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Monocardio N.º 3 • 2003 • Vol. V • 141-
141
INTRODUCCIÓN
La presión arterial (PA) resulta de la interacción de factores genéticos y factores ambientales. Estos úl- timos modulan la predisposición subyacente debida a la herencia y a determinados factores que apare- cen durante la maduración fetal. En unos individuos predomina el peso genético, mientras que en otros los factores ambientales. El 95% de las hipertensiones que observamos en la clínica no tienen una etiología definida, constituyen la llamada hipertensión arterial (HTA) esencial, también denominada primaria o idiopática, mientras que el 5% son secundarias a diversas causas entre las que des- tacan por su frecuencia las inducidas por drogas o fármacos, la enfermedad renovascular, el fallo renal, el feocromocitoma y el hiperaldosteronismo. La hipertensión arterial esencial es un desorden heterogéneo, puede haber considerables variaciones en la participación de los factores causales en dife- rentes períodos y estadios, y en diferentes individuos.
ETIOLOGÍA DE LA HIPERTENSIÓN
ARTERIAL ESENCIAL
Interacción genética-ambiente
La interacción entre variaciones genéticas y facto- res ambientales tales como el estrés, la dieta y la ac- tividad física, contribuyen al desarrollo de la hiper- tensión arterial esencial. Esta interacción origina los denominados fenoti- pos intermedios, mecanismos que determinan el fe- notipo final hipertensión arterial a través del gasto cardíaco y la resistencia vascular total. Los fenotipos intermedios incluyen, entre otros: el sistema nervio- so autónomo, el sistema renina angiotensina, facto- res endoteliales, hormonas vasopresoras y vasode- presoras, volumen líquido corporal (fig. 1). En una población libre de factores que predispon- gan a la hipertensión, la PA presentará una distribu-
ción normal, estará desviada a la derecha y tendrá una base estrecha o menor varianza. Cuando surge un factor que predispone a la hiper- tensión, como el aumento de masa corporal, la curva de distribución normal se desplaza más hacia la dere- cha, aumenta la base (mayor varianza), y se aplana. Si al aumento de masa corporal se agrega otro factor, co- mo el consumo de alcohol, la curva se desplazará aún más hacia la derecha, aumentará la variancia y habrá más individuos considerados hipertensos 1. Los límites entre la influencia del ambiente y de los genes son borrosos. Sobre todo con la detección del retardo del crecimiento intrauterino como fuerte indi- cador predictivo de hipertensión futura 2.
Historia familiar de hipertensión arterial
Se ha comprobado que la correlación entre la PA de hermanos naturales es muy superior a la de hermanos adoptados, así como la correlación de los valores de PA entre padre e hijo y madre e hijo son muy superio- res en los hijos naturales que en los adoptados. Entre los gemelos monocigotos la correlación de los valores de PA es muy superior a la de los dicigotos. La historia familiar de hipertensión predice de for- ma significativa la afectación futura por la hiperten- sión en miembros de esa familia. La fuerza de la pre- dicción depende de la definición de historia familiar positiva y del sexo y la edad de la persona en ries- go: es mayor el riesgo de padecerla cuantos más fa- miliares de primer grado la presenten, cuando la pre- sentaron a edad más temprana, cuanto más joven es el sujeto en riesgo, y para la misma definición y edad, siempre mayor en las mujeres 3.
Papel de la genética en la hipertensión arterial
Los estudios de familias han indicado que menos de la mitad de las variaciones de la presión arterial en la po- blación general son explicadas por factores genéticos.
Etiología y fisiopatología
de la hipertensión arterial esencial
C. Maicas Bellido, E. Lázaro Fernández, J. Alcalá López,
P. Hernández Simón y L. Rodríguez Padial
Servicio de Cardiología. Hospital Virgen de la Salud. Toledo.
C. MAICAS BELLIDO y cols.
Hay muchos genes que pueden participar en el desarrollo de hipertensión. La mayoría de ellos están involucrados, directa o indirectamente, en la reab- sorción renal de sodio.
Síndromes mendelianos monogénicos: Sólo 1-2% de los casos de HTA se deben a lesio- nes monogénicas. Reúnen las características de la herencia de tipo mendeliano: se hereda la causa, el impacto ambiental es escaso y se producen por mu- taciones específicas de un solo gen. Estas mutaciones tienen como resultado exce- siva retención renal de sodio, bien por defectos primarios en los sistemas de transporte en la ne- frona distal, bien por estimulación de la actividad del receptor de mineralocorticoides. Se dividen en:
- Síndromes por sobreproducción de mineralcor- ticoides.
- Síndromes por incremento de la actividad mine- ralocorticoide.
El fenotipo de estos síndromes es una hipertensión arterial severa desde el nacimiento, aumento de la reabsorción renal de sal, expansión de volumen, sensibilidad a la sal, supresión de la actividad de re- nina plasmática, elevación de aldosterona o supre- sión de aldosterona, alcalosis metabólica e hipopo- tasemia variable. Se produce muerte prematura por accidente cerebrovascular (ACV).
Hiperaldosteronismo que responde a los glu- cocorticoides (GRA) Autosómica dominante. Reside en el cromosoma
- Es una quimera resultado de la fusión de secuen- cias del nucleótido de la región promotora-regulado- ra de la 11-beta hidroxilasa, controlada por la hor- mona adrenocórtico trófica, y la porción estructural del gen de aldosteron-sintetasa 4. La secreción de aldosterona es regulada por la hor- mona adrenocorticotrófica. El tratamiento con glucocor- ticoides disminuye la PA y da el nombre al cuadro.
Síndrome de Liddle’s Autosómica dominante. Reside en el cromosoma
- Consiste en mutaciones en el canal epitelial del sodio sensible a amiloride (subunidades beta o gam- ma de los canales del sodio), que conducen a in- cremento de su actividad 5. Genéticamente es un sín- drome heterogéneo. Consiste en la eliminación de 45 a 75 aminoácidos del terminal citoplásmico carboxil de la beta o gamma subunidades del canal. A dife- rencia del aldosteronismo primario en el síndrome de Liddle’s, la aldosterona está suprimida. Es posible que algunos pacientes considerados sal- sensibles tengan en realidad un síndrome de Liddle’s.
Exceso aparente de mineralocorticoides Autosómica recesiva. Consiste en la mutación en la isoforma renal-específica 11 beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 6. Este gen puede ser un locus para la hipertensión esencial sensible a la sal.
Figura 1.—Interacción genética ambiente.
Múltiples genes (4-10)
Fenotipos intermedios
- Sistema nervioso autónomo
- Sistema nervioso simpático
- Factores endoteliales
- Hormonas vasopresoras/vasodepresoras
- Volumen líquido corporal
- Excreción de sodio
- Sistema renal Kalikreina-kinasa
- Reactividad vascular
- Contractilidad cardíaca
- Función renal
- Estructura del sistema cardiovascular
Factores ambientales
Modificado de: Carretero OA, Oparil S. Essential Hypertension. Circulation, 2000; 101: 329-35.
