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Vol. 20, Núm. 2, Febrero 2006
Farmacia
Espacio de Salud
Fármacos
antineoplásicos (I)
Revisión
F O R M A C I Ó N C O N T I N U A D A
E
l concepto de cáncer o neoplasia abarca un conjunto de enferme- dades con etiología, historia natural, pronóstico y tratamiento específicos que tienen en común un crecimiento celular del organismo indiscrimina- do, autónomo, y con capacidad de metástasis. Hay cerca de 200 tipos diferentes de cáncer, que afectan a cuatro de cada 10 personas en algún momento de su vida, por lo que no es fácil hallar un tratamiento eficaz para el cáncer de una persona en particular. La quimioterapia antineo- plásica (con citostáticos) agrupa di- versos fármacos que actúan sobre las células tumorales de forma caracte- rística, inhibiendo el crecimiento ce- lular, y se diferencian de otros trata- mientos por su mecanismo de ac- ción. El cáncer se encuentra entre las cau- sas de mayor mortalidad, junto con las enfermedades cardiovasculares, y su incidencia se ha incrementado en los últimos cincuenta años. Por ello, en el estudio de la farmacología es funda- mental conocer el tratamiento de estos procesos patológicos.
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Conceptos básicos
en el tratamiento
antineoplásico
El cáncer se caracteriza por un creci- miento celular anómalo y continuado que escapa a los mecanismos de con- trol del organismo y presenta una ten- dencia a la invasión y la metástasis. Se alteran principalmente las vías de transducción de señales mitógenas, el ciclo celular y los mecanismos de muerte celular programada o apopto- sis. Los diferentes fármacos antineoplá- sicos pueden actuar sobre una o varias fases del ciclo celular o sobre los me- canismos de control de la proliferación celular. La respuesta obtenida se rela- ciona directamente con la capacidad proliferativa de la célula, que está de- terminada por el tiempo de duplica- ción del tumor. En general, a mayor proliferación se prevé una mayor res- puesta al tratamiento citostático. En la evolución del cáncer se van produ- ciendo nuevas alteraciones genéticas que provocan una heterogeneidad ce- lular y, por tanto, unas propiedades
bioquímicas, un tiempo de duplica- ción y una respuesta al tratamiento an- titumoral diferentes. Estos mecanis- mos están estrechamente ligados a la aparición de resistencias. Las enfermedades neoplásicas se de- ben tratar con la máxima dosis tolera- ble para producir el mayor porcentaje de muerte celular posible. El trata- miento debe realizarse de forma se- cuencial, en ciclos, con el fin de opti- mizar el resultado y permitir la recu- peración de los tejidos sanos. En general, se deben administrar al me- nos dos fármacos que actúen sobre di- ferentes dianas terapéuticas y sin toxi- cidad cruzada. De este modo se reduce la toxicidad, se aumenta la eficacia so- bre el tumor y disminuyen las posibi- lidades de que aparezcan resistencias.
Antineoplásicos
que actúan sobre el ADN
En esta primera parte de la revisión de los antineoplásicos consideraremos el primer grupo de la clasificación.
Alquilantes
Estos fármacos, los más utilizados en quimioterapia antineoplásica, lesionan el ADN e interfieren en la replicación celular. Provocan su acción citotóxica mediante la formación de enlaces co- valentes entre sus grupos alquilo y di- versas moléculas nucleófilas presentes en las células, especialmente las bases nitrogenadas del ADN. De este modo, bloquean la replicación del ADN celu- lar y la transcripción del ARN y, por tanto, la mitosis y la síntesis de prote-
Esta es la primera parte de una revisión completa del arsenal
farmacoterapéutico disponible para el tratamiento
de las neoplasias. Tras clasificar los distintos medicamentos
que lo integran, las autoras abordan la descripción del
primer grupo: los antineoplásicos que actúan sobre el ADN.
