararon aquellos portadores de uno solo de los factores de riesgo, y se observ6 que el tabaquis- mo y la hipercolesterolemia fueron los mas nocivos. Se ha comprobado que la disfuncion endotelial que provoca el tabaquismo esta en relaci6n directa con el numero de cigarrillos consumidos diariamente y, una vez cesado el habito, la funci6n endotelial mejora pero no se recupera totalmente aun despues de varios anos. (31, 32) De igual manera, el fumador pasivo tambien es afectado y en relaci6n proporcional a su contacto con el fumador activo. (33) En el presente estudio el numero de fumadores no fue suficiente como para poder considerar la magnitud de la res- puesta en relaci6n con la cantidad de cigarrillos, pero los resultados en general no admiten dudas sobre lo pernicioso que significa el habito tabaquico para la adecuada funci6n endotelial. Respecto de la hipercolesterolemia, multiples es- tudios demuestran que reduce la respuesta endote- lial y en relaci6n directa con el nivel de colesterol. Mas aun, en los pacientes con niveles de colesterol considerado normal (colesterol < 200 mg% y LDL < 160 mg%), reducciones de estas cifras conducen a una mejor respuesta vasodilatadora del endotelio, creando la incertidumbre sobre cual es la cifra que se debera considerar normal en un futuro pr6ximo. (39) De todas maneras, el descenso de las cifras de colesterol, ya sea por dieta, reducci6n de peso o ad- ministraci6n de farmacos, mejora la respuesta vaso- dilatadora endotelial. (40-43) La acci6n nociva de los lipidos sobre el endotelio tambien se ha comproba- do con la hipertrigliceridemia, (21) especialmente la posprandial, por la liberaci6n de radicales libres oxidantes, y se ha comprobado su correcci6n con altas dosis de antioxidantes como vitaminas C y E. (44,45) La hipertensi6n arterial tambien altera la capaci- dad de respuesta vasodilatadora a la prueba de is- quemia, indicando disfuncion endotelial con perdi- da de su capacidad de producir y/o liberar oxido nitrico. Esta respuesta se relaciona con la duraciun y la severidad de la afecci6n. (15, 34, 35) En este estu- dio no se cont6 con cantidad suficiente de pacientes para relacionar duraciun y severidad, pero la res-
puesta vasodilatadora estuvo por debajo del estan- dar de los no portadores de factores de riesgo. El 6xido nitrico se sintetiza a partir de la L- arginina por medio de la enzima oxido nitrico sinte- tasa, y en muchos de los padecimientos que se acom- panan de reduccion de la vasodilatacion arterial posisquemica se logra mejorar la respuesta con la administracion de L-arginina, ya sea por via paren- teral u oral. (46-48) Si bien en los metaanalisis sobre el use de la L-arginina algunos resultados son con- tradictorios, existe consenso general sobre su utili- dad, especialmente en los hipercolesterolemicos, en la insuficiencia cardiaca y en algunos tipos de hi- pertensos. De igual manera, la reduccion de la in- gesta de L-arginina en la dieta puede conducir a una menor respuesta productora/liberadora de 6xido nitrico. En el presente estudio no se realizo un con- trol de contenido de L-arginina en la dieta ni la po- sibilidad de mejora de la respuesta luego de su ad- ministraci6n, pero no es un factor que pueda justifi- car la homogenea y generalizada respuesta de los sujetos portadores de factores de riesgo, ni la de los no portadores. Asf como la sumatoria de factores de riesgo in- crementa las posibilidades de padecer enfermedad coronaria, el mayor numero de los mismos aumenta progresivamente el dano endotelial, disminuyendo la produccion y/o liberacion de 6xido nitrico y, con ello, la respuesta vasodilatadora endotelio-depen- diente. (49, 50) Como la respuesta vasodilatadora se reduce con la edad, cabria el analisis de la misma en los dife- rentes grupos estudiados. La edad de ambos sexos es semejante y solamente se observa diferencia etaria entre las poblaciones con y sin factores de riesgo (Tabla 2). Este hecho es logico, ya que los factores de riesgo se observan con mayor frecuencia en los suje- tos de mayor edad, en especial la obesidad y el se- dentarismo. Aun asi, la diferencia es estadisticamen- te muy significativa y excede la variable edad. Por otra parte, los fumadores, que mostraron la menor respuesta a la isquemia, son el grupo poblacional con menor edad. Y, por ultimo, en el analisis de re- gresi6n multiple, la edad se mostrb independiente de los factores de riesgo y viceversa.
