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Inflamación aguda La inflamación aguda es una respuesta rápida ante un agente agresor que sirve para liberar mediadores de respuesta del huésped. Comprende tres componentes mayores: Alteraciones en el calibre vascular que aumentan el flujo sanguíneo. Cambios estructurales en la microvasculatura que permiten que proteínas plasmáticas y leucocitos abandonen la circulación. Migración, acumulación y activación de leucocitos en el foco de la lesión. Un exudado es un líquido extravascular inflamatorio que tiene una elevada concentración de proteínas plasmáticas y leucocitos, donde está implicada una alteración en la permeabilidad normal de los vasos sanguíneos en el área de lesión. Un trasudado es un líquido con bajo contenido de proteínas que sucede como un desequilibrio osmótico e hidrostático a través de la pared del vaso. El edema es la acumulación de líquido plasmático en el espacio intersticial, sea exudado o trasudado, mientras que el pus es un líquido exudado que contiene células muertas, microbios y leucocitos. Las reacciones de inflamación aguda pueden suscitarse por infecciones microbianas, traumatismos, agentes físicos y químicos, necrosis tisular, reacciones de hipersensibilidad y cuerpos extraños. Cambios vasculares Los cambios vasculares ocurren en el siguiente orden: ocurre una vasodilatación inducida por varios mediadores químicos que actúan sobre el músculo liso vascular, abriéndose nuevos lechos capilares, aumentando el flujo sanguíneo local y provocando un eritema y calor. Luego aumenta la permeabilidad de los vasos permitiendo derrame de exudado en el intersticio. Después hay una concentración de glóbulos rojos y aumento de la viscosidad sanguínea, haciendo el flujo más lento y provocando estasis; conforme aparezca ésta, los leucocitos irán marginándose a lo largo del endotelio para su posterior migración al espacio extravascular. La pérdida de proteínas del plasma recude la presión osmótica intravascular y aumenta la presión osmótica extravascular, además de un aumento de la presión hidrostática debido al aumento del flujo vascular, con lo que aumenta la salida de líquido y se forma edema.
Existen algunos mecanismos por los que el endotelio se hace permeable a la inflamación: Formación de hiatos endoteliales en vénulas, debido a que éstas tienen una mayor densidad de receptores para mediadores químicos en sus células endoteliales. La unión mediador-receptor desencadena una señalización intracelular que fosforila proteínas contráctiles y genera contracción de células endoteliales con la ulterior separación de espacios interendoteliales. TNF e IL- aumentan la permeabilidad vascular pero con una duración mayor al de la histamina. Lesión endotelial directa, donde existe un daño endotelial directo por parte del estímulo agresor, empezando la extravasación después de la lesión. Extravasación prolongada retardada, refiriéndose a un aumento en la permeabilidad del vaso resultado del efecto directo del agresor, dando lugar a un efecto retardado a la célula endotelial o por efecto de citocinas. Lesión endotelial mediada por leucocitos, una vez que éstos se adhieren al endotelio, pueden segregar oxígeno tóxico y otros materiales nocivos que causan lesión y/o desprendimiento endotelial, aumentando la permeabilidad. Aumento de transcitosis, que ocurre generalmente por canales en la célula endotelial, que son activados y aumentados en número por VEGF y otros mediadores. Extravasación de nuevos vasos sanguíneos, donde durante la angiogénesis de nuevos vasos, mientras no madure la célula endotelial existirá una permeabilidad constante mediada por VEGF, habrá mayor número de receptores para mediadores que tendrán el mismo efecto, que consecuentemente serán responsables del edema en las fases iniciales de la curación. Acontecimientos celulares: extravasación de leucocitos y fagocitosis La secuencia que siguen los leucocitos para llegar al tejido intersticial es la siguiente: En la luz hay una marginación, rodadura leucocitaria y adhesión con las células endoteliales. Diapédesis. Migración a zona de lesión mediante quimiotaxis.