JUANA BENEDÍ. Prof. Titular de Farmacología. Facultad de Farmacia. UCM M. ÁNGELES GÓMEZ DEL RÍO. Licenciada en Farmacia
ínas. Ejercen su acción durante todo el ciclo celular, pero son más activos sobre las células en rápida división. Los fármacos de este grupo tienen en común la toxicidad aguda ocasio- nada en la médula ósea en forma de mielosupresión e inmunosupresión. Además, afectan a la gametogénesis y pueden causar esterilidad masculina permanente; en las mujeres, pueden reducir el período reproductivo con el inicio de una menopausia prematura. También se asocian a un incremento notable de la incidencia de la leuce- mia aguda no linfocítica, sobre todo cuando se combinan con radioterapia extensa. Los agentes alquilantes se pueden dividir en tres grupos: alquilantes clá- sicos (ciclofosfamida, clorambucilo, ifosfamida, melfalán, trofosfamida), nitrosoureas (carmustina, estramusti-
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na, fotemustina) y tetrazinas (dacar- bacina, temozolomida).
Ciclofosfamida. Es el agente alquilan- te más utilizado. Se trata de una mo- lécula inactiva que requiere activación hepática, con la que da lugar a la fos- foramida, que es el principal metabo- lito activo. Por ello se puede adminis- trar por vía oral y no es vesicante cuando se administra por vía intrave- nosa. Sus principales efectos tóxicos son: mielosupresión, alopecia, náuse- as y vómitos. También puede causar cistitis hemorrágica por la acción de algunos de sus metabolitos, como la acroleína, sobre el epitelio de la veji- ga; una ingesta elevada de líquidos durante 24 o 48 horas puede evitar es- ta complicación. Es un fármaco muy utilizado en oncología y forma parte de los esquemas de poliquimiotera-
pia, ya que se ha demostrado su acti- vidad en diversas neoplasias (leuce- mias, linfomas, cáncer de mama, cán- cer de ovario y sarcomas). También forma parte de los principales regíme- nes de inducción previos al trasplante de médula ósea.
Ifosfamida. La ifosfamida es un fár- maco análogo a la ciclofosfamida, pe- ro requiere dosis más altas para con- seguir el mismo efecto antitumoral. Se administra exclusivamente por vía in- travenosa, siempre con una hidrata- ción adecuada y mesna como medidas profilácticas.
Clorambucilo. El clorambucilo es esta- ble en solución acuosa, por lo que se absorbe casi en su totalidad después de la administración oral. Se metaboliza en el hígado y presenta el metabolito
Clasificación de los antineoplásicos Un mismo fármaco puede tener más de un modo de acción sobre la célula tumoral, aunque habitualmente predomina uno de ellos. La clasificación que se utiliza actualmente se basa en la diana o punto de acción del antineoplásico:
- Antineoplásicos que actúan sobre el ADN:
- Agentes alquilantes
- Antibióticos: antraciclinas y análogos
- Antimetabolitos
- Derivados del platino
- Derivados de camptotecinas
- Antineoplásicos que actúan sobre la mitosis sin afectar al ADN:
- Antineoplásicos de origen vegetal
- Antineoplásicos que actúan sobre factores extracelulares de división celular:
- Antagonistas de estrógenos
- Antagonistas de andrógenos
- Progestágenos
- Interferones
- Análogos de la LHRH
- Antineoplásicos que actúan sobre el sistema inmunitario: –
- Factor de necrosis tumoral, interleucinas, anticuerpos monoclonales, vacunas BCG
Actinomicina D. Es un fármaco aisla- do de Streptomyces parvulus. Tiene un mecanismo de acción dependiente de la intercalación del fármaco entre las dos cadenas del ADN, con lo que se impide la replicación correcta (a dosis altas) y se altera la síntesis del ARN (a dosis altas y bajas). Su toxicidad es si- milar a la de la doxorubicina; destacan las alteraciones gastrointestinales, he- matológicas y dérmicas, pero no es cardiotóxico. Se utiliza para el trata- miento de tumores de rápida prolife- ración, fundamentalmente infantiles: tumores trofoblásticos, tumor de Wilm, sarcoma de Ewing y rabdomio- sarcoma.