Respuesta endotelio-independiente La administracibn de nitritos constituye un apor- te extra de oxido nitrico, independiente del estado funcional del endotelio, que activa la guadenil- ciclasa y libera GMP ciclico, responsable de la rela- jaci6n del musculo liso de la pared arterial y de la consecuente vasodilatacion. Por esta raz6n, la accion de los nitritos es independiente del estado funcio- nal del endotelio. Te6ricamente, la respuesta vaso- dilatadora deberia ser maxima. Sin embargo, en la
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experiencia de los diferentes grupos de trabajo, la respuesta en los portadores de factores de riesgo es ligeramente menor que en los normales. Esta res- puesta podria estar condicionada por las diferentes edades de los grupos o por el mayor grado de pato- logia de los que presentan factores de riesgo; de to- dos modos, la diferencia no suele ser significativa. (16, 18, 25) La importancia de la consideraci6n de los resultados despues de la administracibn de ni- troglicerina estriba en que es la probatoria de que la respuesta anormal es debida a la disfunci6n endote- lial y no a otros factores. En el presente estudio, en todos los casos se produjo un incremento en el did- metro arterial y en el flujo que superb a la vasodila- tacion posisquemica, con mayores diferencias en los portadores de factores de riesgo (Tabla 3). En la ex- periencia de los autores, solamente han registrado una reduccion importante de la respuesta indepen- diente en los cuadros isquemicos agudos, probable- mente debido a la liberacion de sustancias que alte- ran la genesis de GMP ciclico, tanto endoteliales como plaquetarias, o producto de la isquemia mio- cardica, como citoquinas, hormonas adrenergicas, se- rotonina, etc. (51) El estudio del estado funcional del endotelio es de singular importancia diagnostica y terapeutica. La utilidad de detectar su disfunci6n temprana per- mite indicar prevencion primaria o profilaxis secun- daria y, ademas, facilita la evaluacion de las medi- das terapeuticas adecuadas. Es primordial su ade- cuado funcionamiento para evitar la formacion de la placa ateroescler6tica y/o su posterior accidente. (52, 53) El mismo esta intimamente ligado a su ca- pacidad de produccion y/o liberacion de oxido ni- trico, molecula considerada antiateroesclerotica por sus multiples funciones en todas las etapas de esta enfermedad, desde la formaci6n de la placa hasta su accidente, (3-8) y que se evidencia facilmente a traves de su actividad vasodilatadora. Luego, la eva- luacion de la funcion endotelial es un metodo diag- n6stico de sumo valor como predictor preventivo y para evaluar las distintas modalidades terapeuticas. La accion nociva de los factores de riesgo, conoci- da desde hace casi medio siglo y facilmente demostra- ble con la presente prueba, anoticia no solo al medi- co especializado sino al generalista de primer nivel, de la importancia de su profilaxis a cualquier edad, en ambos sexos, y con toda energia. No importan los parametros de normalidad fijados, se debe tratar de superarlos cuando sea posible, en especial la hiperco- lesterolemia (39) y la hipertrigliceridemia. (21)
CONCLUSIONES La presente prueba de evaluacion de la funcion endotelial es incruenta, al alcance de cualquier cen- tro cardiolbgico e, inclusive, de un consultorio me-
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