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FARMACOLOGÍA EN ONCOLOGÍA
INTRODUCCIÓN : El cáncer es una enfermedad neoplásica con transformación de las células que proliferan de manera anormal e incontrolada y eso lleva a la enfermedad. Es la segunda causa de muerte en el mundo seguido de las enfermedades cardiovasculares. Hay muchos factores de riesgo prevenibles. OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO:
- Curación de la enfermedad
- Aumento de la supervivencia
- Mejorar la calidad de vida
- Aliviar los síntomas BASES MOLECULARES DEL CÁNCER: ESTRATEGIAS DE TRATAMIENTO:
- Inducción: con radioterapia o quimioterapia. Se busca respuesta y calidad de vida aumentando la sobrevida.
- Adyuvancia: Cirugía y posterior quimiorradioterapia. Se busca prolongar el tiempo libre de recaídas.
Algunas de sus ventajas son:
- Pueden existir células viables tumorales en circulación, en el sitio de cirugía o en órganos a distancia.
- A menor enfermedad residual, mayor cinética de crecimiento y por lo tanto tratamiento más efectivo. Recordar que la quimioterapia actúa mejor en células de rápido crecimiento.
- Menor posibilidad de encontrar clones resistentes a quimioterapia. Algunas de sus desventajas son:
- Mayor diseminación en la cirugía
- Retraso en control de enfermedad microscópica sistémica
- Neoadyuvancia: Quimio/Radioterapia y posterior cirugía. Algunas de sus ventajas son:
- Posibilita resección de tumores antes no quirúrgicos (permite que más tumores sean quirúrgicos)
- Reducción de tamaño tumoral permite conservacion
- Tratamiento sistémica temprano de micrometástasis
- Menos chances de resistencia
- Menos diseminación tumoral en cirugía
- La respuesta a la quimioterapia selecciona grupos de riesgo Algunas de sus desventajas son:
- Alta carga tumoral
- Retraso de control de enfermedad macroscópica, mayor riesgo de metástasis
- Mayor probabilidad de selección de clones resistentes en tumor primario VÍAS DE ADMINISTRACIÓN : Existen múltiples vías de administración.
La IFOSFAMIDA y la CICLOFOSFAMIDA tienen un metabolito que genera cistitis hemorrágica. Para esto se desarrolló el MESNA que reacciona con estos agentes neutralizandolos y generando uroproteccion. La dosis total de mesna es de 80-100% de la dosis de IFOSFAMIDA O CICLOFOSFAMIDA. C. INHIBIDORES DE LA TOPOISOMERASA. Son enzimas capaces de actuar sobre la topología del ADN, ya sea enredándolo para permitir que se almacene de manera más compacta o desenredándolo para que controle la síntesis de proteínas y para facilitar la replicación del mismo. La topoisomerasa 1 corta una de las cadenas, desenrolla la otra y las vuelve a unir. La topoisomerasa 2 corta ambas cadenas, las desenrolla y las vuelve a unir. Existen por lo tanto drogas que actúan inhibiendo estas topoisomerasas. Si estas no están presentes, se lleva a la mutación genética por superenrollamiento y finalmente a la muerte celular. A. Las que actúan a nivel de la topoisomerasa tipo 1 : CAMPOTESINAS (irinotecan, topotecan, deruxtecan) ● El IRINOTECAN es muy utilizado en tumores gastrointestinales (cólicos) que tienen un efecto característico que es la diarrea. La diarrea producida por el irinotecan puede tener 2 mecanismos: ser colinérgico (efecto acetilcolinesterasa), hiperaguda, en las primeras 24 horas y suele estar acompañada de cólicos abdominales y diafores. Tratamiento con atropina. También puede tener un mecanismo de mucositis que se da habitualmente luego de las 24 horas. Tratamiento con loperamida. Otros EA: mielotoxicidad, alopecia, náuseas y vómitos. ● El TOPOTECAN genera como EA mielosupresión. Tiene buena penetración a SNC. Aprobado para tratamiento de ovario, cuello uterino y células pequeñas de pulmón. Es activo también contra síndrome mielodisplásico, leucemia mielocítica aguda. ● El ETOPÓSIDO genera mielosupresión. Está asociado a segundas neoplasias. B. Las que actúan a nivel de las topoisomerasa tipo 2 : EPIDOFILOTOXINAS (etopósido), INTERCALADORES DE ADN (antraciclinas, antracenedionas) D. ANTIBIÓTICOS ANTITUMORALES: ANTRACICLINAS (doxorubicin, epirubicin, daunorubicin, idarubicin). Tienen 3 anillos ciclicos cromofobos similares a la anilinas (son de color). Estas drogas tienen 3 mecanismos de acción: ● Inhiben a la topoisomerasa tipo 2 ● Producción de radicales libres ● Se intercalan en el ADN y hacen que no se pueda duplicar correctamente. La toxicidad de las antraciclinas se divide en: (siempre recibir por vía central)