Antimetabolitos
Estos fármacos tienen una estructura similar a la de los componentes del metabolismo intermediario celular, de modo que interfieren en su metabolis- mo y en concreto en la síntesis de áci- dos nucleicos. Ejercen su acción prin- cipalmente sobre tumores en rápido crecimiento.
Análogos de pirimidinas. Constituyen un grupo farmacológico muy impor- tante en el tratamiento antineoplásico, con actividad de amplio espectro. La citarabina o Ara-C es un análogo de la histidina y la desoxicitidina. Pro- duce inhibición de la ADN polimerasa y también puede causar efectos direc- tos sobre diversas quinasas ácidas y ejercer un efecto citotóxico directo so- bre ácidos nucleicos. Actúa sobre cé- lulas en rápida proliferación. La citarabina se metaboliza median- te la histidina desaminasa, que es muy abundante en el hígado. Se utiliza pa- ra el tratamiento de la leucemia aguda mieloide y los niños pueden tolerar dosis altas mejor que los adultos. También está indicada en la fase blás- tica de la leucemia mieloide crónica, la leucemia meníngea, la eritroleuce- mia y los linfomas no hodgkinianos. No es útil en los tumores sólidos. Sus efectos dependen mucho de la pauta de administración. Produce mielosu- presión, mucositis, vómitos, síndrome seudogripal y, a dosis altas, neurotoxi- cidad central. El 5-fluorouracilo (5-FU) es una pi- rimidina fluorada que actúa por inhi- bición competitiva de la timidilato sintetasa, desplazando el sustrato na-
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tural y bloqueando la síntesis de timi- dilato. Además, se incorpora al ARN y al ADN, y altera su función. Puede utilizarse junto con ácido folínico pa- ra formar un complejo terciario más estable y aumentar así el bloqueo de la enzima, con lo que se incrementa tam- bién el efecto citotóxico del 5-FU. Produce mielosupresión y el síndro- me palmo-plantar (eritema y desca- mación dolorosa de manos y pies). Cuando su acción se ve modificada por otros fármacos (como el folinato cálcico), su perfil de toxicidad puede alterarse; la mucositis y la diarrea pue- den ser problemas importantes. Tam- bién puede producir neurotoxicidad central, sobre todo en forma de sín- drome cerebeloso. La toxicidad car- diológica es independiente de la dosis. Se utiliza principalmente para el tratamiento adyuvante del cáncer co- lorrectal, el cáncer gástrico y el de ma- ma. En infusión continua también se emplea en el tratamiento de primera línea de neoplasias de cabeza y cuello, y de diversos tumores gastrointestina- les. Es también eficaz en el cáncer de páncreas, ovario y endometrio, así co- mo en tumores hepáticos. El tegafur y el tegafur más uracilo son análogos al 5-FU. El tegafur es un profármaco que se convierte en 5-FU mediante la enzima timidita fosforila- sa, que se encuentra en concentracio- nes más altas en el tejido tumoral que en el sano. Una vez metabolizado a 5-FU, su acción es similar. El uracilo no tiene efectos citotóxi- cos cuando se administra de forma aislada, pero en combinación con el tegafur inhibe la enzima encargada de catabolizar el 5-FU, que también tiene concentraciones más altas en el tejido tumoral que en el sano. La capecitabina es un profármaco oral del 5-FU de comercialización más reciente. Causa eritrodisestesia pal- mo-plantar y mielosupresión con ma- yor frecuencia que otros compuestos del mismo grupo. Está indicado en el cáncer colorrectal y el cáncer de ma- ma metastáticos.
