inmunología AMIR resumen, Apuntes de Inmunología

¡Descarga inmunología AMIR resumen y más Apuntes en PDF de Inmunología solo en Docsity!

MANUAL AMIR INMUNOLOGÍA ( ISBN 978-84-17567-35-4 DEPÓSITO LEGAL M-22143-2019 ACADEMIA DE ESTUDIOS MIR, S.L. www.academiamir.com info@academiamir.com DISEÑO, MAQUETACIÓN E ILUSTRACIONES Iceberg Visual Diseño, S.L.N.E. Nuestra mayor gratitud a Alberto Argón, alumno de la academia, por haber realizado de manera desinteresada una revisión de erratas de nuestros manuales de 11.ª edición, que ha permitido mejorar esta 12.ª edición. La protección de los derechos de autor se extiende tanto al contenido redac cional de la publicación como al diseño, ilustraciones y fotografías de la misma, por lo que queda prohibida su reproducción total o parcial sin el permiso del propietario de los derechos de autor. 12.ª edición) -

DIRECCIÓN EDITORIAL RELACIÓN GENERAL DE AUTORES ADEVA ALFONSO, JORGE (1) ALEDO-SERRANO, ÁNGEL (2) ALONSO PEREIRO, ELENA (3) ALONSO SANZ, JAVIER (4) ÁLVAREZ ANDRÉS, EVA (5) AMMARI SÁNCHEZ-VILLANUEVA, FADI (6) ANTÓN MARTIN, MARÍA DEL PILAR (7) ANTÓN SANTOS, JUAN MIGUEL (8) ARREO DEL VAL, VIVIANA (4) BALBACID DOMINGO, ENRIQUE J. (4) BARRIO GIMÉNEZ, PABLO (9) BATALLER TORRALBA, ÁLEX (9) BENAVENT NÚÑEZ, DIEGO (4) BERNAL BELLO, DAVID (10) BUZÓN MARTÍN, LUIS (1) CABELLO MURGI, FRANCISCO JAVIER (11) CABRERA MARANTE, ÓSCAR (12) CAMPOS PAVÓN, JAIME (12) CANO-VALDERRAMA, ÓSCAR (13) CARDOSO-LÓPEZ, ISABEL (14) CARRILLO TORRES, PILAR (9) CASTRO RODRÍGUEZ, JAVIER (15) FRANCO DÍEZ, EDUARDO (23) CAMPOS PAVÓN, JAIME (12) RUIZ MATEOS, BORJA (43) SUÁREZ BARRIENTOS, AIDA (46)AUTORES SÁNCHEZ VADILLO, IRENE (4) GALLO SANTACRUZ, SARA (24) SESMA ROMERO, JULIO (28) AMMARI SÁNCHEZ-VILLANUEVA, FADI (6)

