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ALERGIA, HIPERSENSIBILIDADES E INFLAMACIÓN CRÓNICA
PAUL PORTIER Y CHARLES RICHET: Fueron los primeros en describir HIPERSENSIBILIDAD. Con el experimento en perros, se inyectó la toxina una segunda vez pero reaccionaron peor, acuñando el término “ anafilaxia ”. Existen múltiples tipos de hipersensibilidad: o Hipersensibilidad inmediata: ocurren en reacciones de anticuerpo – antígeno o Hipersensibilidad de tipo tardado (DTH): ocurren en reacciones de células T Gell y Coombs : propusieron esquema de clasificación para distinguir entre los diversos tipos de hipersensibilidad HIPERSENSIBILIDAD TIPO I: mediada por anticuerpos IgE e incluyen muchas de las alergias más comunes a alergenos respiratorios, como polen y ácaros del polvo. HIPERSENSIBILIDAD TIPO II: se producen por la unión de IgG o IgM a la superficie de células huésped, que a continuación son destruidas por mecanismos mediados por complemento o mediados por células. HIPERSENSIBILIDAD TIPO III: complejos de antígeno – anticuerpo depositados sobre células del huésped inducen fijación de complemento y una respuesta inflamatoria resultante. HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV: se producen por activación inapropiada de células T. EL TÉRMINO ALERGIA : apareció con el pediatra CLEMENS VON PIRQUET. Casi todas las alergias respiratorias se producen por la generación de anticuerpos IgE y por ende, es de tipo I. Otros tipos de alergia, como la respuesta a hiedra venenosa, es mediada por células T, por ende, es de tipo IV. ALERGIA: HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO I Son las reacciones alérgicas más comunes, entre ellas fiebre del heno, asma, dermatitis atópica y alergias alimentarias. Los anticuerpos IgE son las causa de hipersensibilidad Kimishige Ishizaka y Teruko Ishizaka identificaron IgE, principales moléculas efectoras de reacciones de hipersensibilidad mediada por anticuerpos tipo I. Los Ishizaka se fundamentaron en la investigación realizada por K. Prausnitz y H. Kustner inyectaron suero en una persona alérgica en la piel de un individuo no alérgico, se detectó una reacción de RONCHA Y RUBOR llamada reacción P-K. La reacción tipo I es iniciada por la interacción entre antígeno IgE y antígeno multivalente. Individuos SANOS sólo generan anticuerpos IgE en respuesta a infecciones parasitarias. Otras personas, denominadas ATÓPICAS generan anticuerpos IgE contra antígenos ambientales comunes: FORMAS EN QUÉ LOS ALÉRGENOS GENERAN ESTE TIPO DE HIPERSENSIBILIDAD Muchos alérgenos tienen actividad enzimática extractos de alergeno de ácaros del polvo y de cucarachas, hongos y bacterias, tienen actividad de proteasas alta. estas proteasas alteran la integridad de las uniones de células epiteliales permiten que los alérgenos tengan acceso a las células. Una proteasa (DER P 1) producida por el ácaro del polvo, dividen componentes del complemento en la superficie mucosa y los activan otras dividen receptores activador por proteasa sobre la superficie de células inmunitarias y los activan aumenta la inflamación. Otros alérgenos contienen PATRONES MOLECULARES ASOCIADOS A AGENTE PATÓGENO O PAMP, capaces de interactuar con receptores del sistema innato e iniciar cascada de respuestas que conducen a la alergia.
Muchos alergenos entran al huésped por medio de tejidos mucosos a concentraciones muy bajas que tienden a predisponer al individuo a generar respuestas TH2, lo que da pues a la secreción de IgE por células B. ¿??? Los anticuerpos IgE actúan al formar enlaces covalentes de receptores Fcε sobre la superficie de células de la inmunidad innata Los anticuerpos IgE solos NO son destructivos. Causan hipersensibilidad mediante unión a receptores Fc específicos para sus regiones constantes (FcεR), los cuales son expresados por mastocitos, basófilos y eosinófilos (innata). La unión de IgE a FcεR activa granulocitos induce cascada de señalización las células liberan hacia la sangre el contenido de gránulos (desgranulación) el contenido de los gránulos varía de una célula a otra, pero típicamente es histamina, heparina y proteasas junto con otros mediadores que son sintetizados por granulocitos activados (leucotrienos, prostaglandinas, quimiocinas y citocinas) causan síntomas de alergia. La vida media sérica de la IgE 2-3 días, pero unida a su receptor FcεR es estable durante semanas.
