Genética. Desde la herencia hasta la manipulación de los genes, Apuntes de Genética

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Copelli, Silvia B. Genética : desde la herencia a la manipulación de los genes. - 1a ed. - Buenos Aires : Fundación de Historia Natural Félix de Azara, 2010. 96 p. : il. ; 24x17 cm.

ISBN 978-987-25346-6-

1. Genetica. I. Título CDD 611.018 16

Fecha de catalogación: 15/11/

Fundación de Historia Natural Félix de Azara Departamento de Ciencias Naturales y Antropología CEBBAD - Instituto Superior de Investigaciones - Universidad Maimónides Hidalgo 775 P. 7º - Ciudad Autónoma de Buenos Aires (54) 11-4905-1100 int. 1228 / www.fundacionazara.org.ar

Impreso en Argentina - 2010. Se ha hecho el depósito que marca la ley 11.723. No se permite la reproducción parcial o total, el almacenamiento, el alquiler, la transmisión o la transformación de este libro, en cualquier forma o por cualquier medio, sea electrónico o mecánico, mediante fotocopias, digitalización u otros métodos, sin el permiso previo y escrito del editor. Su infracción está penada por las leyes 11.723 y 25.446.

Diseño gráfico: Mariano Masariche

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El propósito de este libro es contribuir a la difusión de la genética. Algunos temas son clásicos pero son la base de esta ciencia. La mayoría de ellos han sido expuestos con el enfoque más actualizado posible, aunque su exposición no ha pretendido ser exhaustiva. Tan solo es un comienzo, una introducción a esta maravillosa temática que conlleva un lenguaje propio, el cual a veces es un poco arduo para aquellos que no lo conocen. Se han expuestos conocimientos elementales de la genética y de la biología molecular propios de un primer curso universitario pero con un lenguaje mas llano y con la intención que pueda ser leído por el público en general. Se abordan además de estas cuestiones básicas, el estudio de las enfermedades hereditarias, el proyecto genoma humano y sus consecuencias en el conocimiento de los genomas de diversas especies, la manipulación de los genes y sus cuestiones éticas, para finalmente acercarnos a los tratamientos posibles, tales como la terapia génica o el clonado terapéutico. De cualquier manera, estudiantes de biología, bioquímica, medicina y otras especialidades vinculadas al área de salud, podrían beneficiarse con la lectura de estos contenidos ayudándoles a la comprensión de textos más complejos y actualizándolos en temas que no son fáciles de encontrar en la literatura existente en español. Al final del libro se encuentra una lista de lecturas adicionales y sitios Web para los que quieran ampliar conocimientos de cada tema. Un texto introductorio como el presente, en un campo de conocimiento tan amplio y complejo ha sido selectivo con la intención de ilustrar los principios generales. Por otro lado, ha sido necesaria una cierta simplificación con el fin de presentar los capítulos de este libro, de una manera accesible a los lectores no iniciados. Estoy especialmente agradecida a todos aquellos que me han ayudado a la preparación de este libro y a quienes me acompañaron en esta etapa de mi vida. Agradezco a las autoridades de la Universidad CAECE por el apoyo académico. Especialmente agradezco al Profesor Henri Bosch, quien fuera el Vicerrector General de la institución por su soporte y estímulo. Su partida prematura, no le ha permitido ver concretado este proyecto que tanto alentó. Muchas gracias, querido Profesor! Agradezco la detallada lectura y corrección por parte de la Dra. Viviana Varela, Profesora de la cátedra de Genética y Biología Molecular de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad de Buenos Aires. A la Fundación Félix de Azara y a los directores de la colección, por brindarme la oportunidad de escribir este libro. Especialmente agradezco la paciencia y la comprensión de Adrián Giacchino, quien es además director de la Fundación. Agradezco a Gabriel Lio por las ilustraciones y dibujos que con entusiasmo realizó para este libro. Finalmente, extiendo mis agradecimientos al equipo directivo de la Editorial por su ayuda y apoyo.

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¿Qué es la genética?