CAZORLA-MORALLÓN, DIEGO (16) CIFRE SERRA, PERE JOSEP (17) CORRALES BENÍTEZ, CARLOS (4) CUESTA HERNÁNDEZ, MARTÍN (13) CUÑO ROLDÁN, JOSÉ LUIS (10) DÁVILA GONZÁLEZ, PABLO (18) DE MIGUEL-CAMPO, BORJA. (12) (1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9) (10) (11) (12) (13) (14) H. G. U. Gregorio Marañón. Madrid. H. Ruber Internacional. Madrid. H. U. del Sureste. Arganda del Rey, Madrid. H. U. La Paz. Madrid. H. U. Severo Ochoa. Madrid. H. U. Virgen del Rocío. Sevilla. Phoenix Children´s Hospital. Phoenix, EE.UU. H. Infanta Cristina. Parla, Madrid. H. Clinic. Barcelona. H. U. de Fuenlabrada. Madrid. H. U. i Politecnic La Fe. Valencia. H. U. 12 de Octubre. Madrid. H. C. San Carlos. Madrid. H. Ntra. Sra. de América. Madrid.^ DELGADO MÁRQUEZ, ANA MARÍA (12)^ ESTEBAN-SÁNCHEZ, JONATHAN (19)^ EZCURRA DÍAZ, GARBIÑE (20)^ FERRE-ARACIL, CARLOS (21)^ FORTUNY FRAU, ELENA (22)^ FRANCO DÍEZ, EDUARDO (23)^ GALLO SANTACRUZ, SARA (24)^ GANDÍA GONZÁLEZ, MARÍA LUISA (4)^ GARCÍA CARRERAS, ALEJANDRO (1)^ GARCÍA SEBASTIÁN, CRISTINA (23)^ GARCÍA-ESCRIBANO MARTÍN,^ FLORENCIO (13)^ GIMÉNEZ VALLEJO, CARLOS (25)^ GÓMEZ ROMERO, MARÍA (26)^ GÓMEZ-MAYORDOMO, VÍCTOR (13)^ GÓMEZ-PORRO SÁNCHEZ, PABLO (21)^ GONZÁLEZ ROCAFORT, ÁLVARO (4)^ GREDILLA-ZUBIRÍA, ÍÑIGO (27)^ GUIJARRO VALTUEÑA, AINHOA (21)^ HERRERO BROCAL, MARTA (28)^ IBÁÑEZ-SANZ, GEMMA (17)^ IGUALADA BLÁZQUEZ, CRISTINA (1) IRLES VIDAL, CARLOS (29) LALUEZA BLANCO, ANTONIO (12) LÓPEZ FLÓREZ, LUZ (1) LÓPEZ-SERRANO, ALBERTO (16) LORENZO HERNÁNDEZ, MIGUEL (29) LOUREIRO AMIGO, JOSÉ (9) LOZANO GRANERO, CRISTINA (23) (15) (16) (17) (18) (19) (20) (21) (22) (23) (24) (25) (26) H. U. Reina Sofía. Córdoba. H. U. San Juan de Alicante. Alicante. H. U. de Bellvitge. L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona. H. de Manacor. Mallorca. H. U. de Getafe. Madrid. H. U. Germans Trias i Pujol. Badalona. H. U. Puerta de Hierro. Madrid. H. U. Son Espases. Palma de Mallorca. H. U. Ramón y Cajal. Madrid. H. Can Misses. Ibiza. Centre d’Ophtalmologie Sainte Odile. Alsacia, Francia. H. U. Joan XIII. Tarragona.^ LUENGO ALONSO, GONZALO (12)^ MAGDALENO TAPIAL, JORGE (30)^ MANJÓN RUBIO, HÉCTOR (23)^ MARTÍN DOMÍNGUEZ,^ FRANCISCO MANUEL (6)^ MARTÍN GUIJARRO, DIEGO (31)^ MARTÍN RUBIO, INÉS (21)^ MARTÍNEZ DÍEZ, JOSÉ MANUEL (4)^ MARTOS GISBERT, NATALIA (5)^ MELÉ NINOT, GEMMA (32)^ MOGAS VIÑALS, EDUARD (33)^ MONJO HENRY, IRENE (4)^ MUERTE-MORENO, IVÁN (13)^ NAVARRO ÁVILA, RAFAEL JOSÉ (12)^ ORTIZ SALVADOR, JOSÉ MARÍA (29)^ OTAOLA ARCA, HUGO (10)^ PADULLÉS CASTELLÓ, BERNAT (9)^ PAREJO CORTÉS, VÍCTOR (34)^ PASCUAL GUARDIA, SERGI (35)^ PASCUAL MARTÍNEZ, ADRIANA (36)^ PEÑA MORENO, ANA (1)^ PÉREZ SÁNCHEZ, EZEQUIEL JESÚS (37) PÉREZ TRIGO, SILVIA (12) PINILLA SANTOS, BERTA (38) PINTOS PASCUAL, ILDUARA (39) PIRIS BORREGAS, SALVADOR (12) PLASENCIA RODRÍGUEZ, CHAMAIDA (4) RABIH KHANJI, USAMAH (1) RAMIRO MILLÁN, PATRICIA (40) (27) (28) (29) (30) (31) (32) (33) (34) (35) (36) (37) (38) (39) H. Quironsalud A Coruña. La Coruña. H. G. U. de Alicante. Alicante. H. Central U. de Valencia. Valencia. H. G. U. de Valencia. Valencia. H. U. de Móstoles. Madrid. H. U. Sagrat Cor. Barcelona. H. U. Vall d’Hebron. Barcelona. H. U. de Girona Dr. Josep Trueta. Girona. Parc de Salut Mar. Barcelona. H. U. Infanta Elena. Madrid. Instituto de Neuropsiquiatría y Adicciones, PSMAR. Barcelona. Psiquiatra en ámbito privado. Madrid. H. U. Fundación Jiménez Díaz. Madrid.^ RAMOS JIMÉNEZ, JAVIER (23)^ RIVERO SANTANA, BORJA (4)^ RODRÍGUEZ-BATLLORI ARÁN, BEATRIZ (41)^ ROMERO MOLINA, SALVADOR (42)^ RUIZ MATEOS, BORJA (43)^ SÁNCHEZ DELGADO, LAURA (44)^ SÁNCHEZ MORENO, JOSÉ MANUEL (45)^ SÁNCHEZ VADILLO, IRENE (4)^ SESMA ROMERO, JULIO (28)^ SEVILLA-RIBOTA, SERGIO (44)^ SOUTO SOTO, AURA DANIELA (21)^ SUÁREZ BARRIENTOS, AIDA (46)^ TABEAYO ÁLVAREZ, ELOY (4)^ TAJIMA POZO, KAZUHIRO (47)^ TALLAFIGO MORENO,^ FERNANDO LEOPOLDO (6)^ TARAMINO PINTADO, NOELIA (12)^ TEIGELL MUÑOZ, FRANCISCO JAVIER (8)^ TORRES FERNÁNDEZ, DAVID (12)^ TOUZA FERNÁNDEZ, ALBERTO (48)^ UDONDO GONZÁLEZ DEL TÁNAGO,^ MARÍA (49) VALTUEÑA SANTAMARÍA, JARA (50) VÁZQUEZ GÓMEZ, FELISA (51) V VELASCO TAMARIZ, VIRGINIA (12) VILLANUEVA MARTÍNEZ, JAVIER (8) VÍQUEZ DA SILVA, RODRIGO (42) (40) (41) (42) (43) (44) (45) (46) (47) (48) (49) (50) (51) (52)ÁZQUEZ GÓMEZ, JULIO ALBERTO (52) H. C. U. Lozano Blesa. Zaragoza. H. U. de La Princesa. Madrid. H. U. Virgen de la Victoria. Málaga. H. Central de la Cruz Roja. Madrid. H. U. Río Hortega. Valladolid. H. U. Virgen de las Nieves. Granada. Clínica U. de Navarra. Madrid. H. U. Fundación Alcorcón. Madrid. H. U. de Torrejón. Madrid. H. U. de Basurto. Bilbao. H. C. U. de Valladolid. Valladolid. H. U. HM Montepríncipe. Madrid. H. Infantil U. Niño Jesús. Madrid.