exprese selectina E. Los leucocitos expresan ligandos de hidratos de carbono que se fijan a estas selectinas, pero al ser una interacción de baja afinidad, provoca el fenómeno de rodadura a lo largo de la superficie endotelial. TNF e IL-1 inducen la expresión endotelial de ligandos para integrinas, VCAM e ICAM. Los leucocitos expresan estas integrinas en estado de baja afinidad, pero las quimiocinas que se habían producido en el sitio de la lesión entran al vaso sanguíneo, se unen al heparán sulfato de la célula endotelial, actúan sobre los leucocitos rodadores y los activan, y como consecuencia se convierten las integrinas VLA-4 y LFA-1 a un estado de afinidad. La combinación de la expresión inducida de ligandos de integrina en el endotelio y activación de integrinas en el leucocito provoca una unión firme, mediada por integrinas de los leucocitos al endotelio en el sitio de la infección. Después, las quimiocinas actúan sobre leucocitos adherentes y estimulan a las células para migrar a través de los espacios interendoteliales hacia el sitio de la infección. PECAM es una importante molécula de la familia de inmunoglobulinas implicada en la migración de los leucocitos. Ya estando en el tejido conectivo, los leucocitos son capaces de unirse a la MEC por integrinas B2 y CD44, uniéndose a las proteínas de la matriz. En la mayoría de las formas de inflamación predominan los neutrófilos en el infiltrado inflamatorio, seguido de los monolitos. La razón es el elevado número de los primeros en el torrente sanguíneo, pero su corta duración en el sitio de la lesión es debido a que apoptosan después de 24-48 horas. Quimiotaxis La quimiotaxis es una locomoción orientada por un gradiente de concentración químico. Las sustancias exógenas como toxinas microbianas y las endógenas, como C5a, LTB4 y algunas citocinas, pueden fungir como quimioatrayentes. Los agentes quimiotácticos se unen a receptores de proteínas G en la superficie de los leucocitos; después las señales activan varias moléculas efectoras, principalmente fosfolipasa C y fosfoinositol-3-cinasa. Éstas actúan sobre los fosfolípidos de inositol de membrana para producir segundos mensajeros lipídicos que aumentan el calcio citosólico y activan GTPasas que inducen la polimerización de la actina, aumentando cantidades de ésta en el borde conductor de la célula, el leucocito se mueve extendiendo filópodos que tiran de la parte de atrás de la célula en la dirección en que se extiende. Proteínas como filamina y calmodulina
interactúan con la actina y la miosina en el filópodo para producir la contracción. Activación de leucocitos La activación es el resultado de varías vías de señales que se desencadenan en el leucocito, dando lugar a un aumento de Ca++ citosólico y activación de enzimas como proteincinasa C y fosfolipasa A2. Las respuestas funcionales inducidas por su activación incluyen: Producción de metabolitos de ácido araquidónico de los fosfolípidos. Desgranulación y secreción de enzimas lisosomales, activación del estallido oxidativo. Secreción de citocinas que amplifican y regulan la respuesta inflamatoria. Modulación de moléculas de adhesión del leucocito. Los leucocitos expresan numerosos receptores relacionados con su activación: Receptores tipo Toll, que desempeñan papeles esenciales en las respuestas celulares al LPS bacteriano, nucleótidos no metilados ubicados en las bacterias. Funcionan por cinasas asociadas al receptor para estimular la producción de sustancias microbicidas y citocinas en los leucocitos. Receptores de proteínas G transmembrana, que reconocen microbios y algunos mediadores en respuestas a infecciones, son específicos para distingos ligandos, residuos N-formilmetionil, quimiocinas, productos quimiotácticos de fragmentación del complemento y mediadores lipídicos de la inflamación. Dado que todas las proteínas bacterianas y algunas de mamíferos en las mitocondrias se inician con N-formil-metionina, este receptor permite a los neutrófilos detectar y responder a proteínas bacterianas. La unión de ligandos a proteínas G induce la migración de las células desde la sangre a través del endotelio y la producción de sustancias microbicidas por la activación del estallido respiratorio. La ocupación del endotelio por el ligando da lugar a un recambio de GTP por GDP. La forma de proteína G unida a GTP activa enzimas celulares que funcionan degradando los fosfolípidos de inositol, aumentando el