las manifestaciones clínicas de la hipersensibilidad tipo I dependen de las moléculas liberadas por mastocitos, basófilos y eosinófilos en respuesta a la formación de enlaces cruzados con FcεRI. Estos mediadores inflamatorios actúan sobre tejidos locales, así como sobre poblaciones de células efectoras secundarias, como eosinófilos, neutrófilos, linfocitos T, monocitos y plaquetas. En una respuesta normal a PARASITOS: estos mediadores inician procesos de defensa buenas, como vasodilatación y mayor permeabilidad, que ayuda al flujo de entrada de células plasmáticas y células inflamatorias para atacar al agente patógeno. Por lo que la liberación inducida por ALERGENOS, da lugar a incrementos innecesarios de la permeabilidad vascular e inflamación que llevan a daño de tejido. Los mediadores moleculares pueden clasificarse como PRIMARIOS o SECUNDARIOS. o MEDIADORES PRIMARIOS: son preformados y almacenados en gránulos antes de activación celular. Los más importantes son Histamina, Proteasas, Factor quimiotáctico de neutrófilos (NCF) y Heparina. o MEDIADORES SECUNDARIOS: son sintetizados después de activación de la célula blanco, o liberados por la desintegración de fosfolípidos de membrana durante el proceso de desgranulación. Son el Factor activador de plaquetas (PAF), Leucotrienos, Prostaglandinas, Bradicininas, y citocinas y quimiocinas. DESCRIPCIÓN DE LOS MEDIADORES: HISTAMINA: se forma por la descarboxilación del aminoácido histidina, componente importante de los mastocitos (10%) sus efectos se observan en minutos una vez liberada por los mastocitos la histamina se une a uno de cuatro receptores de histamina diferentes H1, H2, H3, H4 estos receptores tienen diferentes distribuciones en los tejidos. Casi todos los efectos de la histamina en las reacciones están mediados por la unión de histamina a receptores H1 esta unión induce contracción de músculo liso intestinal y bronquial, aumenta permeabilidad de vénulas y secreción aumentada de moco Cuando la histamina se una a receptores de H2 aumenta la vasopermeabilidad (por contracción de células endoteliales) y vasodilatación (al relajar el músculo liso de vasos sanguíneos), estimula glándulas exocrinas y aumenta la liberación de ácido en el estómago. / La unión de histamina a H2 sobre mastocitos y basófilos SUPRIME DESGRANULACIÓN. así la histamina ejerce retoalimentación negativa sobre la liberación adicional de mediadores. (Cómo que se une y desgranula??? Como aumenta la vasopermeabilidad entonces etc?) UNION A H2 INHIBE TODA HISTAMINA contiene las células cebadas (importante***) LEUCOTRIENOS Y PROSTAGLANDINAS Como mediadores secundarios, no se forman hasta que el mastocito pasa por desgranulación y la emisión de señales de fosfolipasa inicia la desintegración enzimática de fosfolípidos en la membrana plasmática. generando prostaglandinas y leucotrienos. En una respuesta asmática mediada por hipersensibilidad tipo I la contracción inicial de los músculos lisos bronquial y traqueal está mediada al principio por histamina después de 30 a 60s los leucotrienos y prostaglandinas emiten señales para una contracción adicional. Los leucotrienos son 1000 veces más potentes para mediar la broncoconstricción que la histamina, también son potentes estimuladores de permeabilidad vascular y secreción de moco. CITOCINAS Y QUIMIOCINAS Los mastocitos, basófilos y eosinófilos secretan IL-4, IL-5, IL-8, IL-13, GM-CSF, TNF – alfa. Llevan al reclutamiento de células inflamatorias (neutrófilos y eosinófilos). La IL-4 y la IL-13 estimulan TH2 así aumenta IgE por células B.