La más preguntado, con varias preguntas en los últimos años, es el de cias. El resto de preguntas de cada examen suelen tratar sobre un tema cada una, lo cual hace que casi todos los temas tengan la misma importancia y añade dificultad a una asignatura que en sí misma es compleja; casi siempre hay una pregunta de inmunología celular, una de inmunología humoral, y otra sobre los nuevos fármacos biológicos e inmunomoduladores. Los nuevos fármacos biológicos e inmunomoduladores, de moda en el examen MIR, se incluyen dentro de las materias médicas correspondientes. Inmunología^ Rendimiento por asignatura^ (preguntas por es una asignatura de importancia^ 1,7^^ página) ORIENTACIÓN MIR^ Número medio de preguntasbaja^ (de los últimos 11 años) en el examen MIR, con entre 3 y 5 preguntas anuales habitualmente. El tema^4 patología del sistema inmune^^ corregido por su dificultad en el MIR)^ (rendimiento de la asignatura, en especial las inmunodeficien^ Eficiencia MIR1,72 -

Tema 3^ Tema 2 Tema 6^ Tema 1^ Tema 4. Inmunidad humoralsistema inmunitario. Inmunidad celular. Inmunoterapia. Generalidades. Patología del^ añoaño^^ Distribución por temasTendencia general 2009-2019Eficiencia MIR de la asignatura- eficiente^090902012^5 PD^1^^101000121^4 OR2,6^^^^111100210^3 RM2,8^^^^121202110^4 3,3 IM^^^^131302101^4 3,7^^ IF^^141410300^4 TM^^^5^151512000^3^ GC5,3^^^161603001^4 CD5,4^^^1717^ 12002^5^^^ NF5,4^1818^^2111^5^ DG5,8^1919^^412^7 UR5,9^ 2,67%3,13%OF^ 2,67%4,09%^6 Importancia de la asignatura dentro del MIR2,06%4,20%DMNRTM6,3^ PQUR^ 1,99%4,43%^ PQ6,4PDOR^ 1,83%4,55%DMRMOF6,5^ 6,6^ EDNFIM^ HM6,8HMDG^ 10,20%4,66%NM7,5ETED^ MC+ eficiente7,78,25%4,93%CDGC^ NR^1910 ET^10 IF7,94%5,35%^883 MCNM7,30%5,88%7,18%6,68%

CURIOSIDAD

Se calcula que en el organismo humano existen del orden de 10 billones (10 aproximadamente 10.000 millones (10 producen diariamente. La mitad de ellos se renuevan en poco más de un día; sin embargo otros persisten durante años e incluso algunos, probablemente, de por vida. 10 12 ) de células linfoides, y que (^9) ) de linfocitos se