100
50
0 60 140 220 PAS (mmHg)
Susceptibilidad genética
Obesidad
Obesidad + consumoelevado de alcohol
Fenotipo: PA
Distribución de la población
C. MAICAS BELLIDO y cols.
- Sedentarismo.
- Estrés.
- Ingesta baja de potasio.
- Ingesta baja de calcio.
Muchos de estos factores son aditivos, tal como ocurre con la obesidad y la ingesta de alcohol.
Obesidad
La obesidad ha sido ampliamente reconocida co- mo un factor de riesgo para el desarrollo de HTA. Es común en todas las sociedades desarrolladas y ha sido observada con una alta frecuencia entre niños. Es sabido, que el aumento de la grasa abdominal, se asocia con peores consecuencias metabólicas 12 y se ha relacionado con la dislipemia, la diabetes mellitus (DM) tipo II y con la HTA. El mecanismo por el cual la obesidad y la distribución de la grasa a ni- vel abdominal provoca un mayor riesgo de HTA no es conocido. Se ha observado que la pérdida de pe- so se correlaciona con una disminución de las cifras de PA.
Resistencia a la insulina
La resistencia a la insulina es un trastorno metabóli- co que se manifiesta por una reducción en la utilización de la glucosa en el músculo esquelético periférico. El hecho de que ciertos grupos étnicos no presenten asociación entre la resistencia a la insulina y la hiper- tensión significa probablemente, que están participan- do tanto mecanismos genéticos como fenómenos am- bientales, que contrarrestan la influencia de la insulina. No todos los individuos que presentan resistencia a la insulina son hipertensos y la mayoría de los hipertensos no obesos no presentan resistencia a ella. Sin embar- go, ambas alteraciones se presentan juntas con una fre- cuencia mucho mayor de lo que se esperaría por azar. La insulina favorece la retención renal de sodio (Na) con el consecuente aumento del volumen intravascu- lar, incrementa la actividad del Sistema Nervioso Simpático aumentando las resistencias periféricas y el gasto cardíaco, favorece la proliferación de las cé- lulas musculares lisas, facilitando la aterogénesis y parece provocar, una alteración en el transporte transmembrana, incrementando la concentración de Ca intracelular y aumentando la resistencia vascular.
Figura 3.—Factores que influyen en el control de la presión arterial.
DETERMINANTES
REGULADORES
ETIOLÓGICOS
Contractilidad Constricción funcional
Constricción venosa
Aporte excesivo de sodio
Reducción del número de nefronas
Retención renal de socio
Hiperactividad nerviosa simpática
Exceso de renina- angiotensina
Alteración de la membrana celular
Hiper- insulinemia
Disminución de la superficie de filtración
Estrés Alteración Obesidad genética
Factores derivados del endotelio
Volemia
Hipertrofia estructural
Precarga
PA = GC Hipertensión = Aumento del GC
RP Aumento de la RP
x y/o
Modificado de: «Hipertensión clínica». Norman M. Kaplan. Hipertensión primaria: patogenia. p. 63. Edición en español. Copyright 2003. Waverly Hispánica S.A./S.L. Cuarta edición.
Autorregulación
ETIOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL ESENCIAL
Una evidencia a favor de un efecto inductor de hi- pertensión de la hiperinsulinemia, es el descenso de la PA por el uso de fármacos como las glitazonas, que aumentan la sensibilidad a la insulina y reducen sus niveles. Existe un mecanismo que podría explicar la rela- ción entre la resistencia a la insulina y la hipertensión arterial, una asociación que habitualmente también se acompaña de un grado mayor o menor de obesi- dad, que es el sedentarismo. Se ha demostrado que el ejercicio físico regular mejora todas las alteracio- nes metabólicas y hemostásicas que sufren los pa- cientes con resistencia a la insulina. Además, tiende a revertir la composición corporal anormal y la dis- tribución de la grasa que presentan estos enfermos.
Diabetes mellitus: La DM y la HTA se asocian con una frecuencia ele- vada. Los pacientes con DM tipo I, presentan HTA cuando desarrollan nefropatía diabética, no siendo más frecuente la hipertensión en pacientes sin diabetes, que en aquellos con diabetes sin nefropatía. Por el con- trario, en los individuos con DM tipo II, la mayoría de los cuales son obesos, la hipertensión es más frecuente que en pacientes obesos no diabéticos (fig. 2). Cuando la DM se acompaña de HTA las compli- caciones tales como el ACV, enfermedad vascular periférica, insuficiencia cardíaca y eventos corona- rios aumentan, en relación a los pacientes no diabé- ticos. La DM aumenta el riesgo de enfermedad car- diovascular prematura.
Alcohol
En las pasadas dos décadas, los estudios epide- miológicos han establecido una relación entre el consumo de alcohol y la HTA, en ambos sexos y pa- ra todos los tipos de bebidas alcohólicas 13. Estudios randomizados muestran que la reducción del con- sumo de alcohol disminuye los niveles de PA en pa- cientes hipertensos en tratamiento farmacológico como en aquellos que no reciben tratamiento 14. El consumo excesivo de alcohol debe ser considerado como un posible factor de riesgo para la HTA. Se han descrito varios posibles mecanismos por los que el alcohol media su efecto en la PA:
- Aumento de los niveles de renina-angiotensina y/o de cortisol.
- Efecto directo sobre el tono vascular periférico, probablemente a través de interacciones con el transporte del calcio.
- Alteración de la sensibilidad a la insulina 15.
- Estimulación del Sistema Nervioso Central 16.
- Depleción de magnesio que podría provocar va- soespasmo e HTA.
El consumo excesivo de alcohol se relaciona con un aumento de la PA, así como con arritmias car- díacas, miocardiopatía dilatada y ACV hemorrági- cos 17-18.^ La mortalidad por ACV hemorrágico au- menta en caso de consumo excesivo de alcohol 19. Existen estudios que sugieren que el consumo mo- derado de alcohol protege de la enfermedad coro- naria y de ACV isquémicos. Se ha descrito que en las personas con consumo moderado de alcohol, existe una reducción significativa de las moléculas de adhesión endotelial en comparación con los bebedores importantes o con los abstemios, contri- buyendo en la protección contra la aterosclerosis 20. También se ha observado que el consumo modera- do de alcohol tiene efecto sobre los lípidos, princi- palmente elevando los niveles de lipoproteínas de al- ta densidad (HDL) y en menor grado, disminuyendo los niveles de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) 27. La mortalidad por enfermedad cardiovascu- lar es menor en personas que ingieren alcohol mo- deradamente (< 2 copas/día) 21.