- CARDIOTOXICIDAD!!! Produce cardiotoxicidad tipo 1. Puede haber toxicidad a nivel de miocardio porque este es un órgano que tiene muy poca capacidad de detoxificación de radicales libres. La elevación de la troponina y del péptido natriurético que se produce en forma precoz tras la administración de quimioterapia preside el desarrollo de disfunción ventricular. El BNP se relaciona con la aparición de eventos cardiovasculares, predice la IC previo al ecocardiograma. Pacientes de riesgo para cardiotoxicidad: Mujeres, dosis acumuladas, edades extremas de la vida, falla renal, quimioterapia concomitante, radioterapia que involucra al corazón concomitante o previa, condiciones preexistentes (factores genéticos, HTA, enfermedades cardiacas relacionadas con estrés de la pared). Anexo. Hay 2 tipos de CARDIOTOXICIDAD: CARDIOTOXICIDAD TIPO 1 CARDIOTOXICIDAD TIPO 2 ANTRACICLINAS FÁRMACOS Trastuzumab Muerte celular MECANISMO FP Disfunción celular F. Preexistentes FACTORES DE RIESGO Asociacion AC Tardío TIEMPO DE APARICIÓN Temprano SI DOSIS ACUMULADA NO Bajo REVERSIBILIDAD Alto SI TTO ICC SI
- Alopecia
- Gastrointestinal (náuseas, vómitos, diarrea)
- EXTRAVASACIÓN!!! (se debe desbridar la zona rápidamente porque genera mucho daño tisular a nivel de la piel)
- Fenómeno de recall, radiosensibilidad
- Flash facial
- Eritrodisestesia palmoplantar (liposomal)
- Otras: hiperuricemia, disfunción hepática renal, orina color rojo, hipersensibilidad, hiperpigmentación en unas, fiebre, hemorragia, perforación colónica, conjuntivitis, segundas neoplasias, esterilidad. Toxicidad limitante aguda: Médula ósea. Toxicidad limitante crónica: Cardiaca.
Pacientes de riesgo : Dosis mayores de 36 g/m2, infusiones cada más de 3 horas, más 50 años, insuficiencia renal. B. ANTIMETABOLITOS. ANÁLOGOS DEL ÁCIDO FÓLICO. ● El METOTREXATO tiene usos oncológicos y no oncológicos en reumatología. El mecanismo de acción es el inhibidor de la enzima DHFR dihidrofolato reductasa encargada de mantener pool intracelular de folatos reducidos (estas enzimas participan en la formación de nucleótidos). El metotrexato tiene una larga vida intracelular, tiene eliminación renal y filtración y secreción en el túbulo proximal (los pacientes con clearance de creatinina menor a 60 ml/min no pueden usar MTX a altas dosis). Se mete a la célula por el transportador activo de folatos reducidos igual que la leucovorina. Es por esto que ambas compiten por el mismo transporte y la administración de dosis apropiadas de LV después de altas dosis de MTX puede prevenir la toxicidad medular y gastrointestinal de MTX. En todas palabras, se genera un rescate competitivo de MTX con leucovorina ya que ambas utilizan el mismo sitio de acción. Se deben hacer dosajes de metotrexato en sangre a los pacientes haciéndoles rescates de leucovorina. Si el paciente presenta un nivel muy alto en sangre de MTX se deben aumentar las dosis de LV, hidratación y alcalinización. Por otro lado, la eliminación de MTX es inhibida por AINES, probenecid y penicilinas. Toxicidades: ➔ GI: Mucositis, diarrea ➔ Mielosupresión ➔ Renal: IRA. Por precipitación de metabolitos. ➔ Hepática: Elevaciones aguda de transaminasas y bilirrubina. ➔ Pulmonar: Neumonitis autolimitada. Más en dosis bajas. ➔ Neurológica:
- AGUDA: Aracnoiditis química. El más frecuente.
- SUBAGUDA: Parálisis motora y de pares craneales.
- CRÓNICA: Encefalopatía con demencia y parálisis motora ● El PEMETREXED es un inhibidor de la timina sintetasa y la dihidrofolato reductasa. Se elimina de igual manera por el riñón por lo que hay que tener cuidado con los AINES, penicilinas y drogas nefrotóxicas. SIEMPRE PREMEDITADA CON B12 Y ÁCIDO FÓLICO.