Autores: H. U. de Bellvitge (L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona). La función elemental del sistema inmune es la defensa frente a agresiones, tanto externas (agentes infecciosos), como internas (neoplasias), por lo que, en el momento en que falla, aparecen más frecuentemente infecciones y tumores. Además, debe diferenciar lo que es propio de lo ajeno o extraño (lo cual a la vez es un problema para procedimientos como los trasplantes), y, en caso de que haya errores en esta diferenciación, aparecen las enfermedades autoinmunes. Por último, dentro de lo ajeno, debe diferenciar cuando es algo inocuo o dañino (o, si no, tendremos fenómenos de alergia). Los mecanismos de adquisición de inmunidad (natural o artifi cial) se resumen en laTabla 1. Inmunidad activa y pasiva (natural/artificial). Aterrizamos en la inmunología con este tema, por lo que es impor tante que lo asimiles para entender con mucha más facilidad el resto de la asignatura. 1.1. Aspectos básicos ACTIVA PASIVA Jorge Adeva Alfonso, H. G. U. Gregorio Marañón (Madrid). Óscar Cabrera Marante, H. U. 12 de Octubre (Madrid). Pere Josep Cifre Serra, Padeciendo infección trasplacentaria entre (clínica / subclínica) tabla 1 madre y feto (IgG) lactancia materna Enfoque MIR Trasferencia por entre madre y lactante (IgA) Trasferencia NATURAL. inmunoglobulinas Administración parenteral de ARTIFICIAL Vacuna^ Generalidades^ Tema 1 - - Las células madre pluripotentes de la médula ósea ( CD34+) generan dos líneas celulares: • • Dentro de los órganos linfoides, diferenciamos los primarios (donde los linfocitos desarrollan la inmunocompetencia) y los secundarios (donde se produce la presentación de antígenos y la respuesta inmune). La resume los órganos linfoides y la distribución de los linfocitos. La de primario, también actúa como órgano linfoide secundario, debido a que allí encontramos células plasmáticas (productoras de anticuerpos), así como células T maduras. En el periodo prenatal, estas funciones se dan en el saco vitelino, después en el hígado (sexta semana) y, a partir del quinto mes, en la médula ósea. El además de madurar, van a ser seleccionados solo una minoría que conseguirá pasar a la circulación (ver más adelante la selec ción de los linfocitos T). Los corpúsculos de Hassall son unas estructuras características del timo, de función desconocida (MIR) Los linfocitos B y T maduros (inmunocompetentes) abandonan los órganos centrales, pasan a la circulación y se localizan en los órganos linfoides periféricos constantemente una recirculación de linfocitos entre la sangre y los tejidos linfoides secundarios. En los geno (que llega desde la linfa) con las células del sistema inmu ne. Se distinguen 3 zonas (corteza, paracorteza y médula). En la corteza se ubican los folículos linfoides, ricos en linfocitos B. Diferenciamos dos tipos de folículos: 1.2. Anatomía del sistema inmune Mieloide (80%) polimorfonucleares (neutrófilos, eosinófilos, basófilos, mas tocitos), eritrocitos y megacariocitos. Linfoide (20%) timomédula ósea. ganglios linfáticos es un órgano clave para los linfocitos T, ya que allí,, además de comportarse como órgano linfoi: de ella se originan los linfocitos B, T y NK.: de ella se originan los monocitos, los tabla 2 (ver en la página siguiente) se produce la interacción del antí (MIR 09, 241). Se mantiene stem cells ,-----

Tema 1 · Generalidades Inmunidad innata (natural o inespecífica) Aparece de manera temprana en la evolución de las especies (es la más antigua) químicas, Actúa con rapidez gracias a receptores celulares (receptores de reconocimiento de patógenos; RRP) receptores pueden estar en la membrana, como por ejem plo los TLR ( por ejemplo los NLR ( RRP vienen codificados en línea germinal (no sufren ningún reordenamiento), al contrario que los receptores de la inmu nidad adaptativa, que presentan un alto polimorfismo y con una distribución clonal patrones moleculares asociados a patógenos (PMAP), que son estructuras altamente conservadas en muchas especies micro bianas (por ejemplo, el pepdidoglicano o el lipopolisacárido). Activan la transcripción de genes relacionados con la inmuni dad, si bien, además, los NLR pueden activar una estructura citoplasmática formada por varias proteínas llamada inflama soma que, mediante la activación de la caspasa 1, es capaz de promover la liberación de IL-1, así como de activar un tipo de muerte celular programada inflamatoria llamada piroptosis (MIR 19, 58) Los RRP no presentan el alto polimorfismo ni la distribución clo nal de los receptores de la inmunidad adaptativa y tampoco generan memoria. Inmunidad adaptativa (adquirida o específica) De ella dependen las respuestas inmunes mediadas por los linfocitos B y T de antígenos por receptores clonotípicos (inmunoglobulina de superficie para los linfocitos B, y TCR para los linfocitos T), codificados por genes que experimentan reordenamiento durante la maduración de estas células. Esta respuesta genera además Toll-Like Receptors (ver figura 2) (MIR) (MIR) de, basadas en el reconocimiento específico (^) Nod-Like receptors componentes (MIR 10, 214). Está constituida por barreras físico/. ), o en el citoplasma, como celulares. Estos RRP reconocen (MIR 12, 215) ) (MIR 18, 60 (^) (MIR 10, 214) y humorales.. Estos). Los------ respuestas específicas contra agentes concretos, generando además memoria inmune. A diferencia de la innata, su periodo de latencia es más largo.^ En la mayoría de ocasiones, la inmunidad innata es suficiente^ para controlar el patógeno; cuando no es así, la inmunidad^ innata participa (mediante las células presentadoras de antíge^ no) en la activación de la inmunidad adaptativa, que a su vez^ amplifica la innata.^ Figura 2. Los patrones moleculares asociados a patógenos (PMAPs) activan^ receptores de reconocimiento de patógenos (RRP) de membrana (como los^ Like^ la transcripción de ciertos genes, pueden activar el inflamasoma. Citoplasma^ Toll-like receptor) o citoplasmáticos (como los^ Transcripción génica^ NOD-likereceptor^ NOD-Like). Estos últimos, además de activar^ PMAPs^ Liberación IL-1 extracelular^ InflamasomaPiroptosis Espacio^ Núcleo^ Toll--

