Farmacocínética: Metabolismo de Fármacos, Citocromos P-450 y Eliminación, Diapositivas de Farmacología

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FARMACOCINÉTICA

(Segunda parte)

Dra Analía Sabattini

METABOLISMO:

El hígado es el principal lugar donde se metabolizan los

fármacos.

 Los fármacos pueden ser metabolizados antes de pasar a la

circulación sistémica (en mucosa gastrointestinal, hígado, pulmón). Esto se conoce como “metabolismo de primer paso” o extracción presistémica.

 Las reacciones metabólicas han sido clasificadas como

Reacciones de FASE 1 y Reacciones de FASE 2.

Los fármacos pueden ser transformados bioquímicamente

mediante reacciones enzimáticas para obtener metabolitos que puedan ser eliminados.

METABOLISMO:

DROGA

ACTIVA

PRO DROGA

FASE I

METABOLITO INACTIVO METABOLITO ACTIVO METABOLITO TÓXICO

METABOLISMO: DROGA METABOLITO LIPOSOLUBLE HIDROSOLUBLE LIPOSOLUBLE HIDROSOLUBLE

FASE II

Atraviesa MEJOR

las membranas.

 Atraviesa PEOR

las membranas.

 Se puede disolver

en plasma.

 Más fácil

eliminación por orina.

Ejemplos de prodrogas

• Algunas requieren un sistema enzimático relativamente confinado. Ejemplo: levodopa (usa decarboxilasa de aminoácidos aromáticos en terminales aminérgicos).
• Varias necesitan un sistema de óxido-reducción ampliamente distribuido, pero principalmente localizado en hígado. Ejemplos: enalapril, ciclofosfamida, varios corticoides, clopidogrel.
• Muchas emplean esterasas, presentes por doquier, incluso en enterocitos u otras células y en plasma, por lo que la forma activa suele estar rápidamente disponible en sangre. Ejemplos: valaciclovir, oseltamivir, clonixinato de lisina.

Citocromos P-450 (CYP)

• Hemoproteínas
• Son una familia de enzimas involucradas en la biosíntesis de varios compuestos, como por ejemplo los esteroides, y el metabolismo de fármacos, pesticidas, hidrocarburos y alcoholes, entre otras.
• El 90 % de las reacciones de biotransformación de fármacos de fase I son catalizadas por este sistema de monooxigenasas CYP. BIOTRANSFORMACIÓN OXIDATIVA
• Se localiza en las membranas del REL (y en menor grado en la mitocondria).
• Requiere la NADPH-citocromo P-450 reductasa.

VARIACIONES EN CYP

• Entre los determinantes ambientales se incluyen dieta, tabaquismo, alcohol, etc.
• Un subgrupo importante son las drogas, incluso las contenidas en productos de venta libre o los usados en medicinas alternativas o complementarias
• Puede haber variaciones (aumento o disminución) en la cantidad o en la función de un CYP determinado.

VARIACIONES EN CANTIDAD

DE CYP: INDUCCIÓN

• Como para cualquier proteína, el contenido de un CYP determinado es, en cada momento, el balance entre su neosíntesis y su degradación.
• El caso más frecuente es la INDUCCIÓN transcripcional de algún CYP, con mayor transcripción y un aumento en el contenido final de la correspondiente proteína. El caso opuesto (represión) es muy infrecuente en clínica.

VARIACIONES …INDUCCIÓN

• El efecto de cualquier inductor requiere TIEMPO (usualmente, una semana o más para ser clínicamente relevante).

VARIACIONES …INHIBICIÓN

• Las variaciones en la funcionalidad de cada CYP puede ser estimulación (infrecuente) o inhibición (múltiples ejemplos relevantes).
• Los inhibidores se unen a los CYP pre- existentes y, de diversas maneras, inhiben su actividad.
• Algunos son sustratos de alta afinidad, que impiden que otros sustratos puedan unirse al CYP (quinidina, SSRI, etc.).

INTERACCIONES

• Un paciente puede recibir al mismo tiempo más de un medicamento, con el posible riesgo de tener interacciones no deseadas entre ellos.
• Puede haber interacciones de base farmacodinámica o farmacocinética.
• Entre las cinéticas, el grupo más importante es el vinculado a biotransformación.

ELIMINACIÓN

• Es el proceso por el cual el fármaco pasa del medio interno al externo.
• Dos mecanismos: Metabolización y Excreción. Es decir, el fármaco puede salir del organismo sin haber sufrido cambios en su estructura molecular o ser eliminado como metabolitos.