MOLÉCULAS QUE INTERRUMPEN UN MOMENTO PUNTUAL DEL CICLO CELULAR
A. MICROTÚBULOS. Para recordar el ciclo celular, sabemos que en G1 la célula duplica su tamaño y aumenta el número de organelas, enzimas y otras moléculas. Luego puede entrar en G0 y cesa de dividirse y en Fase S que es cuando hay duplicación del ADN y proteínas asociadas. Luego pasa a G2 que es cuando se empieza a preparar para la división, los cromosomas comienzan a condensarse y finalmente en la mitosis se separan los juegos cromosómicos. Los microtúbulos participan en la formación del aparato mitótico. Son dímeros de tubulina que se polimerizan de un extremo y despolimerizan del otro. Estos microtúbulos van movilizándose y esto hace que se produzca la formación del aparato mitótico, ayuda a la célula a dividirse, proporciona
forma al citoesqueleto, da transporte intracelular a todas las organelas, ayuda a la secreción y neurotransmisión además de dar motilidad. Si no existen los microtúbulos todas las funciones del citoesqueleto van a estar inhibidas y no se va a llevar a cabo la mitosis que es la parte más importante del ciclo celular. DESESTABILIZADORES DE LOS MICROTÚBULOS ESTABILIZADORES DE LOS MICROTÚBULOS ● Vinca alcaloides (Vinflunine, Vinorelbine) ● Análogos Halichodrin B (Eribulin) ● Taxanes (paclitaxel, docetaxel, cabazitaxel) ● Los ALCALOIDES DE LA VINCA son drogas que generan mucha neutropenia y es una toxicidad limitante. La vincristina tiene la particularidad de generar neuropatía periférica, constipación, y síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética. Estas drogas son potentes vesicantes, lo ideal es pasarlos por vías centrales no por vías periféricas. Se puede aplicar hialuronidasa 150 UI subcutánea para intentar evitar el daño que se pueda generar a nivel de la piel. ● Dentro de los TAXANOS (Paclitaxel, docetaxel, cabazitaxel y Nab-Paclitaxel), el DOCETAXEL y el PACLITAXEL pueden generar reacciones de hipersensibilidad y mielosupresión, neurotoxicidad y retención hídrica. Es por esta razón que se premedica a los pacientes con corticoides para evitar el leak capilar y las reacciones de hipersensibilidad. El CABAZITAXEL es un derivado semisintético con alta unión a proteínas (82%) y con mayor penetración en BHE. Tiene citotoxicidad in vitro comparado con el docetaxel. TIENE MAYOR ACTIVIDAD EN TUMORES RESISTENTES. El TRASTUZUMAB EMTANSINA es un macrolido aislado del género Maytenus. Se une a la tubulina inhibiendo de este modo el ensamblaje de los microtúbulos, lo que induce el desmontaje y la interrupción de la mitosis. La maitansina exhibe la citotoxicidad contra muchas líneas de células tumorales y puede inhibir el crecimiento tumoral in vivo. Se dejó de utilizar la emtansina sola por la toxicidad hasta que apareció este sistema con el trastuzumab que es un bloqueador de los receptores HER2. El trastuzumab traslada la molécula de quimioterapia al receptor. Una vez que se endocito el complejo receptor-TDM1, hay degradación lisosomal y liberación de la Emtansina con actividad citotóxica. Es ahí dentro de la célula donde se genera la inhibición de los microtúbulos. Todo este sistema permite que el anticuerpo monoclonal me meta dentro de la célula la molécula de quimioterapia sin tener todos los efectos adversos que no queremos.
MOLÉCULAS QUE ACTÚAN EN EL EJE HORMONAL DE LOS ÓRGANOS PERIFÉRICOS
Recordemos que el hipotálamo libera factores de liberación en la hipófisis y esta secreta ACTH, TSH, GH, LH y FSH que promueve la liberación de hormonas periféricas a los órganos diana. Esto se utiliza en cáncer de mama, cáncer de ovario/endometrio y cáncer de próstata. Cuando el ovario termina liberando estrógenos, los estrógenos llegan al órgano diana y en este se meten intracelular y cuando se unen al receptor este se trasloca al núcleo y en nucleo se estimulan
B. Los ANTIANDRÓGENOS pueden ser: Son muy utilizados en el CA de próstata. Toxicidad general de los antiandrógenos: Todos los antiandrógenos pueden dar
- Tuforadas, pérdida de la libido, disfunción sexual eréctil
- Osteoporosis, riesgo de fracturas
- Pérdida de masa muscular
- Depresión, pérdida de cabello