Ingesta de sal
El aporte excesivo de Na induce hipertensión por aumento del volumen sanguíneo y de la precarga, lo cual eleva el gasto cardíaco. También puede au- mentar la PA mediante otros mecanismos. La asociación positiva entre aporte de sal e hiper- tensión arterial está avalada por datos epidemiológi- cos como la ausencia de HTA en individuos primiti- vos que no ingieren sodio 22 , la aparición de hipertensión en determinados individuos que adop- tan un estilo de vida moderno que incluye mayor aporte de sodio y estudios comparativos entre dife- rentes países como el estudio INTERSALT. En el estudio INTERSALT 23 realizado en 52 centros de diversos países, se relacionó la excreción de so- dio ajustada por el peso corporal con la pendiente de los niveles de PA diastólica con la edad. En los países con mayor consumo de sodio la pendiente es mayor, indicando la relación entre ambos paráme- tros, ingesta de sal y PA diastólica. Encontramos también estudios experimentales en animales y humanos a favor de la participación del exceso de Na en la aparición de HTA como el incremento de la PA en chimpancés genéticamen- te predispuestos con el aumento progresivo de Na en la dieta y la disminución de la PA observada después de 6 meses y a los quince años en niños a los que se redujo el aporte de Na durante los 6 primeros meses de vida respecto a aquellos con aporte normal 24. Los datos de intervención no han demostrado de forma consistente una reducción de la PA cuando la ingesta diaria de Na se reduce. Sin embargo, se tra-
ETIOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL ESENCIAL
Además la exposición al estrés no sólo puede au- mentar la PA por sí sola, sino que también puede ge- nerar un aumento del consumo de alcohol y de lípidos. La vía final común para muchos de estos factores es el sistema nervioso simpático (SNS), que participa en las primeras etapas del desarrollo de la hipertensión esen- cial y en los efectos hipertensivos de la sal, la obesidad, el sedentarismo, y posiblemente también, el estrés. Existe un mecanismo por el que el estrés inter- mitente se puede traducir en hipertensión sostenida. La adrenalina secretada en la médula suprarrenal in- duce cambios mucho más importantes y prolonga- dos de la PA que la relativamente breve respuesta de huida. Estimula los nervios simpáticos y además actúa sobre el receptor beta 2 presináptico, para fa- cilitar la liberación de más noradrenalina (NA). Además puede haber una alteración en la recapta- ción neuronal de NA en individuos con hipertensión esencial que dejaría expuestas las células vulnera- bles a niveles más elevados de NA.
Ingesta baja de potasio
Un bajo contenido de K en la dieta puede ser un fac- tor de riesgo para el desarrollo de HTA y de acciden- tes cerebrovasculares 28. Los mecanismos por los que podría estar relacionado con ambos procesos son in- ciertos. Los efectos beneficiosos del K pueden ser de- bidos a la disminución de la respuesta vascular a otros vasoconstrictores (probablemente mediado por favo- recer la liberación de ON por el endotelio). También parece existir una relación del K con los cambios en la excreción de Na: la retención de Na inducida por ba- jos niveles de K en la dieta, contribuye a elevar la PA en 5-7 mmHg en pacientes con HTA 29. Los suplemen- tos de K tienden a disminuir la PA en pacientes hiper- tensos así como en normotensos. Se ha puesto de ma- nifiesto en ensayos clínicos que el aumento de la ingesta de K puede reducir de forma considerable la necesidad de tratamiento farmacológico antihiperten- sivo 30. El K posiblemente desempeña un papel en la prevención de la HTA, pero es improbable que sea tan importante como otros factores, tales como la activi- dad física, la restricción de sodio, la moderación en el consumo de alcohol y la reducción de peso.
Otros aspectos nutricionales
Pueden afectar a la PA y participar en la alta pre- valencia de la HTA:
- Calcio (Ca): El Ca participa en numerosas fun- ciones orgánicas, incluyendo la conducción de los impulsos nerviosos, la contracción muscular, la coagulación y la permeabilidad de las mem-
branas celulares. Sus niveles están regulados por la vitamina D, la hormona paratiroidea, la calcitonina y las hormonas sexuales, controlan- do su absorción y secreción, así como su meta- bolismo óseo. Existen varios estudios que han documentado reducciones significativas de la PA con los suplementos de Ca en la ingesta 31 , sin embargo, es difícil desglosar los efectos rea- les del Ca, o de otros nutrientes estrechamente relacionados con el mismo. Podría suceder, que determinados subgrupos de población (emba- razadas 32 , bajo consumo de Ca), sean particu- larmente sensibles a los efectos del Ca, que- dando esta cuestión aún sin respuesta.
- Magnesio (Mg): La deficiencia de Mg es rara, siendo más frecuente en pacientes con enfer- medades gastrointestinales, renales, en alcohó- licos o aquellos con tratamientos que inhiban la reabsorción de Mg (tiacidas). Se ha observado una relación inversa entre el aporte dietético de Mg y la PA en grandes estudios prospectivos; sin embargo las concentraciones séricas e intrace- lulares de Mg suelen ser normales en individuos con HTA. Las alteraciones del metabolismo del Mg se han relacionado con múltiples enferme- dades, incluyendo cardiopatías, sin embargo su relación con la PA es aún controvertida.
Tabaquismo
El tabaco puede elevar, de forma transitoria, la PA en aproximadamente 5-10 mmHg 33-34. El uso cróni- co del tabaco no se ha asociado con un incremento de la incidencia de HTA. Los fumadores habituales, generalmente, tiene niveles más bajos de PA que los no fumadores 35 , que puede estar relacionado con el menor peso del fumador, así como por el efecto va- sodilatador de los metabolitos de la nicotina 36. El tabaco se debe evitar en la población en gene- ral, y en hipertensos en particular, ya que aumenta marcadamente el riesgo de enfermedad coronaria y parece estar relacionado con la progresión hacia in- suficiencia renal 37-38.
PATOGENIA DE LA HIPERTENSIÓN
ARTERIAL ESENCIAL
La presión arterial es el producto del gasto cardía- co y la resistencia vascular periférica. Cada uno de ellos depende de diferentes factores como son la vo- lemia, la contractilidad miocárdica y la frecuencia cardíaca para el gasto cardíaco. La vasoconstricción funcional y/o estructural de las arterias de mediano calibre (arterias de resistencia) determinan el incre- mento de las resistencias periféricas (fig. 3).
C. MAICAS BELLIDO y cols.
En diferentes poblaciones de hipertensos el equi- librio entre ambos está desplazado bien hacia nive- les relativamente elevados de gasto cardíaco (aun- que en valores absolutos estará disminuido), como es el caso de la obesidad, sal-sensibilidad o jóve- nes, bien hacia el incremento de resistencias, como es el caso de hipertensión de larga evolución, hi- pertensiones severas o en el viejo.
Factores determinantes de la hipertensión arterial esencial: gasto cardíaco y resistencias periféricas (fig 3)
La característica hemodinámica fundamental de la hipertensión primaria es el aumento persistente de la resistencia vascular, que se puede alcanzar a tra- vés de diferentes vías. Estas pueden converger tan- to en el engrosamiento estructural de la pared como en la vasoconstricción funcional 39.