La IL-5 recluta eosinófilos y los activa. Concentraciones altas de TNF – alfa secretado por mastocitos contribuye al choque en la anafilaxia sistémica. IL-8 actúa como factor quimiotáctico y atrae más neutrófilos, basófilos. GM-CSF estimula la producción y activación de células mieloides, como granulocitos y macrófagos. LA HIPERSENSIBILIDAD TIPO I TIENE RESPUESTA TANTO TEMPRANA COMO TARDÍA RESPUESTA TEMPRANA : ocurre minutos después de la exposición a alergeno, se produce por la liberación de histamina, leucotrienos y prostaglandinas a partir de mastocitos locales. RESPUESTA TARDÍA : horas después, la hipersensibilidad tipo 1 disminuye, los mediadores liberados (TNF- alfa, IL-1) inducen inflamación. Las citocinas liberadas por mastocitos, TNF – alfa y IL-1 Aumentan la expresión de moléculas de adhesión celular sobre células epiteliales venulares, lo que facilita el flujo de entrada de neutrófilos, eosinófilos y células TH2 que caracteriza a esta fase. los eosinófilos tienen un papel principal en la fase tardía el factor quimiotáctico de eosinófilos, liberado por mastocitos durante la reacción inicial, atrae a más eosinófilos al sitio afectado. las citocinas liberadas en el sitio (IL-3, IL-5, GM-CSF) contribuyen al crecimiento y diferenciación de eosinófilos son activados por la unión a antígeno cubierto con anticuerpo esto da pie a desgranulación los neutrófilos , otro principal en la tardía, son atraídos en la reacción tipo 1 en proceso por el factor quimiotáctico de neutrófilos liberado por los mastocitos en desgranulación una vez activados, los neutrófilos secretan enzimas líticas, factor activador de plaquetas y leucotrienos. TERCERA FASE : empieza en el 3-4 días después de la exposición al antígeno. También se caracteriza por una infiltración masiva de eosinófilos pero a diferencia de la segunda fase, requiere la presencia de basófilos. (DUDA, ENTONCES SON TRES FASES; TEMPRANA, TARDÍA Y MÁS TARDÍA???) Temprana: histamina (ANTIHISTAMÍNICOS) / tardía: leucotrienos, prostaglandina (CORTISONA) / Mas tardía HAY VARIAS CATEGORÍAS DE REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO I
Antihistamínicos, antagonista de leucotrieno y corticosteroides inhalados: o Rinitis alérgica antihistamínicos. Receptores H1 son bloqueados por difenhidramina y clorfeniramina (primera generación) pueden cruzar barrera hematoencefálica y actúa sobre receptores H1 en sistema nervioso y genera somnolencia. También se unen a receptores de acetilcolina muscarínicos induce resequedad de boca, retención urinaria, estreñimiento, latidos cardíacos lentos y sedación. Fexofenadina, Loratadina y desloratadina (segunda generación) muestran menos reactividad cruzada con receptores muscarínicos. Montelukast (antagonista de leucotrieno) también trata y tiene efectividad como antihistamínicos. Corticoesteroides inhalados: reduce inflamación al inhibir células de inmunidad innata. INMUNOTERAPÉUTICA: Anticuerpos anti – IgE: omalizumab: se une a región Fc de la IgE e interfiere en interacción IgE-FcεR. Epinefrina o agonista de epinefrina (albuterol) aumenta producción del segundo mensajero cAMP contrarrestan broncoconstricción y desgranulación de mastocitos. Se unen a proteína G. o HIPÓTESIS DE LA HIGIENE: exposición a patógenos beneficia a estimular el sistema inmune, existe un desequilibrio en el útero por mayor TH2, y se equilibra con infecciones en recién nacido. Pero si es muy limpio el rollo pues no se enferma y no desarrolla TH1. Y
REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD MEDIADA POR ANTICUERPOS (TIPO II)
Involucran destrucción celular mediada por ANTICUERPOS, por clases de inmunoglobulinas de cadena pesada que NO son IgE. El anticuerpo unido a antígeno puede inducir muerte de la células unidas a anticuerpo por TRES MECANISMOS: o 1. Subclases de inmunoglobulinas pueden activar el sistema de complemento, creando poros en la membrana de una célula extraña. o 2. Los anticuerpos pueden mediar la destrucción celular por citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC), en la cual células citotóxicas portan receptores Fc se unen a región Fc de anticuerpos unidos a células y provocan muerte celular. o 3. Anticuerpo unido a opsonina, permite que células fagocíticas con receptores Fc o C3b se unan a la célula cubierta con anticuerpos y la fagociten. REACCIONES DE TRANSFUSIÓN (EJEMPLO DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO II): Glucoproteínas sobre la membrana de eritrocitos pueden ser reconocidas como extrañas otras formas alélicas en la sangre trasfundida. Los tipos de sangre se denominan A, B u O, y los antígenos que se asocian con los tipos sanguíneos se identifican como A, B y H, respectivamente. Antígenos de tipo sanguíneo (ABH) son carbohidratos, más que proteínas. Anticuerpos contra antígenos del grupo A : se unieron de manera predominante a residuos de N- acetil glucosamina Anticuerpos contra antígenos del grupo B : se unieron a galactosa (Be a la galáctea) Anticuerpos contra antígenos del grupo H : se unieron a residuos de fucosa. El antígeno H está presente en todos los tipos de sangre. Antígenos A, B, H son sintetizados por reacciones enzimáticas catalizadas por GLUCOSILTRANSFERASAS. El paso final de la biosíntesis de antígenos A y B es catalizado por A y B transferasas, codificadas por alelos A y B en el locus genético ABO. Antígenos del tipo sanguíneo ABO existen sobre la superficie de eritrocitos, en secreciones corporales. Anticuerpos dirigidos hacia antígenos ABH se denominan isohematoglutininas. La mayoría de los adultos poseen anticuerpos IgM contra familia ABH que no expresan, esto porque los microorganismo expresan antígenos carbohídrato similar a ABH e inducen células B las células B generan anticuerpos para ABH.