Tabla 3. Inmunidad innata y adaptativa.^ COMPONENTES HUMORALESCOMPONENTES CELULARES^ REORDENAMIENTO^ ESPECIFICIDAD^ TIPO DE RC^ RESPUESTA^ GENÉTICO^ MEMORIA^ LATENCIA^ Citoquinas, Reactantes de fase aguda, Complemento^ Receptores de reconocimiento de patrones (RRP)^ •^ •^ •^ PMNs, Monocito-Macrófago,^ Toll-Like^ NOD-LikeScavengers^ No^ Primaria en todas las exposiciones^ Linfocitos NK^^ (membrana)(codificados en línea germinal)^ (intracelular)^ Rápida (Minutos-Horas)^ Diversidad limitada INNATA^^ No^ No(MIR 11, 212)^ Células presentadoras de antígeno^ •^ •^ Linfocitos B: Ig de superficie o BCRLinfocitos T: TCR (Rc de célula T)^ Receptores clonotípicos^ Primaria en 1.ª exposición^ Citoquinas, Anticuerpos^ Secundaria en sucesivas^ Gran diversidadLinfocitos B y T^ ADQUIRIDA^ Lenta (Días)^ Sí^ Sí^ Sí^ (MIR 10, 217)

Las dos principales formas de inmunidad celular son la cito toxicidad celular (la célula ataca mediante la secreción de sustancias citotóxicas) y la fagocitosis. Las principales células de la inmunidad celular son los linfocitos T, aunque, como ya veremos, también son muy importantes de forma indirecta en la inmunidad humoral. El linfocito T reconoce los antígenos mediante su receptor de célula T (TCR), siempre que estos le sean presentados en el contexto de una molécula de HLA. En humanos también se denomina HLA ( Antigen celular y marcan diferencias antigénicas entre los individuos (aloantígenos). Son fundamentales en la regulación y desarro llo de las respuestas inmunitarias (reconocimiento del antígeno por las células T) dos celular, de manera que estos puedan ser reconocidos por las células T desarrollo de las células T, se asocian con susceptibilidad a algunas enfermedades y son las principales responsables del rechazo de trasplantes.^ 2.1. Generalidades 2.2. El complejo principal de histocompatibilidad (MHC, CMH o HLA) (MIR 14, 53) derivados). Las proteínas HLA se encuentran en la superficie (MIR 10, 215) del (MIR) procesamiento. Estas proteínas fijan pequeños pépti. Además, también intervienen en el antigénico Human Leucocitary en el interior---

Los genes que dan lugar a las proteínas HLA se encuentran localizados en el brazo corto del cromosoma 6 (6p). En la ra 1 del sistema HLA, sino otras proteínas con funciones diversas. Dentro de los genes HLA I y II existen distintos locus, que son llamados por una letra (B, C, A en el HLA I; DP, DQ, DR en el HLA II). Estos locus son muy polimórficos, es decir, existen se muestra su disposición; el HLA III no codifica proteínas figu-

muchas variantes (alelos) del mismo locus, por lo que a cada una de las variantes se les fue asignando un número según fueron descubiertas (a los del B, por ejemplo, B1, B2, B3...). Además, con la secuenciación genética se han descubierto aún más diferencias entre estas variantes alélicas, lo que ha llevado a hilar más con la nomenclatura; por ejemplo, del B57 conoce mos el B57:01, B57:02...). Con el HLA II, la terminología es un poco más compleja debido a que es un complejo de 2 cadenas, como veremos más adelante. Moléculas de clase I: HLA-B, -C, -A Se localizan en la superficie de la práctica totalidad de células nucleadas y en las plaquetas. Los hematíes, el sincitiotrofoblas to (sí, el citotrofoblasto) y algunos timocitos carecen de HLA-I en su superficie. Cada uno de estos genes codifica la cadena α Las moléculas de clase I presentan péptidos antigénicos de origen intracelular que pueden ser de la propia célula o de origen vírico (debido a que la célula ha sido infectada). Otras fuentes Plasmodium , que posteriormente se asociará con la son), antígenos tumorales, autoantígenos, etc. Estas patógenos intracelulares βno2-microglobulina. víricos ( Listeria - -,