Gasto cardíaco (GC)
El GC puede aumentar por aumento del volumen sanguíneo (precarga), de la contractilidad del cora- zón por estimulación nerviosa y de la frecuencia car- díaca. Se ha observado aumento del gasto cardíaco en algunos hipertensos jóvenes, con cifras límite de tensión arterial y circulación hiperdinámica 40. Aunque participe en el inicio de la hipertensión ar- terial es posible que este aumento no persista dado que el hallazgo hemodinámico típico de la hiperten- sión arterial establecida es el aumento de las resis- tencias periféricas (RP) y el GC normal. El aumento de frecuencia cardíaca puede estar en relación con circulación hiperdinámica e hiperactivi- dad simpática, sin embargo, su elevación es un fac- tor predictivo independiente del desarrollo de hiper- tensión. Además tanto el aumento de frecuencia cardíaca como la su disminución de variabilidad son predictivos de mortalidad por causas cardiovascula- res. La hipertrofia cardíaca, mecanismo compensador del aumento de postcarga en la hipertensión, podría constituir también una respuesta primaria a la esti- mulación nerviosa reiterada y convertirse en meca- nismo desencadenante. Se han observado impor- tantes aumentos de la masa ventricular izquierda en los hijos aún normotensos de padres hipertensos. Aunque el aumento de la volemia (precarga) pue- de generar hipertensión, en la práctica, en los pa- cientes con hipertensión establecida la volemia es normal-baja. Sin embargo, el volumen plasmático de forma relativa es desproporcionadamente alto para los niveles de PA, hay una alteración cuantitativa de la relación presión-volumen en la hipertensión primaria.
Autorregulación Proceso por el cual el gasto cardíaco elevado se transforma en aumento persistente de la RP, volvien- do el GC a niveles cercanos a los basales, que re- fleja la propiedad intrínseca del lecho vascular para regular el flujo sanguíneo según las necesidades metabólicas de los tejidos. La vasoconstricción res- tablece el flujo normal y la RP permanece elevada debido a la rápida inducción de engrosamiento es- tructural de los vasos de resistencia. Se ha propuesto otra hipótesis alternativa a la au- torregulación: la presencia de cambios estructurales que disminuyen las respuestas cardíacas a los estí- mulos nerviosos y hormonales (alteración en la ca- pacidad de respuesta de los receptores, disminución de la distensibilidad cardíaca) pero que aumentan las respuestas vasculares (hipertrofia de las arteriolas).
Resistencia periférica (RP)
El tono vascular está determinado por múltiples factores: aquellos que producen constricción funcio- nal (exceso de RAA, alteración de la membrana ce- lular, hiperactividad nerviosa simpática, factores de- rivados del endotelio), y los que originan hipertrofia estructural (exceso de RAA, alteración de la mem- brana celular, hiperinsulinemia, factores derivados del endotelio). La principal causa de hipertensión, el aumento de la resistencia periférica, reside en el aumento del to- no vascular de las arteriolas distales de resistencia, de menos de 1 mm de diámetro. También la microcirculación es muy importante en la génesis y mantenimiento de la hipertensión. La ra- refacción capilar (disminución de la superficie capilar a nivel de diversos órganos y del músculo estriado) está presente en las primeras fases de la hipertensión y aun en hijos normotensos de padres hipertensos.
Sistemas reguladores de la presión arterial
Los cambios en el gasto cardíaco y resistencias peri- féricas dependen de la interacción de diversos siste- mas que actúan interrelacionados entre sí. Mientras unos tienden a elevar los niveles de PA (actividad adre- nérgica, sistema renina-angiotensina, prostaglandinas vasoconstrictoras, endotelinas y factor atrial natriuréti- co) otros tienden a disminuirlos (óxido nítrico (ON), prostaglandinas vasodilatadoras, bradikininas) (tabla I).
Actividad del sistema nervioso simpático
El SNS es un mediador clave de los cambios agu- dos en la presión arterial y en la frecuencia cardíaca
C. MAICAS BELLIDO y cols.
Los niveles de adrenalina comienzan a aumentar al despertar y los de noradrenalina aumentan brusca- mente con la bipedestación. Además también es el responsable del aumento de la frecuencia cardíaca presente en muchos hipertensos, que se ha asocia- do a un aumento de la mortalidad cardiovascular. La participación del SNS en la patogenia de la hiper- tensión es aún mayor cuando coexiste con obesidad.
Sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA)
El SRAA juega un papel primordial en la regulación de la presión arterial y es un mediador clave del da- ño a órganos diana, eventos cardiovasculares y pro- gresión de la enfermedad renal. Regula las resisten- cias vasculares periféricas directamente a través de los efectos de la angiotensina II (AII) y el volumen in- travascular indirectamente a través de las acciones tanto de la AII como de la aldosterona 39. El SRAA consiste en (fig. 5):
- Renina , producida por los riñones (células yuxtaglomerulares localizadas en la pared de la arteriola aferente contigua a la mácula den- sa). Los cambios de PA (disminución de la presión arteriolar renal) y de la concentración de sodio (disminución de sodio y de la señal de la mácula densa), así como el aumento de estimulación nerviosa renal aumentan su se- creción.
- Sustrato de renina (angiotensinógeno), produ- cido por el hígado. Se eleva por los estrógenos y otros estimulantes de la actividad enzimática de los microsomas hepáticos.
- Enzima convertidora de angiotensina : transfor- ma angiotensina I en angiotensina II. Está lo- calizada fundamentalmente en los pulmones (y en menor grado en los vasos sanguíneos).
Figura 4.—Actividad del sistema nervioso simpático.
Expansión de volumen
Modificado de Hypertension Secrets. Pathofisiology of essential (primary) hypertension. Janice G. Douglas, M.D., and Kaine C. Onwuzulike. p. 21-29. 2002 by Hanley & Belfus, Inc.
↑ resistencia periférica
↑ Gasto cardíaco
Liberación de renina
↑ Actividad del SNS NORADRENALINA
Receptores α-adrenérgicos Receptores β-adrenérgicos
↑ Presión arterial
AII
Aldosteronana
Figura 5.—Sistema renina an- giotensina. Componentes y efectos en los órganos diana.
Mantiene o ↑ el volumen extracelular
Reabsorción de sodio y agua
Aumento de las RP
Vasopresina
SNP
Bradicinina
Bradicinina Inactiva
Natriuresis O. Nítrico Vasodilatación
↓ PA ↓ Na túbulo ↑ nerviosa renal
SNC
AII
AI ECA
Renina
Quimasa
t-PA
ANGIOTENSIÓGENO
Riñón Intestino
Modificado de «Hipertensión clínica». Norman M. Kaplan. Hipertensión primaria: Patogenia. p. 81. Edición en español: Copyright 2003 Waverly Hispánica S.A./S.L.
