RELACION ESTRUCTURA QUIMICA ACTIVIDAD BIOLOGICA:
UNA REVISION RETROSPECTIVA
La relación que existe entre las características mo
leculares de un fármaco y su actividad biológica, ha
sido tema de un número muy grande de investigacio
nes teórico-prácticas, que tratan de establecer, a tra
vés de técnicas matemáticas y del uso de los sistemas
computacionales que se han desarrollado, una corre
lación directa entre alguno de los parámetros fisico
químicos del fármaco y su actividad biológica, en una
serie homóloga.
La mayoría de los autores se han apoyado en la
ecuación [l], propuesta por Crum-Brown y Frazer
(1), en la cual A es una medida de la actividad biológi
ca y Ces el conjunto de características de la estructu
ra
A= f(C) [1)
química del fármaco, tratando de establecer casi
siempre, a través de primeras aproximaciones, una
relación lineal empírica o semiempírica del paráme
tro que se esté midiendo, con respecto a la actividad
biológica. Siguiendo esta línea de pensamiento se ha
transformado la ecuación [ 1 J en la siguiente forma:
n
A= 8o +Ea¡X
i=l [2)
donde ao es una constante de proporcionalidad, Xi
son las diferentes propiedades de la estructura mole
cular y a¡ son las contribuciones de cada propiedad a
la actividad biológica. Para establecer los coeficientes
a¡, que solucionan las ecuaciones simultáneas que se
generan al considerar las n propiedades del fármaco
que intevienen en la actividad biológica, se han em
pleado técnicas matemáticas como la regresión lineal
simple y máltiple entre otras, las cuales presentan di
ficultad para su solución a causa de no existir siempre
una colinearidad entre los parámetros que se están
midiendo.
Departamento de Farmacia. Facultad de Ciencias. Universidad
Nacional de Colombia. Apartado A�rco No. 14490 Bogotá,
Colombia. SunuMrica.
Ma. Teresa Reguero R.•
Emiliano Barreto H.•
Fernando Jiménez M. •
Es evidente que la correlación de uno o dos pará
metros de la estructura química de una molécula con
su potencial actividad biológica, es una aproximación
muy inexacta, debido a que un modelo matemático
que describa en su totalidad la relación cuantitativa
"Estructura Actividad" de un fármaco, debe tener en
cuenta los n parámetros fisicoqufmicos con los cuales
es posible describir una molécula, para que presente
una actividad biológica específica.
Hasta el momento, la tendencia ha sido la búsque
da de correlaciones entre uno o dos parámetros medí
bles en el fármaco y la actividad biológica que se ma
nifiesta, centrándose las investigaciones en los mode
los de variación de energía libre, de aditividad y de
aproximaciones cuánticas.
El modelo lineal es, en sentido matemático, el más
sencillo y fácil de utilizar cuando se correlacionan dos
variables; por esto, su aplicación se ha convertido en
el paso primario de todo procedimiento que intente
deducir una relación entre la est ructura química y la
actividad biológica. El modelo lineal clásico, es el de
energ(a libre propuesto por Hammett (2), el cual rela
ciona las constantes de velocidad de dos reacciones
sujetas a las mismas condiciones mediante la expre
sión:
log klko = crp [3)
donde k y ko son respectivamente las constantes de
velocidad obtenidas para el compuesto sustituido y
sin sustituir; cr es la constante que involucra paráme
tros electrónicos, estéticos y de resonancia del susti
tuyente y p la constante de reacción (39). Tomando
como punto de partida la ecuación de Hammett [3) y,
considerando que la actividad biológica de un fárma
co se debe en esencia a su reactividad química frente a
los receptores, los trabajos de investigación se han
enfocado al establecimiento de ecuaciones en las cua
les se utilizan las constantes de Hammett ( o y p) con
juntamente con otros parámetros de tipo estéricos,
electrónicos e hidrofóbicos. Dentro de este contexto,
Fujita y Hansch (4) han tomado como base la ecua
ción de Hammett, incluyendo los parámetros hidro-
81