El peróxido de hidrógeno, al no ser capaz de destruir al microbio, requiere la acción de la mieloperoxidasa, que en presencia de un haluro lo convierte en hipoclorito. Este último destruye los microbios por halogenación o por peroxidación de lípidos. El sistema peróxido de hidrógeno- mieloperoxidasa-haluro es el sistema bactericida más eficaz de los neutrófilos. La muerte bacteriana también puede ocurrir por mecanismos independientes de oxígeno, a través de la proteína bactericida de aumento de permeabilidad asociada a un gránulo que produce la activación de la fosfolipasa, degradación de fosfolípidos y aumento de permeabilidad en la membrana externa de los microorganismos, además de lisozima y lactoferrina. Liberación de productos del leucocito y lesión tisular inducida por leucocito Los leucocitos liberan productos microbicidas en el EEC durante la activación y fagocitosis, como enzimas lisosomales, oxígeno reactivo, ácido araquidónico, capaces de producir lesión endotelial y daño tisular. Tras la fagocitosis, los neutrófilos rápidamente sufren muerte celular apoptótica y son ingeridos por los macrófagos. Defectos en la función de los leucocitos Defectos en la adhesión de leucocitos. Defectos en la función del fagolisosoma, donde se encuentra el Síndrome de Chédiak-Higashi, caracterizado por neutropenia, desgranulación defectuosa y muerte microbiana ralentizada. Defectos en la actividad microbicida, destacando la “enfermedad granulomatosa crónica” que hace que los pacientes sean susceptibles a la infección bacteriana recurrente. Supresión de la médula ósea, que da lugar a una producción disminuida de leucocitos. Terminación de la respuesta inflamatoria aguda La inflamación disminuye porque los mediadores de la inflamación tienen semividas cortas, se degradan después de que se liberan y se producen en rápidos estallidos. Según se desarrolla la inflamación, el proceso también desencadena una variedad señales de parada que sirven para terminar la reacción. Los mecanismos activos incluyen producción de
leucotrienos proinflamatorios de ácido araquidónico, liberación de TGF beta, entre otros. Mediadores químicos de la inflamación Los mediadores se pueden originar en el plasma o en las células. Los originados en el plasma están presentes en formas precursoras que deben activarse para adquirir sus propiedades biológicas. Los mediadores derivados de células están en gránulos intracelulares que necesitan segregarse o sintetizarse de nuevo. La producción de mediadores activos está desencadenada por productos microbianos o proteínas del huésped que a su vez son activadas por microbios y tejidos dañados. La mayoría de los mediadores lleva a cabo su actividad biológica por la unión inicial con receptores específicos sobre su célula diana. Un mediador puede estimular la liberación de otros mediadores por las mismas células dianas, que proporcionan mecanismos de amplificación o de contrarresto de la acción inicial del mediador. Una vez que se activan y se liberan de la célula, la mayoría de estos mediadores tienen una vida corta, tienen diversos blancos, efectos diferentes en distintos tipos de células y tienen capacidad de producir efectos dañinos. Aminas vasoactivas Histamina La histamina está distribuida por todo el organismo, principalmente en los mastocitos. Está presente en gránulos intracelulares, y se libera por desgranulación de éstos ante respuestas a diferentes estímulos como agresión física, reacciones de hipersensibilidad anafilotoxinas, proteínas liberadores de histamina, neuropéptidos o citocinas. En los humanos produce dilatación de las arteriolas y aumenta la permeabilidad de las vénulas, pero contrae las grandes arterias. Actúa sobre la microvasculatura uniéndose a receptores H1 en las células endoteliales. Serotonina