La genética es la ciencia que se encarga de estudiar las formas en que se heredan los genes portadores de la información hereditaria de generación en generación. La genética afecta todo lo que vive en esta tierra y su comprensión ha sido crucial para la comprensión de otras ciencias.

el gen como receta de cocina: los guisantes de mendel

Allá lejos y hace tiempo, un ex estudiante de Ciencias luego monje, llamado Gregor Mendel (1822-1884) en el monasterio agustino de Königskloster, cercano a Brünn, se interesó por la herencia. Es decir, que “es” lo que heredamos de nuestros ancestros, cuales son las diferen- cias y en que somos semejantes entre parientes vivos o muertos y entre seres vivos o extinguidos… Éstas diferencias y semejanzas están registradas en los genes. Es decir, que los genes, son las “recetas” para crear la vida en animales, plantas, y en bacterias, entre otros seres vivos. A partir del año 1856 debido a sus experimentos de cruzamientos con guisantes efectuados en el jardín del monasterio, descubrió las leyes fundamentales de la herencia o leyes de Mendel, gracias a las cuales es posible describir los mecanismos de la herencia. Estas leyes o principios fueron explicados con posterioridad por el padre de la genética experimental moderna, el biólogo es- tadounidense Thomas Morgan (1866-1945) que lo hizo estudiando la mosquita de la fruta. Cuando en 1868, Mendel fue nombrado abad del monasterio, abandonó definitivamente la investigación científica. Podríamos llamar a Mendel, el “gran olvidado” porque nadie apreció el significa- do de su trabajo, hasta que tres investigadores, en el 1900, De Vries en Holanda, Co- rrens en Alemania y Tschermark en Austria descubrieron en la literatura y en forma simultánea, las leyes que habían sido descriptas previamente por Mendel. Además desde el momento de la publicación por parte del monje hasta ese año, se descubrie- ron los cromosomas, los cuales hoy sabemos que están constituidos por ADN (acido desoxiribonucleico, donde se encuentra la información hereditaria) y proteínas, se progresó en la microscopía surgiendo como especialización la citología o estudio de la célula y se comprendió como se originaban las gametas, a través del proceso de la meiosis. La genética clásica o mendeliana estudia la transmisión de caracteres que nos hace iguales o diferentes, por lo cual, cuando Mendel describía como se hereda un carácter en realidad, hoy sabemos que describía como se heredan los genes. Antes de continuar con este relato desde el punto de vista histórico, vamos a definir desde la mirada de Mendel algunas cuestiones básicas, para una mejor com- prensión del tema El gen de acuerdo al punto de vista de la genética clásica es una unidad de infor- mación hereditaria.

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sin condimentos, siendo de un anaranjado muy claro. A esta situación se la denomina dominancia incompleta y es cuando ninguno de los alelos o genes por duplicado, que forma parte del par de alelos puede enmascarar por completo al otro alelo. En la actualidad, muchos biólogos moleculares no creen en la dominancia incompleta y se inclinan a pensar, que todos los genes tienen algún tipo de interacción que llevaría a este tipo de situaciones dando así colores diferentes a las recetas. Habiendo definido algunas de estas cuestiones básicas podemos adentrarnos y comprender mejor los estudios que realizó Mendel. En sus observaciones con los guisantes, tenía plantas masculinas y femeninas, que podía estudiar al mismo tiempo y además podían autofecundarse. Como resultado de la autofecundación consiguió obtener líneas puras de guisantes, es decir en la que las plantas obtenidas (las des- cendientes) eran iguales entre sí. Cuando se comparaba con otras líneas, cada línea contenía plantas iguales que compartía una determinada característica que las diferen- ciaba de las otras. Por ejemplo, una variedad siempre producía semillas que cuando se secaban quedaban rugosas, otra variedad siempre producía semillas que cuando se secaban quedaban lisas o si tomaba en cuenta el color, una variedad producía sólo semillas verdes y la otra sólo semillas amarillas. Además estas plantas son fáciles de cultivar y crecen rápidamente. Es decir, quizás sin saberlo, eligió el material adecuado para poder hacer sus experimentos. Estas características de los guisantes selecciona- dos es lo que le permitió a Mendel estudiar los mecanismos de la herencia. Los primeros experimentos que realizó fueron fecundando semillas de una línea de guisantes lisos con polen de otra línea de guisantes rugosos (progenitores). Todos

Figura 1.