Descarga simpática
Músculo liso vascular
Corazón
↑ Contractilidad
↑ 6C
Sed Apetito sal
Vasoconstricción
Aldosterona
Suprarrenal
C. MAICAS BELLIDO y cols.
- Quimasa. Convierte la AI en AII en diversas loca- lizaciones, sobre todo en el corazón y las arterias.
- Angiotensina II : hormona peptídica que ejerce en los órganos diana los efectos más impor- tantes de este sistema al interactuar con los re- ceptores de membrana plasmática.
- Se han descrito múltiples subtipos de receptores para AII (AT 1 , AT 2 , AT 4 ,…). Sin embargo, virtual- mente, todas las acciones características de la AII son mediadas por el receptor AT1, con dos isofor- mas, que es un miembro de la superfamilia de los receptores de hormonas peptídicas, con siete do- minios de membrana acoplados a proteínas G. El receptor AT 1 , se encuentra en los vasos y en mu- chos otros sistemas orgánicos. El receptor AT2 es mucho más prevalente durante la vida fetal, aun- que se expresa en bajas concentraciones en ri- ñón, corazón y vasos mesentéricos. Es probable que estimule la vasodilatación por la vía de la bra- dicinina y el ON y quizá posea otros efectos que se oponen a los del receptor AT1.
Actividad de renina plasmática (ARP) Es el parámetro que cuantifica en el plasma incu- bado del paciente los niveles de AI generados, que serán proporcionales a la cantidad de renina pre- sente. La activación del SRAA es variable en los pa- ciente hipertensos, y sigue una distribución casi normal. Cabría esperar, en concordancia con la mayor presión de perfusión en las células yuxta- glomerulares, una inhibición de la liberación de la renina, y por tanto, bajos niveles de actividad de re- nina plasmática. Sin embargo sólo un 30% de los pacientes con hipertensión esencial tiene niveles bajos de renina, un 60% los tiene normales y un 10% elevados (fig. 6). Se han propuesto varios mecanismos por los que estos niveles inapropiadamente «normales» o inclu- so altos de ARP 43 podrían participar en la patogenia de la enfermedad:
- Heterogeneidad de las nefronas con una pobla- ción de nefronas isquémicas que contribuyen al exceso de renina 44.
- Aumento de la estimulación simpática 45.
- Falta de regulación 46 : regulación deficiente a ni- vel de la retroalimentación del SRAA en el riñón y en las glándulas suprarrenales debido a la existencia de un nivel más bien fijo de AII tisular que, en el tejido suprarrenal no aumenta la se- creción de aldosterona en respuesta a la restric- ción de sodio, y en la circulación renal no per- mite el aumento del flujo sanguíneo ante una carga de sodio. Existe una asociación entre la falta de regulación y la variante TT del angioten- sinógeno.
Los niveles de ARP en un determinado paciente con hipertensión primaria permiten identificar las contribuciones relativas de la vasoconstricción –re- sistencia periférica (renina elevada) y de la expan- sión de volumen hídrico corporal (renina baja). Existe una prevalencia dos veces mayor de ARP baja en la población de raza negra. Se han propuesto diferentes mecanismos para la hi- pertensión primaria con renina baja: expansión de vo- lumen con exceso de mineralocorticoides, aumento de 18-hidroxiesteroides, altos niveles de cortisol, muta- ción en el canal epitelial del Na, (CENa), con mayor ac- tividad de los CENa. En algunos estudios responden mejor a los diuréticos, sin embargo, la edad y la raza predijeron mejor la respuesta a diversos fármacos.
Contribución renal a la patogenia de la hipertensión
La regulación renal de la PA en individuos norma- les es el mecanismo dominante para el control a lar- go plazo de la PA. La mayoría de los autores cree que el mecanismo por el cual el riñón causa hipertensión es un trastorno de la excreción de sal. Existen varias hipótesis que explican este trastorno 39 :
- Curva de presión – natriuresis Guyton a principios de la década de los 70 esta- bleció la existencia de diferencias en la relación de la PA y excreción urinaria de sodio, la denominada cur- va de presión-natriuresis entre los normotensos y los hipertensos 47. En los normotensos el incremento de la PA lleva a un incremento de la excreción urinaria de sodio (fenómeno presión – natriuresis, que permite la normalización de la PA). En los hipertensos se produ- ce un reajuste de la curva con desplazamiento de la misma hacia la derecha 48 , de forma que para excre- tar la misma cantidad de sodio se precisarán valores más elevados de PA (fig. 7).
Figura 6.—Actividad de la renina plasmática en la hipertensión arterial.
BAJA NORMAL ALTA Modificado de Kaplan NM. Renin profiles. JAMA. 1977; 238: 611-3. Copyright 1977. American Medical Association
Hipertensión esencial
30% 60%
10%
HRV
Enfermedad renal crónica
Hiperaldosteronismo primario
C. MAICAS BELLIDO y cols.
plazado por litio (Li), pudiendo calcular así el in- tercambio Na como cotransporte Na-Li. Este co- transporte se encuentra elevado en muchos pa- cientes con HTA y en pacientes con nefropatía diabética. Se ha observado que es el parámetro más frecuente y persistentemente anormal de transporte de Na en pacientes hipertensos 52.
Alteración de la membrana celular: Se ha descrito que las membranas celulares de los pacientes hipertensos presentan alteraciones en la composición de los lípidos, que determina un au- mento de la viscosidad y una menor fluidez de la membrana que pueden ser responsables de varia- ciones de la permeabilidad a determinados iones.
- Transporte y fijación de Ca: Se ha encontrado en pacientes hipertensos un mayor contenido de Ca en las membranas celulares, comparado con individuos con PA normal.
- Canales iónicos: La función de estos canales es importante en la regulación del tono vascular. Sin embargo, aparte de su participación en al- gunas formas monogénicas de HTA, existe es- casa evidencia a favor de que la disfunción de los canales iónicos influya en la HTA.