Figura 1. Disposición de los genes HLA.^ Es de los temas más importantes. Estudia bien las células presen^ tadoras de antígeno, así como las respuestas celulares y la sinapsis^ inmune.Q^ Cromosoma 6^ DP^ DQ^ DRP^ HLA-III^ B^ C^ A-^ moléculas de clase I presentan dichos péptidos antigénicos a^ las células T CD8+^ T citotóxicos y destruir a esta célula, si es necesario, mediante^ mecanismos de apoptosis (activando la vía de FAS), liberación^ de perforinas y/o citoquinas.^ Existe otro grupo de genes MHC de clase I, distintos de los^ clásicos,^ HLA-E, -F y -G. El HLA-E es fundamental para la interacción^ con los receptores inhibitorios de las células NK, y el HLA-G es expresado selectivamente en el trofoblasto, participando en el mantenimiento de la tolerancia inmunológica maternofetal. Moléculas de clase II: HLA-DP, -DQ, -DR Las moléculas de clase II son expresadas constitutivamente por un subgrupo de células, conocidas como las células presentado ras de antígeno profesionales (células dendríticas interdigitan tes, monocitos y linfocitos B). Si bien los linfocitos B expresan^ •^ •^ •^ •^ Poligénicas^ genes. Polimórficas^ tes o alotipos. Codominantes^ del MCH heredados tanto de la madre como del padre. Herencia^ alelos de estos genes que casi siempre se heredan juntos, en^ bloque (el DQ2 en la mayoría de los casos se hereda con DR3).^ En resumen las moléculas de histocompatibilidad son:^ llamados^ en. Las moléculas de HLA se encuentran en múltiples. Para cada gen del HLA existen numerosas varian^ haplotipos^^ (MIR)(MIR) de^ clase, capaces de diferenciarse en linfocitos. Cada persona expresa todos los alelos^ Recuerda...^^ (MIR) Ib.^ Codifican. Existen combinaciones de^ las^ moléculas^ de---

Autores: Bellvitge (L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona). Álex Bataller Torralba, H. Clínic (Barcelona). Jorge Adeva Alfonso, H. G. U. Gregorio Marañón (Madrid). Pere Josep Cifre Serra, H. U. de Enfoque MIR^ Inmunidad celular^ Tema 2

Manual AMIR · Inmunología

edad adulta. Todos los linfocitos T son estos antígenos pueden servir de diana terapéutica para inhibir la respuesta inmune mediada por linfocitos T El TCR es el equivalente funcional en las células T de la inmu noglobulina de superficie de las células B (que estudiaremos en la inmunidad humoral). Existen dos tipos: TCR1 ( ( no está clara y parece que intervienen en la protección de mucosas y frente a virus/bacterias. El 95% restante lo constitu yen los linfocitos T El receptor de la célula T (TCR) α/β). Los linfocitos TCR α/β. γ/δ son una minoría (5%); su función CD2+ y (MIR 11, 214)CD3+ γ, por lo que/δ) y TCR2. --

El TCR solo actúa a nivel de la membrana del linfocito T (a diferencia del receptor de célula B o Ig de superficie, que puede ser secretada) y se encarga de reconocer péptidos siempre que vayan presentados por una molécula de histocompatibilidad (HLA-1 por células nucleadas o HLA-2 por células presentado ras de antígeno) antígenos presentados por moléculas de HLA es la llamada restricción de histocompatibilidad HLA presentan el antígeno procesado de manera lineal, sin estructura conformacional. Todo ello difiere de las Ig de los linfocitos B, que no tienen restricción de histocompatibilidad y pueden reconocer antígenos libres con diversas estructuras conformacionales Los genes que codifican las cadenas del TCR se organizan de manera muy parecida a los genes de las cadenas de las inmunoglobulinas, con reordenamientos VJ (cadena (cadena de la cadena β y γ en el cromosoma 7. β), como veremos en la inmunidad humoral. Los genesα y δ (MIR 12, 216) (MIR) están en el cromosoma 14; los de la cadena.. Esta necesidad de reconocer. Además, las moléculas α) y VDJ-