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los descendientes fueron lisos (los podemos llamar generación filial 1 o F1). Es decir, tenían las características de uno de los progenitores y las características del otro no se observaban en la descendencia. Cuando volvió a cultivar esos guisantes lisos y los polinizó entre sí, introdu- ciendo polen en los óvulos de la misma planta (generación filial 2 o F2): Volvían a aparecer las variantes lisas y rugosas. Pero lo hacían de una forma determinada: por cada 3 guisantes lisos siempre había uno rugoso. Ver Figura 2.

Figura 2.

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Todo aparentaba ser muy simple: la genética parecía basarse en factores que se transmitían de generación en generación, de los progenitores a su descendencia. Pero cuando empezó a estudiar otras plantas con patrones de herencia más complejos, sus leyes no se cumplían. Aunque envió su manuscrito a los biólogos más importantes de fines de siglo XIX, estos lo ignoraron y los estudios como fue comentado pasaron al olvido. Es que el pensamiento científico de la época, fundamentalmente el de los aristó- cratas victorianos, era tal, que entre otras cosas se los solía ver interesados, en descu-

Figura 3.

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brir otras cuestiones como por ejemplo, ¿cómo logra un ovulo fecundado formar una estructura compleja como un ser humano, un elefante o una planta? La herencia y sus leyes, debieron aguardar mejores momentos para ser compren- didas en profundidad. Las respuestas estaban ahí esperando, el problema es que aparecieron antes de que fueran realizadas las preguntas adecuadas…

los genes en el hombre: genética humana

Para hallar a los genes de nuestro interés, es decir que tengan la información para alguna característica fenotípica del individuo, no podemos realizar cruzamientos como en los animales o plantas. De hecho, los seres humanos generalmente elegimos la pareja que más nos gusta (en el mundo occidental, y si no median otras cuestio- nes…). Que no siempre será la que más nos conviene… (aunque esta disquisición es para otro libro…). Así que la genética humana debe esperar a que la naturaleza experimente y nos brinde la oportunidad de comprenderla. Esta disciplina analiza la historia familiar que se dibuja como genealogía o pe- digrí, derivado del francés pied de grue (pie de grulla), por la forma en abanico que despliegan los dedos, de esta ave. La información hereditaria se despliega del mismo modo de generación en gene- ración. Ver figura 4.

Figura 4. En un pedigrí, los cuadrados son los hombres (sin alusiones feministas) y los círculos son las mujeres.