El endotelio vascular
El endotelio es considerado un verdadero órgano de regulación vascular, implicado en procesos vaso- activos, metabólicos e inmunes, a través de la sínte- sis y liberación de numerosos agentes (fig. 8). Las células endoteliales son sensibles a cambios en las condiciones físicas y químicas del ambiente que les rodea. La HTA provoca un estrés hemodinámico que puede provocar cambios en la función y estructura del
endotelio. Existen dos tipos de fuerza que actúan so- bre las células endoteliales, que están magnificadas en la HTA. La fuerza circunferencial depende de la presión de la sangre en el interior del vaso, del radio del mis- mo y del grosor de la pared; la fuerza tangencial de- pende del radio del vaso, de la viscosidad sanguínea y de la velocidad del flujo. A mayor elevación de la PA, mayor es la magnitud de dichas fuerzas y la capacidad de deformar las células. Se han descrito modificacio- nes en la expresión génica de las células endoteliales, debidas a estas condiciones hemodinámicas 53. Principales sustancias vasoactivas derivadas del endotelio que actúan como mecanismos de regula- ción de la PA:
- Oxido nítrico El óxido nítrico (ON) es un vasodilatador producido por el endotelio en respuesta a hormonas vasocons- trictoras, siendo fundamental su contribución en el mantenimiento de la PA 54. Es el principal vasodilatador endógeno. Su síntesis está controlada por la enzima endotelial ON sintetasa. Su vida media intravascular es de 2 milisegundos aproximadamente. Además de sus propiedades vasodilatadoras, el ON inhibe la adhe- sividad y agregación plaquetaria, la adherencia y quimiotaxis de los monocitos y la proliferación de las células musculares lisas vasculares, procesos impli- cados en la aterogénesis 55. Son conocidas funcio- nes del ON a nivel inmunológico, neural y su partici- pación en otros mecanismos homeostáticos 56. Se ha observado que, en condiciones basales, la pro- ducción de ON es menor en pacientes hipertensos 57. Los descendientes de individuos hipertensos tienen una menor respuesta vasodilatadora a la acetilcolina (que actúa mediante la liberación de ON) pero no al nitro- prusiato (que es ON independiente) 58-59. Se ha obser- vado que la sobreexpresión del gen de la óxido nítrico sintetasa produce significativa hipotensión en ratones 60.
Figura 8.—Funciones y facto- res derivados del endotelio vascular.
Adhesión de leucocitos Coagulación Fibrinolisis
Modificado de: Alteraciones del endotelio en la hipertensión arterial. V. Lahera. Nefrología 2003; Vol. XXIII. Supl. 4: p. 4.
- Óxido nítrico, prostaciclina, factor hiperpolarizante (EDHF).
- Factores de crecimiento (PDGF, VEGF, TGF).
- Moléculas de adhesión de leucocitos (ICAM-1, VCAM-1).
- Factores que intervienen en la coagulación (factor tisular, tromboplasti- na).
- Factores reguladores de la fibrinolisis (t-PA).
ENDOTELIO
Barrera selectiva Regulación del tono vascular
Agregación plaquetaria
Crecimiento de CML
ETIOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL ESENCIAL
La vasodilatación producida por la insulina parece es- tar mediada por la liberación de ON 61 , por tanto, la li- beración alterada de ON podría contribuir a la aso- ciación entre resistencia a la insulina y la hipertensión 62.
- Ión superóxido Se ha estudiado el papel del anión superóxido (O2 - ) en relación con la disfunción endotelial. El ON puede eliminarse por medio del O2 - , formando pe- roxinitrilo, reduciendo así la biodisponibilidad del ON. Las circunstancias que provocan un aumento del O2 -^ pueden ser negativas por varias razones, en primer lugar, por eliminar los efectos beneficiosos del ON y por otro, por los efectos nocivos del pero- xinitrilo. Varios estudios han demostrado que el O2 - puede actuar como vasoconstrictor 63.
- Endotelina Las endotelinas (tres en mamíferos 64 ) tienen un am- plio rango de acciones biológicas. La endotelina-1 es la isoforma predominante derivada del endotelio y su prin- cipal acción a nivel vascular es la vasoconstricción y la proliferación celular, acciones que ejerce a través de la activación de receptores A en las células musculares li- sas. Existen receptores B de la endotelina, localizados predominantemente en las células endoteliales, que producen vasodilatación, ya que estimulan la liberación de ON y prostaciclina 65. Además de los efectos de con- tracción del músculo liso, la endotelina estimula la libe- ración de péptido auricular natriurético en el corazón y la liberación de aldosterona en la corteza suprarrenal. Los niveles elevados de endotelina parecen elevar la presión arterial, como ocurre en pacientes que pre- sentan tumores secretores de endotelina 66. Los nive- les plasmáticos de endotelina son habitualmente nor- males en pacientes hipertensos, sin embargo, se ha postulado la posibilidad de que exista en estos pa- cientes una sensibilidad aumentada a la misma 67. La contribución de la endotelina en la patogénesis de la hipertensión es aún incierta. Existen otras sustancias vasoconstrictoras, tales como el tromboxano A2 y la prostaglandina H2, que probable- mente pueden tener un papel en la génesis de la HTA 68.
Otros mecanismos posibles de regulación de la PA
Se han descritos otros múltiples mecanismos, que pueden intervenir en la patogenia de la hipertensión esencial, siendo su evidencia menos contundente.
- Leptina La leptina es una proteína sintetizada exclusiva- mente por los adipocitos. Tiene múltiples acciones a nivel cardiovascular; altas dosis de leptina incre- mentan la liberación de ON por el endotelio 69 ; a su
vez, tiene un efecto vasoconstrictor por acción del sistema nervioso simpático, promueve la angiogéne- sis y parece favorecer la agregación plaquetaria. El efecto global sobre la PA depende del balance so- bre estas acciones (fig. 9). Existen muy pocos casos de deficiencia de lepti- na, pero estos pacientes presentan niveles bajos o normales de PA, a pesar de obesidad importante. Todo ello sugiere que la leptina puede contribuir en el mantenimiento de la PA.
- Péptidos vasoactivos A. Péptidos natriuréticos:
- Péptido auricular natriurético (PAN): El PAN se sintetiza en los miocitos auriculares en respues- ta a la distensión auricular. Produce vasodilata- ción arterial, natriuresis, inhibición del sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona, del SNS y de la endotelina, aumenta la permeabilidad capilar e inhibe la proliferación de células musculares lisas.
- Péptido natriurético cerebral (BNP): Se sintetiza en las células auriculares y en el sistema ner- vioso central. Tiene efectos biológicos semejan- tes al PAN. El BNP circula en concentraciones menores que el PAN; pero se ha demostrado que los niveles plasmáticos están elevados en la HTA de larga evolución y en la insuficiencia cardíaca (IC) pudiendo, incluso, ser mayores los niveles de BNP.
- Péptido natriurético tipo C (CNP): Es producido por células endoteliales. A diferencia de los previos no se sintetiza en el corazón. Produce vasodilatación arterial y venosa e inhibición de la endotelina, sin inhibir el sistema renina-angiotensina-aldosterona. El CNP se encuentra presente en el plasma, pero no se ha identificado su papel en las enfermeda- des cardiovasculares. Existen en la literatura, es- tudios de variantes del gen que codifica el CNP en
Figura 9.—Acciones de la leptina.
LEPTINA Aumento de la actividad del SNS VASOCONSTRICCIÓN
↑del ON endotelial ↑ de la sensibilidad a la insulina Natriuresis
Modificado de: «Hypertension Primer». Leptin and Other Adipocyte Hormones. Haynes WG. American Heart Association 2003. Lippincott Williams and Wilkins.