- Obesidad, insulinorresistencia, dislipidemia, riesgo de DBT y enfermedad cardiovascular. SÍNDROME METABÓLICO ● El GOSERELIN y el LEUPROLIDE son agonistas de la hormona liberadora de gonadotrofina. Inicialmente aumentan la secreción de LH y FSH. La administración crónica suprime las gonadotrofinas hipofisarias y disminuyen la producción de de testosterona a nivel testicular. Inicialmente generan efecto LLAMARADA o FLARE. Por eso se indican con antiestrógenos de primera generación al inicio. Se logra castración luego de 2 a 4 semanas de tratamiento. ● El DEGARELIX (Firmagon) Es un antagonista selectivo de la hormona liberadora de gonadotropina. Se une de modo competitivo Irreversible a los receptores pituitarios de GNRH. Produce una rápida disminución de la liberación de gonadotropinas y con ello la reducción de la secreción de la testosterona por los testículos en sólo 3 días. No produce la liberación inicial de gonadotrofina como los anteriores. Es mucho más cara. ● La ABIRATERONA es un inhibidor selectivo e irreversible de la CYP17 (igual que el ketoconazol pero 20 veces más potente). Esta enzima se encuentra en testículos, próstata y suprarrenales, y es clave en la síntesis de antígenos y estrógenos. Se administra por vía oral. La toxicidad: exceso de mineralocorticoides acompañado de hipokalemia e HTA, ya que el bloqueo que produce esta droga también se acompaña de aumento de ACTH. Se previene con la co-administración de corticoides. Hay un EXCESO DE ALDOSTERONA por desviación del eje. Una forma de evitar esto es con CORTICOIDES que generan downregulation de todo el eje. ● La ENZALUTAMIDA es un antiandrógeno que bloquea varios pasos de la vía de señalización del receptor androgénico:
- La unión de los andrógenos a los receptores androgénicos
- La translocación nuclear de los receptores activados
- La asociación del receptor androgénico activado con el ADN incluso en situación de sobreexpresión del receptor androgénico y de células de cáncer de próstata resistentes a los anteojos. Los EA: fatiga, diarrea, sofocos, cefalea, convulsiones (0,9%) Con el tiempo se vio que las terapias más generales se aplican a diferentes casos y que cada caso es particular por eso actualmente la búsqueda es brindar una terapia específica y dirigida al blanco de la enfermedad de cada paciente. ACTIVACIÓN DE SEÑALIZACIÓN INTRACELULAR Y RECEPTORES: Cómo sabemos siempre existe una vía de señalización intracelular en donde a partir de una molécula extracelular se une a una proteína receptora que se ubica la membrana plasmática de la célula diana y esto a través de proteínas señalizadoras intracelulares llevan a enzimas metabólicas con cambios en el metabolismo, a proteínas reguladoras de la expresión génica con cambios en la expresión génica y a proteínas del citoesqueleto con cambios en la forma o en los movimiento celulares. Esto llegó a la proliferación, la falta de apoptosis y la supervivencia. Esta teoría llegó a formular fármacos contra los receptores de las vías que estaban activadas en los pacientes con cáncer. Algunos de los fármacos son: ● ANTI EGFR ● ANTI ANGIOGENICOS ● ANTI HER ● ANTI RAF Y MEK ● El EGFR es un fármaco contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico. Cuando el receptor se activa lleva a una señal en cascada intracelular que va a llevar a la supervivencia y la falta de la apoptosis. Con el tiempo se fueron desarrollando diferentes anticuerpos monoclonales que bloquean estos receptores como el CETUXIMAB y PANITUMUMAB. Esto se unen al EGFR bloqueando las señales e inhibiendo su actividad. La principal toxicidad es la reacción acneiforme que se desarrolla durante el tratamiento. Su intensidad se correlaciona con la respuesta al mismo. Para el uso de inhibidores extracelulares ej cáncer de colon, la sobreexpresión de EGFR como evaluación de eficacia no es útil, se evalúa la vía RAS. También está estudiado que las mutaciones en el receptor EGFR ayudan a la proliferación de los tumores. Estas mutaciones hacen que el receptor esté constantemente autofosforilación por eso se crearon moléculas que lo que hacen es actuar internamente en el receptor impidiendo que este se autofosforile ( ERLOTINIB/GEFITINIB , ITK de 1era generacion, AFATINIB , ITK de 2da generacion y OSIMERTINIB , ITK de 3era generación). Todos ellos son INHIBIDORES DE LA TIROSIN KINASA.
También es importante la unión ANTI PD1/PD2 que se inhibe con el NIVOLUMAB (bloqueo PD1). Los efectos adversos son:
- Astenia (siempre pedir TSH y cortisol)
- Artritis
- Rash/ lesiones de la piel
- Diarrea
- Alteraciones endocrinológicas (tiroides - hipófisis - suprarrenal)
- Hepatitis (alteraciones del hepatograma)
- Nefritis (aumento de la creatinina)
- Neumonitis (tos/falta de aire) No suele generar mielotoxicidad y si hay es grave. Se puede inflamar cualquier parte del cuerpo. Ante la sospecha de cualquiera de estos síntomas se debe tratar con corticoides altas dosis según grado de toxicidad o en algunos casos con inmunosupresores