produce un fragmento del factor XII y esto convierte la precalicreína plasmática en su forma activa calicreína, que escinde al precursor proteolítico cininógeno de alto peso molecular para producir bradicinina. La calicreína es un activador potente del factor Hageman permitiendo la amplificación autocatalítica del estímulo inicial. Tiene actividad quimiotáctica y puede convertir el C5 a C5a. Sistema de coagulación El sistema de coagulación se divide en dos vías que convergen. La vía intrínseca de la coagulación consiste en proteínas plasmáticas que pueden activarse por el factor Hageman, después este experimenta un cambio comformacional transformándose en Factor XIIa exponiendo un centro de serina activa que escinde los sustratos de proteínas. La proteasa trombina suministra el principal eslabón entre el sistema de coagulación y la coagulación. La trombina es la enzima que escinde el fibrinógeno soluble circulante para producir un coágulo insoluble de fibrina, siendo la proteasa más importante de la coagulación. Se une a receptores activos de proteasa PAR porque fijan múltiples serina proteasas de tipo tripsina. El engarce del PAR con trombina desencadena la inflamación. Al mismo tiempo que el factor XIIa induce la coagulación, se activa el sistema fibrinolítico que escinde la fibrina, solubilizando el coágulo, y también contribuye al fenómeno vascular de la inflamación. Metabolitos de ácido araquidónico: prostaglandinas, leucotrienos y lipoxinas El ácido araquidónico es un ácido graso poliinsaturado que se deriva de diversas fuentes, se esterifica normalmente en los fosfolípidos de membrana; se libera de éstos mediante fosfolipasas celulares, y se puede activar por mediadores químicos. Los eicosanoides se sintetizan a través de ciclooxigenasa y lipoxigenasa. Éstos se unen a los receptores de proteínas G y median cada uno de los pasos de la inflamación. La vía ciclooxigenasa da lugar a la generación de prostaglandinas, que se dividen en base a su número de dobles enlaces en el compuesto. La prostaciclina que es una de las más importantes tiene función vasodilatadora, inhibe la agregación plaquetaria y potencia el aumento de permeabilidad y efectos quimiotácticos de otros mediadores. Las prostaglandinas están implicadas en la patogenia del dolor y la fiebre durante la inflamación, sobre todo PGE2 que hace la piel hipersensible a estímulos dolorosos; PGE2 es el metabolito mayor de la vía ciclooxigenasa
que produce vasodilatación y aumenta permeabilidad en venas poscapilares. COX-1 es responsable de la producción de prostaglandinas implicadas en la inflamación pero también sirve como función homeostática. En contraste, COX-2 estimula la producción de prostaglandinas implicadas en la reacción inflamatoria. El productos principal de la vía de la lipoxigenasa es el 5-HETE que es un quimiotáctico para los neutrófilos y al final se diferencia a leucotrienos, siendo LTB4 el más importante al ser un agente quimiotáctico potente y activador de la respuesta funcional de los neutrófilos, generación de radicales libres del oxígeno y liberación de enzimas lisosomales; todos los demás leucotrienos importantes producen vasoconstricción interna, broncoespasmo y aumento de la permeabilidad vascular. Los leucotrienos son más potentes que la histamina en cuanto a aumentar la permeabilidad vascular y producir broncoespasmo. Las principales acciones de las lipoxinas son la inhibición del reclutamiento leucocitario y los componentes celulares de la inflamación. Por ende pueden ser reguladores endógenas negativas de la acción del leucotrieno y desempeñan un papel en la resolución de la inflamación. Los inhibidores de ciclooxigenasa como AINE y ácido acetilsalicílico actúan inhibiendo la síntesis de prostaglandinas, acetilisando irreversiblemente la ciclooxigenasa. Los inhibidores de COX-2 se utilizan ampliamente como fármacos antiinflamatorios y con menor toxicidad que los inhibidores de COX-1. Los inhibidores de leucotrienos son importantes en general para la patología del asma, los AINE no funcionan con éstos. Los inhibidores de amplio espectro son glucocorticoides que actúan disminuyendo la expresión de genes específicos diana como los que codifican para COX-2, fosfolipasa A, citocinas proinflamatorias y óxido nítrico sintasa, y a la vez aumentando la expresión de genes que codifican para proteínas antiinflamatorias potentes como lipocortina. Los ácidos grasos del aceite de pescado sirven como malos sustratos para la conversión de metabolitos activos en la vía ciclooxigenasa y lipoxigenasa. Factor activador de plaquetas PAF El PAF es un mediador activo derivado de fosfolípidos que media sus efectos mediante un receptor acoplado a una proteína G. Muchos linajes celulares incluyendo leucocitos y plaquetas pueden elaborar PAF en las formas secretadas.