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en su laboratorio. Por ejemplo, en vez de ojos rojos (fenotipo normal), tenían ojos blancos (fenotipo con mutación), en vez de antenas normales tenían forma de tene- dor (fenotipo con mutación). Casi todas las mutaciones tenían patrones de herencia como Mendel predijo: o eran dominantes o eran recesivas. Pero había excepciones y muchas veces dependían del sexo de la mosca. Mientras tanto, Walter Sutton, un estudiante graduado de la misma Universidad estudiaba la formación de las células sexuales o gametas en machos de saltamontes, es decir estudiaba la meiosis (divi- sión sexual que origina a las gametas). Encontró que de acuerdo a si las mutaciones estaban en machos o hembras, es decir según el sexo, difería el modo en que se trans- mitía de generación en generación, a diferencia de lo que ocurría con los factores o caracteres descriptos por Mendel. Además, ya se había descubierto que todas las células con núcleo presentan en ellos unos hilos más o menos condensados o cuer- pos filiformes que fueron llamados cromosomas. Como los caracteres de Mendel, se distribuían entre sus descendientes. Por lo tanto, esto era un fuerte indicio de la relación de los cromosomas con los genes. Morgan confirmó la creencia de que los genes están en los cromosomas. Por otra parte, los cromosomas de machos y hembras sólo diferían en un par de cromosomas cuya presencia determinaba de que sexo era la mosca. Si tenía dos cromosomas X era una hembra y si presentaba un cromosoma X y uno más pequeño llamado cromosoma Y era un macho. Por lo tanto los cromosomas semejantes, no importaba el sexo, fueron llamados autosomas o cromosomas autosómicos y al par que determinaba el sexo, cromosomas sexuales o par sexual. Pasaron muchos años hasta que se pudo determinar cuantos cromosomas tenía la especie humana y hubo que esperar los trabajos pioneros de la citogenética (ciencia que estudia a los cromo- somas y su herencia) realizados por Jérôme Lejeune en París (1958), para determinar que en nuestros núcleos hay normalmente 46 cromosomas, los cuales están constitui- dos por 22 pares de cromosomas autonómicos, y 1 par de cromosomas sexuales XX, si es mujer y XY si es varón. Ver figura 5. Pero volviendo a las mosquitas de la fruta, Morgan demostró que la herencia de los ojos blancos (mutantes) estaba ligada a la transmisión del cromosoma X. Con este carácter y otros se pudo realizar un mapa genético ubicando donde se localizaba la mutación y se observó que había genes que estaban ligados entre sí. Por ejemplo, los genes para el color de ojos estaban en el cromosoma X y cercanos (en el mismo cromosoma), es decir, se encontraban ligados a los genes para la longitud de las alas. Por lo tanto, estos genes que formaban parte de un grupo de ligamiento , es decir genes que tendían a transmitirse juntos pero si formaban parte de diferentes grupos tendían a transmitirse independientemente. Cada cromosoma tenía su propio grupo de ligamiento. Mendel describió sus leyes en genes que no estaban ligados, o estaban en diferentes pares de cromosomas o tan alejados entre sí en el mismo cromosoma que nunca podrían estar ligados. Si no hubiera sido así, nunca hubiera podido descri- bir las leyes que llevan su nombre. Pero el ligamiento no siempre es perfecto: si uno observa dos genes o caracteres ligados a lo largo de varias generaciones, a veces se puede observar que se separan.

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Por este motivo se analizaron las frecuencias en que los distintos genes se transmiten ligados para ver cuales eran las distancias entre ellos. Cuanto más cercanos eran, había menos posibilidad de romper el ligamiento, pero cuanto más alejados estaban entre sí, más posibilidades existían de perder la unión o ligamiento entre ellos (a través de las generaciones). Los mapas de ligamiento permitieron cartografiar todos los genes presentes en la mosquita de la fruta es decir en que locus o lugar dentro de los cromosomas se encontraba cada gen. Pero en la especie humana, esta cartografía se hace más difícil, porque las descendencias no son tan numerosas, y existe un tiempo de reproducción diferente. Además las relaciones pueden ser imprevistas y las familias pueden ser pequeñas…

Figura 5.

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herencia es cuantitativa. Es decir, es como si juntaran sus esfuerzos para lograr un mejor producto. De acuerdo a esta forma aditiva y en función de cuantos de estos genes están activos se podría predecir cual será el fenotipo posible. Por ejemplo el hombre posee genes para la talla final en las regiones terminales de los brazos cortos de los cromosomas X e Y (genes SHOX) y a su vez existe una dosis extra del gen para la talla final en el brazo largo del cromosoma Y. La mujer sólo tiene la dosis de genes presente en cada cromosoma X. Por lo tanto, el hombre genéticamente tiene una talla final mayor que la de la mujer. De cualquier manera, es importante la herencia de los padres para cada familia, va a ver una talla genética determinada según el sexo del integrante familiar. Para complicar aún más las cosas, las variables ambientales como la temperatu- ra, la nutrición y la luz afectan la acción de los genes.