VASODILATACIÓN
ETIOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL ESENCIAL
tencia por lo que pequeños cambios tienen una re- percusión importante. En los pacientes hipertensos la relación del espe- sor de la media con el diámetro interno es del 26 al 62% mayor que en los individuos normotensos por el fenómeno de remodelado, en el que disminuye la luz del vaso. Ante el mismo nivel de contracción del va- so el aumento en las resistencias es muy superior en la arteria remodelada. Existen dos tipos de remodelado 73, 74^ (fig. 10):
1.1. Remodelado eutrófico de los vasos de resis- tencia de menor calibre: Ocurre en las etapas inicia- les de la hipertensión por migración y reordena- miento celular. Disminuye el diámetro de la luz sin cambios en la masa de pared en el vaso, aumen- tando la relación entre el radio y la luz vascular. Además de ser una respuesta adaptativa al au- mento de la PA, hay indicios sobre otros mecanismos inductores del remodelado, como la AII a dosis sub- presoras en ratas (aún en ausencia de aumento de PA) y los factores genéticos, que tienen una contri- bución importante. También se ha demostrado en
humanos que el tratamiento con un IECA reduce más la relación entre la capa media y la luz que un beta- bloqueante, a pesar de que tengan similar eficacia antihipertensiva. Lineas futuras de investigación de los mecanismos del remodelado eutrófico son la apoptosis y las me- taloproteinasas de la matriz. Este tipo de remodelado no se ha encontrado en modelos de HTA secundaria.
1.2. Remodelado hipertrófico : Es el que presentan las grandes arterias, ocurre precozmente, con es- trecha simetría entre la hipertrofia vascular y la car- díaca. Se debe a división y crecimiento celular. Disminuye el diámetro de la luz asociado a un incre- mento en la masa de la pared del vaso. Se han estudiado los mecanismos de hipertrofia vascular a nivel cerebral en la hipertensión arterial crónica: los fundamentales son la elevación de la PA, la estimulación de los nervios simpáticos, la endote- lina-1 (ET-1) y la deficiencia de ON; además pueden intervenir la angiotensina II, factores genéticos y el estrés oxidativo (O 2 –^ ).
Figura 10.—Remodelado vascular.
Modificado de: «Hypertension Primer» Third Edition. Mechanisms of Vascular Remodeling. G.L. Baumbach. p. 181. 2003. American Heart Association. Lippincott Williams and Wilkins.
Disminución luz Aumento masa
Remodelado Hipertrófico Remodelado Eutrófico
Disminución luz Igual masa
C. MAICAS BELLIDO y cols.
También se encuentra remodelado hipertrófico en las arteriolas de resistencia de los pacientes con hi- pertensión renovascular. Líneas de investigación futura de mecanismos de hipertrofia son los mecanismos dependientes del en- dotelio y el estrés oxidativo.
Cambios en la microcirculación en la hipertensión^75
2.1. Cambios estructurales : Además del remode- lado se produce la denominada rarefacción 76. La ra- refacción consiste en la pérdida de hasta el 50% de los vasos de la microvasculatura. Puede deberse tanto a factores hemodinámicos como a la acción o depleción de factores tróficos o de crecimiento lo- cales tales como AII, insulina, factor de crecimiento de los fibroblastos, factor de crecimiento derivado de las plaquetas y otros, sin olvidar cambios dege- nerativos en los capilares, tales como la atrofia de las celulas musculares lisas a través de la apoptosis y atenuación del endotelio.
2.2. Cambios celulares : Cambios en la morfología de la célula endotelial que influye en la permeabili- dad de la microcirculación, la alteración en el trans- porte de metabolitos, la injuria de la matriz intersti- cial y el daño a órganos-diana. 2.3. Cambios funcionales : Reducción de la dis- tensibilidad de la microcirculación por el aumento de colágeno respecto a la elastina en los vasos, y por el reducido número de vasos.
Cambios en los grandes vasos, de capacitancia, en la hipertensión^77
En la hipertensión se produce un aumento de la ri- gidez (arteriosclerosis) y reducción de la elasticidad de estos vasos por cambios en las unidades con- tráctil-elásticas de la media de la pared del vaso, con aumento de colágeno y disminución de elastina, de forma difusa. La rigidez de las arterias centrales y la presión sis- tólica son determinantes mayores del riesgo cardio- vascular en pacientes mayores de 50 años, mientras
Figura 11.—Efecto de la edad sobre la presión sistóli- ca.
Onda anterógrada Onda de retorno Onda resultante
Aumento presión sistólica
Resistencia vasos pequeños
rigidez vasos grandes
PACIENTE JOVEN Velocidad onda-pulso: 8 m/s.
PACIENTE ANCIANO Velocidad onda-pulso: 12 m/s.
Rigidez vasos grandes
resistencia vasos pequeños
Modificado de: «Hypertension Primer». Third Edition. Aging, Hypertension, and Arterial Stiffness Stanley S. Franklin; Josep L. Izzo, Jr. p. 173. 2003. American Heart Association. Lippincott Williams and Wilkins.
C. MAICAS BELLIDO y cols.
- Freestone S, Ramsay LE: Effect of coffee and cigarette smo- king on the blood pressure of untreated and diuretic-treated hypertensive patients. Am J Med 1982; 73: 348-53.
- Lecerof H, Bornmyr S, Lilja B, De Pedis G, Hulthern UL: Acute effects of doxzosin and atenolol on smoking-induced perip- heral vasoconstriction in hypertensive habitual smokers. J Hypertens 1990; 8 Supl.: S29-33.
- Mikkelsen KL, Wiinberg N, Hoegholm A, Christensen HR, Bang LE, Nielsen PE y cols.: Smoking related to 24-h ambu- latory blood pressure and heart rate. A study in 352 normo- tensive Danish subjects. Am J Hypertens 1997; 10: 483-91.
- Benowitz NL, Sharp DS: Inverse relation between serum coti- nine concentration and blood pressure in cigarette smokers. Cir culation 1989; 80: 1309-12.
- Kannel WB, Higgins M: Smoking and hypertension as predic- tors of cardiovascular risk in population studies. J Hypertens 1990; 8 (Supl. 5): S3-8.
- Orth SR: Smoking and the kindey. J Am Soc Nephrol 2002; 13: 1663-72.
- Kaplan NM. «Hipertensión Clínica». Hipertension primaria: Patogenia. p. 56-135. Edición en español: Copyrigyt 2003 Waverly Hispánica S.A/S.L.
- Cowley AW Jr: Long-term control of arterial blood pressure. Phisiol Rev 1992; 72: 231-300.
- Izzo JL Jr, Taylor AA: The simpathetic nervous system and ba- rorreflexes in hypertension and hypotension. Curr Hypertens Rep 1999; 3: 254-63.
- Rumantir MS, Jennings GL, Lambert GW y cols.: «The adre- naline hyphotesis» of hypertension revisited. J Hypertens 2000a; 18: 717-23.
- Laragh JH: The anormal plasma renin levels in essential hy- pertension. Am J Hypertens 2001a; 14: 191.