Quimiocinas C-C-, que incluyen MCP-1, eotaxina, proteína-1-alfa inflamatoria de los macrófagos MIP-A y RANTES; atraen a todos los leucocitos excepto los neutrófilos; la eotaxina recluta selectivamente a los eosinófilos. Quimiocinas C, que son específicas para linfocitos. Quimiocinas CX3C, donde destaca la fractalcina, que existe en una forma ligada a la superficie de la célula que puede ser inducida en células endoteliales por citocinas inflamatorias; y en una forma soluble derivada de proteólisis de proteínas ligadas a la membrana, con efectos quimioatrayentes para las mismas células. Las quimiocinas estimulan el reclutamiento de leucocitos en la inflamación y controlan la migración normal de células a través de varios tejidos. Pueden mostrarse en concentraciones elevadas unidas a proteoglucanos de la superficie de células endoteliales y en la matriz extracelular. Óxido nítrico ON El ON es un mediadior pleiotrópico de la inflamación producido en las células endoteliales. Actúa de una manera paracrina sobre células diana a través de la inducción de GMP que a su vez, inicia una serie de reacciones intracelulares que dan lugar a una respuesta como la relajación de las células del músculo liso vascular; su semivida es de unos pocos segundos. El ON es un vasodilatador potente en virtud de sus acciones sobre el músculo liso vascular, resude la agregación y adhesión de plaquetas, inhibe características de inflamación inducidas por mastocitos. El bloqueo de su producción induce la rodadura y adhesión de leucocitos. La producción de ON es un mecanismo compensatorio endógeno que reduce las respuestas inflamatorias. El ON y sus derivados son microbicidas, y también es un mediador de la defensa del huésped contra la infección. Constituyentes lisosomales de los leucocitos Los monocitos y neutrófilos contienen gránulos lisosomales que al liberarse contribuyen a la respuesta inflamatoria. Los gránulos pequeños o específicos contienen lisozima, colagenasa, gelatinasa, lactoferrina, activador de plasminógeno, histaminasa y fosfatasa alcalina. Los gránulos grandes azurófilos contienen mieloperoxidasa, factores bactericidas, hidrolasas ácidas y proteasas neutras. Estos gránulos pueden vaciarse dentro de las vesículas fagocíticas. Los gránulos específicos se secretan
extracelularmente con facilidad y los gránulos azurófilos liberan su contenido en el fagosoma y son potencialmente destructivos. Las proteasas ácidas degradan la bacteria y residuos dentro de los fagolisosomas, donde hay un pH ácido. Las proteasas neutras degradan varios componentes extracelulares, dando lugar a la destrucción de tejidos que acompaña a los procesos inflamatorios. La elastasa de los neutrófilos degrada los factores de virulencia de las bacterias. A causa de los efectos destructivos de las enzimas lisosomales, cuando la infiltración leucocitaria inicial no se controla puede potenciar los aumentos de la permeabilidad vascular y daño tisular. Las proteasas dañinas se encuentran bajo control de un sistema de antiproteasas del suero. Radicales libres derivados de oxígeno Los radicales libres derivados de oxígeno se liberan extracelularmente de los leucocitos tras su exposición a microbios o inmunocomplejos. Su producción depende de activación del sistema oxidativo NADPH. O2, H2O2 y OH son los principales componentes producidos intracelularmente; su liberación extracelular en niveles bajos aumenta la expresión de quimiocinas, citocinas y moléculas de adhesión leucocitaria, pero su liberación en altas cantidades genera un daño en el huésped como: Daño de la célula endotelial, aumentando la permeabilidad vascular. Inactivación de antiproteasas, con destrucción aumentada de la MEC. Agresión a otros tipos celulares. La influencia de radicales libres derivados de oxígeno en cualquier reacción inflamatoria determinada depende del equilibrio entre la producción y la inactivación de estos metabolitos por células y tejidos. Neuropéptidos y otros mediadores Los neuropéptidos desempeñan un papel en la inflamación y propagación de la respuesta inflamatoria. La sustancia P tiene muchas funciones biológicas como transmisión de señales del dolor, regulación de la presión sanguínea, estimulación de la secreción por células endoteliales y el aumento de la permeabilidad vascular. Las neuronas sensoriales producen moléculas proinflamatorias que se relacionan con la percepción de un estímulo peligroso con el desarrollo de respuestas protectoras del huésped.