La división más importante de los linfocitos T es en CD4 (habi tualmente T-helper) y CD8 (habitualmente T-citotóxicos), que se encuentran en proporción 2:1, respectivamente (66% y 33%) (T virgen) y CD45 R0 (T memoria). La citometría de flujo es la herramienta que nos permite cuantificar las células basadas en los receptores de superficie (como CD3, CD4, CD8, etc.) • • Maduración y selección de linfocitos T (generación de autotolerancia) Etapa pretímica al timo procedentes de la médula ósea (también del saco vitelino e hígado en la etapa fetal) carecen de marcadores T y sus genes del TCR no están reordenados ("protimocitos"). Etapa tímica con menor riesgo de autoinmunidad. Tan solo el 5% de los linfocitos superan estas fases. Hay distintas etapas: - - I CD8-, Tdt+). Reordenan la cadena II Esta fase sucede en la corteza tímica y reordenan la cadena (MIR linfocitos interaccionan con las células epiteliales del timo (que expresan moléculas HLA) y se comprueba que su TCR encaja con estas moléculas. Los linfocitos que no: timocitos doble negativos o "pre-T" (CD2+, CD3-, CD4-, : timocitos doble positivos (CD2+, CD3+, CD4+, CD8+). (MIR 13, 215) 11, α del TCR. Aquí se produce la 213) : se da la selección de los linfocitos T útiles y: cuando las células progenitoras llegan. También los podemos dividir en CD45 RA: tras haber reordenado β del TCR. selección positiva el TCR, (MIR) estos-.

Figura 3. Estructura del TCR, con sus dos cadenas unidas por puentes disulfuro, cada una de ellas con un dominio variable (V) y un dominio constante (C), siempre acompañado de la molécula CD3.Cadena^ CD3^ α^ CD3^ VC^ CD3^ CD3V^ C^ Unión al antígenoCD3Cadena^ CD3^ β Población CD4+ Son el 66% de los linfocitos T, siendo la gran mayoría T-helper. Presentan restricción de histocompatibilidad con moléculas de clase II (solo reconocen antígenos exógenos presentados por moléculas HLA-II) capaces de modular la práctica totalidad de las células del sis tema inmune, diferenciándose distintos modos de activación. Normalmente las respuestas se inhiben mutuamente, y el tipo de respuesta generada depende de varios factores, como el patrón molecular asociado a patógenos reconocido o el tipo de célula dendrítica activada, así como las citoquinas liberadas. (Ver tabla 3 en la página siguiente) Subpoblaciones linfocitarias T^ -^ reconozcan un TCR son destruidos por apoptosis. III^ CD4-/CD8+). Esta fase sucede en la medula del timo^ dándose la^ selección positiva, los linfocitos T interaccionan por su TCR^ con moléculas HLA de macrófagos y células dendríticas. Así pues, los linfocitos que se activen frente a antígenos propios o muestren gran avidez por el complejo HLA serán destruidos, siendo un importante mecanismo de prevención de fenómenos de autoinmunidad.: Timocitos simple positivos (CD2+, CD3+, CD4+/CD8- o^ selección negativa^ CD3 = CD- (MIR)^ Recuerda...T. Al activarse, liberan citoquinasres = Linfocito. Tras haber pasado la^ T -

Tema 2 · Inmunidad celular Población CD8+ Son el 33% de los linfocitos T. En la mayoría de los casos son T-citotóxicos (no siempre). Presentan restricción de histocom patibilidad con moléculas de clase I (solo reconocen al antígeno cuando les es presentado en conjunción con una molécula de clase I). Reconocen péptidos citosol) ta (por ejemplo, si una célula infectada por un virus expresa antígenos virales mediante su HLA-I) funciones de los linfocitos T CD8+ son: • • Población TCR Expresan el receptor TCR 1 ( Citotoxicidad celular tóxica con el HLA-I, según el antígeno presentado se activa la citotoxicidad. Supone la destrucción celular mediante per forinas (forman poros en la célula diana), siendo el principal mecanismo de citotoxicidad. Algunas citoquinas contribuyen adicionalmente (INF Apoptosis tuada mediante liberación por parte del linfocito T citotóxico de granzimas, que entran por los poros creados por las perforinas e inducen la activación intracelular de caspasas. También la vía de Fas-Ligando activa esta vía. En cuanto a la apoptosis en general, existe una vía extrínseca de de forman parte de la familia del TNF- vía intrínseca que depende de la mitocondria vías acaban confluyendo en la activación de caspasas, que provocan la fragmentación del DNA y la muerte celular. Otras vías apoptóticas dependen de p53 y del citocromo C mitocondrial. (^) TNF,apoptosis y eventualmente destruyen la célula que lo presen FAS-Ligando,: supone la muerte celular programada, y es efec (^) γδ mediante + γ, TNF-: tras el contacto de la célula T cito receptores “receptoresαγδ (^) , TNF- endógenos (originarios del ), normalmente siendo CD4-/β ). (^) letales) (MIR) α (^). También existe unaletales”. Algunas de las cuyos (MIR) (receptores ligandos; ambas-----