Análogos de purinas. La 6-mercapto- purina es un falso metabolito de la hi- poxantina que compite con los sustra- tos de enzimas responsables del paso del ácido inosínico a adenina y xanti- na. Se utiliza con frecuencia en el tra- tamiento de leucemias y linfomas no
Hodgkin, pero es ineficaz en tumores sólidos. La azatioprina es un precursor de li- beración mantenida de la mercapto- purina, pero se utiliza fundamental- mente como inmunosupresor. Se pue- de administrar por vía oral y los efectos tóxicos más característicos son hematológicos, gastrointestinales y hepáticos. La 6-tioguanina tiene indicaciones similares a las de la mercaptopurina, pero un mejor perfil de toxicidad en los pacientes con afectación hepática. El alopurinol es un análogo de la hi- poxantina que no tiene efecto antitu- moral, pero se utiliza en oncología pa- ra evitar el síndrome de lisis tumoral en pacientes que presentan tumores de gran volumen y rápido crecimien- to, y van a comenzar un tratamiento con quimioterapia.
Análogos de adenosina. La fludarabi- na es un fármaco que inhibe la ADN polimerasa y la ribonucleótido reduc- tasa. Es activo sobre linfocitos y pro- duce una activación de la apoptosis. Se utiliza en trastornos linfoprolifera- tivos. Se administra en esquemas de 3-5 días. Puede provocar mielosupre- sión e inmunosupresión. Produce as- tenia como efecto secundario, y fiebre en el 20-30% de los pacientes. La pentostatina se obtiene a partir de Streptomyces antibioticus. Eleva los depósitos de ATP, con lo que se redu- cen las reservas de otros desoxinucle- ótidos. Es activo en leucemias agudas de linfocitos T, leucemias crónicas y tricoleucemias. Puede causar altera- ciones del sistema nervioso central, al- teraciones de la función renal, conjun- tivitis, etc.
Antifolatos. Son compuestos análogos del ácido fólico. El metotrexato tiene una gran semejanza estructural con el ácido dihidrofólico. Se une a la dihi- drofolato reductasa, con lo que inhibe el paso de dihidrofolato a tetrahidro- folato. Este último actúa como donan- te de grupos monocarbonados para la síntesis de purinas y pirimidinas y, por tanto, de los ácidos nucleicos. Su actividad antitumoral es de muy amplio espectro. Se utiliza para tratar diferentes neoplasias y desempeña un papel importante como adyuvante en el tratamiento del cáncer de mama. Como el fluorouracilo, el metotrexato
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trombopenia y anemia moderada. La alopecia es poco frecuente. El cisplatino tiene un amplio espec- tro de actividad tumoral y es el fárma- co fundamental en el tratamiento de tumores germinales. Es activo en car- cinomas epidermoides (tumores de cabella, cuello, cerviz, esófago y veji- ga), de pulmón, estómago y endome- trio, el osteosarcoma y el neuroblasto- ma. El carboplatino es diez veces más soluble que el cisplatino, por lo que se elimina más fácilmente por el riñón. Por tanto, los efectos adversos son menos importantes que con el cispla- tino; el principal es la mielosupresión. También puede ocasionar reacciones de hipersensibilidad con más frecuen- cia que el cisplatino. Su principal indicación, como tera- pia de primera o segunda línea des- pués de que otros tratamientos hayan fallado, es el tratamiento del carcino- ma de origen epitelial del ovario. Está también indicado en el carcinoma de células pequeñas del pulmón y en el carcinoma de células escamosas de cuello y cabeza.
Oxilaplatino. El oxilaplatino está rela- cionado con el cisplatino y el carbo- platino, y actúa sobre el ADN produ- ciendo enlaces alquílicos que llevan a la formación de puentes inter e intra- cadenarios que inhiben la síntesis y la replicación posterior del ADN. El oxi- laplatino no presenta la nefrotoxici- dad característica del cisplatino ni la mielotoxicidad grave del carboplati- no, pero la toxicidad limitante es la neurológica. La neuropatía periférica aparece en el 95% de los pacientes, en forma de parestesias en los dedos y ca- lambres. Su perfil de actividad es más reducido que el de los otros platinos. Está indica- do como monodroga o en quimioterapia de combinación para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico y de otras neoplasias en etapa avanzada suscepti- bles de respuesta con análogos del plati- no, como el cáncer de ovario y el neuro- blastoma.