Inflamación fibrinosa Con la mayor permeabilidad de moléculas de fibrinógeno ocurre este tipo de inflamación. Se desarrolla un exudado fibrinoso, que puede eliminarse por fibrinólisis o eliminación de otros residuos de macrófagos, pero cuando no se elimina la fibrina, puede estimular el crecimiento local de fibroblastos y vasos sanguíneos dando lugar a la cicatrización. Ocurre regularmente en el revestimiento de las cavidades corporales. Inflamación supurativa o purulenta La inflamación supurativa o purulenta se caracteriza por la producción de grandes cantidad de exudado purulento que consiste en neutrófilos, células necróticas y líquido edematoso. Los abscesos son colecciones localizadas de tejido inflamatorio purulento, producido por diseminación profunda de bacterias piógenas dentro de un tejido. Úlceras Una úlcera es una excavación de la superficie de un órgano o tejido que está producido por desprendimiento de tejido necrótico inflamatorio. Puede ocurrir cuando la necrosis tisular y la inflamación resultante existen sobre o cerca de la superficie. Durante el estado agudo existe una infiltración polimorfonuclear intensa y dilatación vascular en los bordes del defecto. En la cronicidad los bordes y la base de la úlcera desarrollan proliferación fibroblástica, cicatrización y acumulación de linfocitos, macrófagos y células plasmáticas. INFLAMACIÓN CRÓNICA La inflamación crónica es un tipo de inflamación de duración prologada en la cual la inflamación activa, destrucción tisular e intento de reparación se suceden simultáneamente. Causas de la inflamación crónica Infecciones persistentes de ciertos microorganismos, que pueden ser de toxicidad baja y evocan una respuesta de hipersensibilidad retardada. Exposición prolongada a agentes potencialmente tóxicos.
Autoinmunidad, cuando las reacciones inmunitarias se desarrollan contra los propios tejidos del individuo, desempeñan un papel importante en varias enfermedades inflamatorias crónicas. La inflamación crónica se caracteriza por: Infiltración por células mononucleares. Destrucción tisular por persistencia del agente. Intento de curación del tejido dañado por sustitución de tejido conectivo y proliferación de vasos sanguíneos. Infiltración por células mononucleares El macrófago es el elemento celular dominante en la inflamación crónica, componente del sistema reticuloendotelial. La semivida de los monocitos sanguíneos es de 1 día, mientras que la vida de los macrófagos es de varios meses y/o años. Los monocitos empiezan a migrar a los tejidos extravasculares muy pronto en la inflamación aguda. Cuando éste alcanza el tejido extravascular se diferencia a un macrófago más grande. Éste puede ser activado por citocinas o endotoxinas bacterianas. Los macrófagos activados secretan una variedad de productos biológicamente activos que si no se controlan, ocasionan lesión tisular y fibrosis característica de la inflamación crónica. En la inflamación crónica persiste la acumulación de macrófagos y está mediada por diferentes mecanismos: Reclutamiento de monocitos de la circulación; aquí las quimiocinas son el mayor estímulo para la acumulación de macrófagos en las reacciones inmunitarias de hipersensibilidad retardada. Proliferación local de macrófagos. Inmovilización de macrófagos dentro del sitio de inflamación producida por ciertas toxinas y lípidos oxidados. Los productos de los macrófagos activados sirven para eliminar los agentes agresores tales como microbios y para iniciar el proceso de reparación y son responsables de una gran parte de la lesión tisular en la inflamación crónica. Así, la destrucción tisular es uno de los signos distintivos de la inflamación crónica. El tejido necrótico puede perpetuar la cascada inflamatoria por medio de la activación del sistema de cinina, coagulación, complemento y fibrinolítico.