Así por ejemplo… individuo con tipo sanguíneo A reconoce epítopos tipo B sobre microorganismos y produce isohemaglutininas contra los epítopos tipo B. este mismo individuo no muestra respuesta a epítopos tipo A sobre los microorganismos, porque han sido tolerizados por epítopos A propios. Si un individuo tipo A recibe transfusión con sangre con células tipo B, ocurre una reacción de transfusión en la cual las isohemaglutininas anti B preexistentes se unen a células sanguíneas B y median su destrucción por lisis mediada por complemento. Los individuos con tipo sanguíneo O sólo expresan antígeno H. puede DONAR A CUALQUIERA pero tienen anticuerpos que reaccionan con tipo A y tipo B. sus células productoras de anti A y anti B nunca estuvieron expuestas a antígenos A o B y por ende, nunca fueron eliminadas. Las manifestaciones clínicas de reacciones de transfusión producen HEMÓLISIS INTRAVASCULAR MASIVA (por anticuerpos más complemento) de los eritrocitos transfundidos. las que empiezan de inmediato son por incompatibilidades del grupo sanguíneo ABO (lisis por isohemaglutininas IgM) En HORAS se detecta hemoglobina libre en el plasma, filtrada por riñones, dando HEMOGLOBINURIA. Conforme la hemoglobina es degradada, el componente porfirina es metabolizado hacia bilirrubina, siendo a cifras altas tóxico. provocando bilirrubinemia fiebre, escalofríos, náuseas, coagulación dentro de vasos sanguíneos, dolor en región lumbar y hemoglobinuria. Los anticuerpos contra otros antígeno del grupo sanguíneo, como FACTOR RH, se produce por trasfusiones de sangre repetidas porque diferencias alélicas menores en estos antígenos pueden estimular la producción de anticuerpos. anticuerpos como IgG son reacciones hemolíticas tardías (2-6 días después) no se detecta hemaglutinuria sólo fiebre, bilirrubina aumentada, ictericia y anemia. ENFERMEDAD HEMOLÍTICA DEL RECIÉN NACIDO (EJEMPLO HIPERSENSIBILIDAD TIPO II) La enfermedad hemolítica del recién nacido aparece cuando anticuerpo IgG maternos específicos para antígenos del grupo sanguíneo fetal cruzan la placenta y destruyen eritrocitos del feto. Llamada eritroblastosis fetal, aparece cuando la madre y el feto expresan alelos diferentes del antígenos Rhesus (Rh) La expresión del alelo D desencadena la respuesta inmunitaria más fuerte, por ende, los individuos portan el alelo D del antígeno Rh se denominan Rh+ Una mujer Rh – fecundada por un padre Rh + está en peligro de presentar una respuesta al antígeno Rh, y rechazar a un feto Rh +. Los eritrocitos fetales están separados de la circulación materna por una capa de células en la placenta llamada trofoblasto. El primer embarazo con un feto Rh +, una mujer Rh-, por lo general no queda expuesta a suficientes eritrocitos fetales como para activar las células B específicas para Rh de ella. Pero en el momento del parto, la separación entre la placenta y la pared del útero permite que cantidades mayores de sangre fetal del cordón umbilical entren a la circulación materna. Estos estimulan la producción de células plasmáticas y células B de memoria específicas para Rh en la madre. El anticuerpo IgM secretado elimina los eritrocitos fetales Rh+ de la circulación de la madre, pero quedan células de memoria, una amenaza para cualquier embarazo subsiguiente con un feto Rh+. La activación de células de memoria secretoras de IgG en un embarazo subsiguiente da lugar a la formación de anticuerpo IgG anti Rh que, pueden cruzar la placenta y dañar eritrocitos fetales. Además, la barrera hematoencefálica aun no se desarrolla completamente, y la acumulación de bilirrubina liposoluble puede acumularse en el cerebro y causar daño cerebral. La bilirrubina es desintegrada con exposición de la piel a luz UV. Puede evitarse al administrar anticuerpos contra el antígeno Rh a la madre alrededor de las 28 semanas de embarazo y en el transcurso de 24-48 h después del primer parto. RHOGAM estos anticuerpos se unen a cualquier eritrocitos fetal que pueda haber entrado a la circulación de la madre y facilitan su eliminación antes de que pueda tener lugar activación de células B y producción resultante de células de memoria. En un embarazo subsiguiente con un feto Rh+, una madre que ha sido tratada con rhogam tiene pocas probabilidades de producir anticuerpos IgG anti Rh así el feto está protegido contra el daño que ocurriría cuando estos anticuerpos cruzan la placenta. Los fetos tipo A o B portados por madres tipo O presentan estas reacciones más comúnmente. Una madre tipo O puede desarrollar anticuerpo IgG contra los antígenos de grupo sanguíneo A o B por exposición a antígenos de grupo sanguíneo fetal A o B en embarazos sucesivos. Principal manifestación: aumento leve de bilirrubina con ictericia. Exposición a luz UV puede desintegrar la bilirrubina y evitar daño cerebral.