Derivados de camptotecinas
Son fármacos que tienen un origen na- tural, ya que la camptotecina es un al- caloide presente en el árbol de origen chino Camptotheca acuminata. Actú-
an inhibiendo de forma selectiva e irreversible la topoisomerasa tipo I, a través de la cual se impide que se des- arrolle el proceso de replicación del ADN. También inhibe la síntesis del ARN. Estos fármacos presentan un amplio espectro de actividad antitu- moral, con efectos más marcados so- bre carcinomas colorrectales, ovári- cos, mamarios, pulmonares y renales, incluidas las formas mulitirresistentes a quimioterapia. El irinotecán está in- dicado en el cáncer de colon metastá- tico, el cáncer de cerviz y el carcinoma microcítico de pulmón. El topotecán se administra en el cáncer de ovario, el cáncer microcítico de pulmón, los glioblastomas recidivantes y los linfo- mas refractarios. En el caso del topotecán, los efectos adversos más frecuentes son la mielo- supresión, que puede ser grave y de las series hematológicas, y en el caso del irinotecán, la diarrea tardía. Otros efectos adversos que aparecen con ambos fármacos son: alopecia, náuse- as, vómitos, mucosistis y hepatotoxi- cidad. Durante la infusión de irinote- cán aparece un síndrome colinérgico temprano hasta en el 85% de los pa- cientes, con diarrea, dolor cólico, sudo- ración y otros efectos colinérgicos. El paciente debe recibir atropina en los ciclos siguientes, ya que la probabili- dad de repetición es muy alta. La dia- rrea y la neutropenia febril requieren un control inmediato por el riesgo de muerte tóxica. ■■
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es mielotóxico, pero las náuseas y los vómitos son mínimos. También pro- duce mucositis. La alteración renal re- duce la excreción de metotrexato y puede exacerbar la toxicidad. El folinato cálcico se administra pa- ra contrarrestar la acción antagónica de los folatos del metotrexato y acele- ra la recuperación de la mielosupre- sión o la mucositis inducida por metotrexato. No se recomienda en la anemia perniciosa u otras anemias megaloblásticas por déficit de vitami- na B 12. La inyección intratecal de foli- nato cálcico está contraindicada.
Derivados del platino
Constituyen un grupo de fármacos importante para el tratamiento del cáncer.
Cisplatino y carboplatino. El cisplati- no y el carboplatino son fármacos con mecanismos de acción y actividad an- titumoral similares, aunque difieren en el perfil toxicológico. Al activarse intracelularmente, quedan libres dos valencias del ión platino, que forman dos enlaces estables con componentes del ADN. El resultado es la alteración de la configuración tridimensional del ADN, la producción de errores de transcripción y la imposibilidad de que las cadenas se separen para la re- plicación. El cisplatino tiene una toxicidad va- riada e importante. Es el fármaco anti- neoplásico más nefrotóxico, como se demuestra en el incremento de creati- nina y de urea. Las lesiones renales consisten en esclerosis glomerular, fi- brosis y necrosis tubular, lo que origina hipomagnesemia, hipocalcemia e hipo- natremia. Es importante que el pacien- te esté bien hidratado y utilice manitol con el fin de reducir la toxicidad renal. El carboplatino puede ser una alterna- tiva para los pacientes con deterioro progresivo de la función renal. Otro efecto adverso importante del cisplatino son los vómitos y náuseas, que aparecen en casi todos los pacien- tes con dosis habituales, por lo que es preciso un tratamiento antiemético. La toxicidad neurológica se manifiesta por ototoxicidad, con la aparición de tinnitus e hipoacusia en el intervalo de las frecuencias altas, así como neu- ropatía periférica. La toxicidad medu- lar se manifiesta con neuropatía,