Epistasis:

El color del pelaje en los ratones está determinado por varios genes. Se llama agu- tí, al color de tipo salvaje, grisáceo como resultado de la presencia de bandas sobre los pelos individuales. B es el alelo dominante que determina que los pelos tengan bandas y por lo tanto que el color sea agutí, mientras que el genotipo homocigoto recesivo bb produce pelos sin banda y el ratón es negro. Existe un segundo locus en otro par de cromosomas homólogos que afecta los primeros pasos de la formación del pigmento del pelo que llamaremos A. El alelo dominante A permite el desarrollo normal del color pero en presencia de aa (homocigoto recesivo) se bloquea toda producción de pigmento y por lo tanto, los ratones son albinos. De esta manera, no importa el alelo o alelos presentes B o b cada vez que esta aa el color en el pelaje de los ratones se blo- quea y el fenotipo es albino. Por lo tanto, la epistasis es cuando un gen o par de alelos puede afectar a otro gen o par de alelos alterando su expresión o fenotipo.

las leyes de mendel ¿se cumPlen en los humanos?

La primera enfermedad genética relatada en la historia, fue la hemofilia A (enfer- medad que impide la coagulación de la sangre) hace 1.800 años. En la Torah recopi- laciones orales y escritas judío sagradas, se describía la presencia de esta patología en el momento de la circuncisión. En ese libro un rabino comentaba que los dos hijos anteriores de una mujer murieron desangrados luego de esta práctica y se decidía eximir al tercer hijo de la misma. En el siglo XII, el médico judío Maimónides, revisó este y otros casos de la litera- tura de los rabinos y estableció que el tercer hijo no debía ser circuncidado. Además, no importaba si el hijo provenía de un primer o segundo matrimonio. La hemorragia, tal como interpretó Maimónides, era debido a que la madre portaba alguna anomalía y la transfería a su descendencia. Sin saber nada de la Herencia Mendeliana, los ra- binos habían asociado una enfermedad humana con un patrón que se heredaba.

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Recién en el siglo XX se pudo comprender a la hemofilia A y las características genéticas de esta patología.

Así como en las plantas, también en los humanos…

Como sucedía con los guisantes, la genética humana parecía sencilla porque mostraba patrones de herencia mendelianos.

¿cuáles son estos Patrones de herencia en Homo sApIEns?

Los rasgos heredados tienden a repetirse en las familias pero existen otros fac- tores, no genéticos, que pueden mimetizarse con un defecto genético y confundir al médico. Por ejemplo, la desnutrición, las costumbres y tradiciones o las condiciones ambientales adversas que llevan a un determinado hábito dietético, que puede man- tenerse a través de las generaciones y llevar a patologías “familiares” no genéticas como por ejemplo la desnutrición. Asimismo, puede aparecer esporádicamente alguna enfermedad sin antecedentes en la familia cercana y que su origen sea genético. Pero lo que identifica a las enfermedades hereditarias es que siempre pueden transmitirse de una generación a la siguiente y si se saltea alguna generación o gene- raciones es probable que se vuelva a manifestar. Recordemos que siempre poseemos 2 cromosomas de cada par de cromosomas homólogos (cromosomas que comparten la misma información) uno heredado de nuestra madre y el otro proveniente de nuestro padre. Puede ocurrir que heredemos ambas alelos o genes correctamente (homocigosis) o que uno este alterado y el otra sea correcto (heterocigosis) o que ambos estén alterados (homocigosis). De acuerdo a como heredemos a los alelos de nuestro gen o duplicaciones de nuestro gen, y si un alelo es enmascarado por el otro alelo (recesivo) o una de ellos es el que enmas- cara al otro (dominante) podemos determinar los patrones de herencia mendeliana presente en nuestra especie. Además, para que se manifieste fenotípicamente el carácter recesivo, deben es- tar presentes ambas alelos alterados, mientras que para un caracter dominante sólo basta la presencia de un alelo alterado (heterocigocis) para que se manifieste en su fenotipo. En el capítulo 3, retomaremos el tema de los patrones de herencia, el cual profundizaremos.