encuentran los inmunocomplejos. en ciertas circunstancias, los inmunocomplejos son eliminados de manera ineficiente y se depositan en vasos sanguíneos o tejidos inicia respuesta de hipersensibilidad tipo III. o Estas circunstancias son: 1. Presencia de antígenos capaces de generar entramados de antígeno – anticuerpo extensos 2. Afinidad intrínseca alta de antígenos por tejidos particulares 3. Antígenos altamente cargados (afectan fagocitosis de inmunocomplejos) 4. Un sistema fagocítico alterado. Los inmunocomplejos se unen a mastocitos, neutrófilos y macrófagos por medio de receptores Fc desencadena liberación de mediadores vasoactivos y citocinas inflamatorias interactúan con el epitelio capilar e incrementan la permeabilidad de los vasos sanguíneos se depositan los inmunocomplejos en paredes o tejidos e inicial respuesta inflamatoria localizada la fijación de complemento da lugar a la producción de quimiocinas anafilatoxinas C3a y C5a estas atraen más neutrófilos y macrófagos que son más activados por inmunocomplejos que se unen a sus receptores Fc para secretar quimiocinas y citocinas, prostaglandinas y proteasas inflamatorias. o Las proteasas digieren proteínas de la membrana basal: colágeno, elastina y cartílago. o El daño está mediado también por radicales libres de oxígeno liberados por los neutrófilos o Además, inmunocomplejos interactúan con plaquetas e inducen formación de coágulos. El depósito de complejos da síntomas como: FIEBRE, URTICARIA (EXANTEMAS), DOLOR ARTICULAR, AGRANDAMIENTO GANGLIO LINFÁTICO Y PROTEÍNURIA. LOS AUTOANTÍGENOS PUEDEN ESTAR INVOLUCRADOS EN REACCIONES MEDIADAS POR INMUNOCOMPLEJOS Si el antígeno en el inmunocomplejo es un autoantígeno, no puede ser eliminado y las reacciones de hipersensibilidad tipo III no pueden resolverse con facilidad. aparecen respuestas tipo III crónicas por ejemplo, en el lupus eritematoso sistémico, respuestas de anticuerpos persistentes a autoantígenos son una características que identifica la enfermedad, y complejos son depositados en articulaciones, riñones, piel. REACCIONES DE ARTHUS SON REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO III LOCALIZADAS Si se inyecta por via intradérmica un antígeno contra el cual existen grandes cantidades de anticuerpos circulantes el antígeno se difunde hacia las paredes de vasos sanguíneos locales e inmunocomplejos grandes se precipitan cerca del sitio de inyección. esta reacción inflamatoria alcanza un máximo alrededor de 4-10h después de la inyección. “reacción arthus” La inflamación en el sitio de una reacción de Arthus tumefacción, sangrado localizado, seguidos por depósito de fibrina Un individuo sensible a una picadura de insecto 4-10h mas tarde aparece reacción arthus típica, caracterizada por edema y eritema.
Las reacciones de tipo Arthus intrapulmonares inducidas por esporas bacterianas, hongos o proteína fetales secas también pueden causar neumonitis o alveolitos. HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO RETARDADO (TIPO IV) (DTH) Ya me canse