inmunitaria celular. Cuando la respuesta inmunitaria produce granulomas, el agente incitante se degrada escasamente o lo hace en forma de partículas. El prototipo de granuloma inmunitario es el producido por el bacilo de tuberculosis. Linfáticos en la inflamación El sistema de vasos y ganglios linfáticos filtra y vigila los fluidos extravasculares. En las lesiones graves, el drenaje puede transportar el agente ofensor sea químico o microbiano. Los linfáticos pueden inflamarse secundariamente, lo mismo que los ganglios linfáticos. El aumento del tamaño ganglionar es debido normalmente a hiperplasia de los folículos linfoides y de las células fagocíticas que tapizan los sinusoides de los ganglios, todo denominado linfadenitis inflamatoria. Cuando los ganglios linfáticos contienen extensiones de la infección y es grave ocurre la bacteriemia, que transporta los microbios por el torrente sanguíneo y pueden establecerse en regiones como válvulas cardiacas, meninges, riñones y articulaciones, desencadenando otra serie de enfermedades. Efectos sistémicos de la inflamación Fiebre, caracterizada por la elevación de la temperatura corporal entre 1 a 4ºC. Se produce en respuesta a unas sustancias denominadas pirógenas que actúan estimulando la síntesis de prostaglandinas en células vasculares y perivasculares del hipotálamo. Los productos bacterianos estimulan los leucocitos para liberar citocinas como TNF e IL-1 que aumentan las ciclooxigenasas que convierten el ácido araquidónico en prostaglandinas. En el hipotálamo, las prostaglandinas estimulan la producción de neurotransmisores como AMPc que actúan restableciendo el punto de temperatura a un nivel superior. Una temperatura corporal elevada ayuda a protegerse contra infecciones microbianas; la fiebre induce proteínas de choque calórico que aumentan las respuestas linfocitarias entre antígenos microbianos.
Las proteínas de fase aguda que son proteínas plasmáticas sintetizadas en el hígado que sus concentraciones varían dependiendo la respuesta inflamatoria. La síntesis de estas proteínas en hepatocitos está estimulada por citocinas en especial IL-6. Muchas de estas proteínas se unen a la pared microbiana y actúan como opsoninas y fijan el complemento. La leucocitosis es una característica habitual de las reacciones inflamatorias inducidas por infección bacteriana. Ocurre inicialmente por liberación acelerada de células por el contingente de reserva posmitótico en la médula ósea, asociándose a una elevación de neutrófilos inmaduros en la sangre. Así, la salida de leucocitos desde la médula ósea está aumentada para compensar la pérdida de estas células en la reacción inflamatoria. Las infecciones bacterianas inducen neutrofilia; las infecciones víricas inducen linfocitosis; las infecciones parasitarias inducen eosinofilia. Otra manifestación de la respuesta aguda es el aumento del pulso y de la presión sanguínea; disminución del sudor por redistribución del flujo sanguíneo desde la piel a los lechos vasculares; escalofríos, enfriamiento, anorexia, somnolencia y el malestar, generalmente por acción de las citocinas en el cerebro. En la sepsis, los organismos y LPS estimulan la producción de enormes cantidades de citocinas. El TNF produce coagulación intravascular diseminada, la trombosis es el resultado de dos reacciones simultáneas: LPS y el TNF inducen la expresión del factor tisular en las células endoteliales, lo que inicia la coagulación, disminuyen la expresión de la vía del inhibidor de factor tisular. Las citocinas producen empeoramiento de la función hepática generando insuficiencia para mantener niveles adecuados de glucemia debido a falta de gluconeogénesis a partir de glucógeno almacenado. La hiperproducción ON ocasiona insuficiencia cardiaca dando lugar a un shock hemodinámica. El Síndrome de distrés respiratorio ocurre cuando la lesión endotelial mediada por neutrófilos permite que el líquido escape de la sangre al espacio aéreo. Consecuencias de la inflamación defectuosa o excesiva La inflamación defectuosa da lugar a una susceptibilidad aumentada ante infecciones y una curación retardada de heridas y daño tisular. La inflamación excesiva es la base de muchas enfermedad humanas. Las alergias y las enfermedades autoinmunes son