- Sealey JE, Blumendfeld JD, Bell GM y cols.: Of de renal ba- sis for essential hypertension. J Hipertens 1988; 6: 763-77.
- Julius S: Interaction between renin and the autonomic nervous system in hypertension. Am Heart J 1988a; 116: 611-16.
- Williams GH, Fisher ND, Hunt SC y cols.: Effects of gender and genotype on the phenotipic expression of nonmodulating essential hypertension. Kidney Int 2000; 57: 1404-7.
- Guyton AC: Kidneys and fluids in pressure regulation. Hypertension 1992; 19 (Supl. I): 12-8.
- Hall JE, Brands MW, Shek EW: Central role of the kidney and abnormal fluid volume control in hypertension. J Hum Hypertens 1996; 10: 633-9.
- Hall JE, Brands MW, Henegar JR: Angiotensin II and long-term ar- terial pressure regulation. J Am Soc Nephrol 1999; 10: S258-65.
- Sealey JE, Blumenfeld JD, Bell GM y cols.: On the renal ba- sis for essential hypertension. J Hypertens 1988; 6: 763-77.
- Brenner BM, Anderson S: The interrelationships among filtra- tion surface area, blood pressure, and chronic renal disease. J Cardiovasc Pharmacol 1992; 19: (Supl. 6): S1-7.
- Tunner ST, Sing CF: Erythrocyte sodium transport and the proba- bility of having hypertension. J Hypertension 1998; 14(7): 829-37.
- Topper JN, Gimbrone MA Jr. Blood flow and vascular gene ex- pression: fluid shear stress as a modulator of endothelial phe- notype. Mol Med Today 1999; 5: 40-6.
- Cardillo C, Panza JA: Impaired endotelial regulation of vas- cular tone in patients with systemic arterial hypertension. Vasc Med 1998; 3(2): 138-44.
- Cosentino F, Lüscher TF: Effects of blood pressure and gluco- se on endothelial function. Curr Hypertens Rep 2001; 3: 79-88.
- Moncada S, Higgs EA: Molecular mechanism and therapeutic strategies related to nitric oxide. FASEB J 1995; 9: 1319-30.
- Forte P, Copland M, Smith LM, Milne E, Sutherland J, Benjamin N: Lancet 1997; 349: 837-42.
- Taddei S, Virdis A, Mattei P, Ghiadoni L, Sudano I, Salvetti A: Defective L-arginine-nitric oxide pathway in offspring of essen- tial hipertensión patients. Circulation 1996; 94: 1298-1303.
- Linder L, Kiowski W, Buhler FR, Luscher TF: Indirect eviden- ce for release of endothelium-derived relaxing factor in human forearm circulation in vivo. Blunded response in hypertension. Circulation 1990; 81: 1762-7.
- Ohashi Y, Kawashima S, Hirata K Yamashita T, Ishida T, Inoue N y cols.: Hypotension and reduced nitric oxide-elicited va- sorelaxation in transgenic mice overexpressing endotelial ni- tric oxide synthase. J Clin Invest 1998; 102: 2061-71.
- Zeng G, Ovon MJ: Insulin-stimulated production of nitric oxi- de in inhibited by wortmannin. Direct measurement in vascu- lar endothelial cells. J Clin Invest 1996; 98: 894.
- Steinberg HO, Chaker H, Leaming R, Jonson A, Brechtel G, Baron AD. Obesity/insulin resistence is associated with endo- telial dysfunction. Implications for the syndrome of insulin re- sistance. J Clin Invest 1996; 97: 2601-10.
- Cosentino F, Sill JC, Katusic ZS: Role of superoxide anions in the mediation of endothelium dependent contractions. Hypertension 1994; 34: 539-45.
- Schiffrin EL: Endothelin En: Hypertension Primer. Third Edition. Dallas: Lippincott Williams and Wilkins; 2003: 33-6.
- Fujise K, Stacy L, Beck P, Yeh ET, Chuang A, Brock TA, Willerson JT: Differencial effects of endothelin receptor activa- tion on cyclic flow variations in rat mesenteric arteries. Circulation 1997; 96: 3641-6.
- Yokokawa K, Tahara H, Khono M, Murakawa K, Yasunari K, Nakagawa K y cols.: Hypertension associated with endothe- lin-secreting malignant hemangioendothelioma. Ann Intern Med 1991; 114: 213-5.
- Haynes WG, Hand MF, Johnstone HA, Padfield PL, Webb DJ: Direct and sympathetically mediated venoconstriction in es- sential hypertension. Enhanced responses to endothelin-1. J Clin Invest 1994; 94: 1359-64.
- Ungvari Z, Koller A: Endothelin and prostaglandin H2/throm- boxane A2 enhance myogenic constriction in hypertension by increasing ca 2+ sensitivity of arteriolar smooth muscle. Hypertension 2000; 36: 856-61.
- Lembo G, Vecchione C, Fratta K, Marino G, Trimarco V, d’Amanti G y cols.: Leptin induces direct vasodilation through distinct endotelial mechanisms. Diabetes 2000; 49: 293-7.
- Ono K, Mannami T, Baba S, Tomoike H, Suga S, Iwai N: A sin- gle-nucleotide polymorphism in C-type natriuretic peptide ge- ne may be associated with hipertensión. Hypertens Res 2002; 25(5): 727-30.
- Cowley AW, Michaldiewica M: Vasopressin and Neuropeptide Y. En: Hypertension Primer. Third Edition, Dallas: Lippincott Williams and Wilkins; 2003: 37-9.
- Michel MC, Rascher W. Neuropeptide Y: a posible role in Hypertension. J Hypertens 1995; 13: 385-95.
- Mulvany MJ: Vascular remodeling of resistance vessels. Cardiovasc Res 1999; 41: 9-13.
- Baumbach GL. Mechanism of Vascular remodeling. Hypertension Primer. Third Edition. The essentials of high blood pressure. Izzo JL Jr, Black HR. American Heart Association. Lippincot Williams and Wilkins. 2003: 180-3.
- Greene AS. Microvascular Regulation and Dysregulation. Hypertension Primer. Third Edition. The essentials of high blo- od pressure. Izzo JL, Jr, and Black HR. American Heart Association. Lippincot Williams and Wilkins. 2003: 183-5.
- Antonios TFT, Singer DRJ, Markandu ND y cols.: Rarefaction of skin capillaries in borderline essential hypertension suggests an early structural abnormality. Hyperensión 1999; 34: 655-8.
- Franklin SS, Izzo JL. Aging, Hypertension and Arterial Stiffness. Hypertension Primer. Third Edition. The essentials of high blood pressure. Izzo JL, Jr, and Black HR. American Heart Association. Lippincott Williams and Wilkins. 2003: 170-5.
- Franklin SS, Gustin WG, Wong ND y cols.: Hemodynamic pat- terns of age-related changes en blood pressure: the Framingham Heart Study. Circulation 1997; 96: 308-15.