CD8-. Abundan en los tejidos epiteliales y sus funciones son poco conocidas. Aparecen temprano en el desarrollo embrio nario, antes que otras subpoblaciones y se cree que son un vestigio de un sistema inmune más primitivo. -^ El primer paso de esta sinapsis es el reconocimiento por el TCR/^ CD3 (linfocito T) del MHC-I o -II (de la CPA) con el péptido^ antigénico. Es el paso crucial y específico (pero no suficiente)^ para la sinapsis^ focito T reconocen el antígeno que le presentan las moléculas^ HLA de la célula. Además, es necesaria la interacción de CD4/^ CD8 con las regiones monomórficas del HLA para estabilizar la^ unión. Otras moléculas de adhesión ayudan a establecer esta^ sinapsis (ICAM1 y LFA3 de la célula presentadora de antígeno^ con LFA-1 y LFA2 del linfocito T, respectivamente).^ Fase de activación^ La membrana de la célula T se divide en microdominios o^ “balsas lipídicas”, permitiendo la coalescencia de las moléculas^ clave para la señalización intracelular (TCR/CD3, CD28, CD2,^ LAT y PTKs). •^ Sinapsis inmunológica CD45 complejo TCR para permitir que ocurran los procesos de fosforilación que llevan a la activación celular: durante la activación de la célula T es alejada del^ (MIR). Las regiones variables del TCR del lin (MIR). -

Tabla 3. Principales respuestas una vez activado el linfocito T CD4 por la CPA^ INDUCTORAS/^ INHIBIDORAS^ CITOQUINAS^ CITOQUINAS^ INMUNIDAD^ (MIR 19, 55)^ LIBERADAS^ RESPUESTA^ IL-2^ (macrófagos, linfocitos Tc)^ intracelulares (bacterias,^ RESPUESTA T^^ Contra patógenos (MIR)^ IL-4, IL-10, TGF^ virus, protozoos)^ TNF-^ Activadoras:^ Inhibidoras:^ IL-12, IFN-^ Celular β , IFN- , GM-CSF γγ , TNF- h β^1 α,^ IL-5^ RESPUESTA T^ IL-4^^ alérgenos, toxinas(estimula^ Contra patógenos^ IL-6,^ extracelulares,^ Activadoras:^ (anticuerpos)^ Inhibidoras:^ IFN-^ IL-4^ Humoral (estimula^ IL-10 , TNF-γ (MIR) , IL-12^ eosinófilos , IL-13α^. IgEh^2 ) • • • Th1 ayuda de los LTCD8. Interleukinas: INF Th2 de Ac. Interleukinas: IL4, IL-5, IL-6 Th3 Interleuquinas: IL10, TGF) : Inmunidad celular. Destrucción de las células infectadas con: Inmunidad humoral, activación de linfocitos B y producción: Supresión /regulación de la inmunidad. Linfocitos CD4. Tipos de respuesta inmune:^ tolerancia y prevención^ RESPUESTA T^ Inmunomodulación,^ T REGULADORAS^ Inmunosupresión Ley del 8^ autoinmunidad^ Activadoras:^ IL-10, TGF-^ (MIR)^ TGF-γ, IL-2β: CD4 = MHC-2 CD8 = MHC-1 Recuerda...βh ß 3 O (4 × 2=8) (8^ RESPUESTA T^ barreras epiteliales^ (bacterias, hongos) ×^ Activadoras:^ Protección de1=8)^ Inflamación^ TGF-^ IL-17, IL-22β, IL-6 h^17

Tema 2 · Inmunidad celular

Las CPA (células presentadoras de antígeno profesionales) se encargan de captar el antígeno del medio que las rodea para presentárselo a los linfocitos CD4 (Th). Como ya hemos dicho, presentan HLA-II y B7 y hablamos de macrófagos y células dendríticas interdigitantes otras células que pueden convertirse en CPA profesionales de forma inducible (linfocitos T, células endoteliales) cuando hay inflamación y se estimulan con citoquinas (INF- Además de las CPA profesionales, recordar que cualquier célu la nucleada presenta antígenos mediante su HLA-I a las células T citotóxicas. Son, junto a los neutrófilos, los fagocitos del organismo, y se originan a partir de células de estirpe mieloide de la médula ósea. Circulan en forma de monocito y se transforman en monocitos donde pueden proliferar y permanecer meses. Monocito-macrófago (monocito circulante y macrófago en el tejido)^ 2.6. Células presentadoras de antígeno (CPA) linfocitos B, monocitos- γ, TNF-. Existenα,).-

Los monocitos-macrófagos forman parte de la primera línea de defensa inmune innata (por medio de la fagocitosis y la libera ción de citoquinas actúan antes que la inmunidad adaptativa). Sin embargo, en una segunda fase, también desempeñan un importante papel inductor de respuestas inmunes adaptativas mediante la presentación de antígeno (mediante el HLA-II) a las células Th una gran diversidad de citoquinas (IL-1, IL-6, IL-12, IFN- otras) que son fundamentales para la activación de linfocitos B y T, así como enzimas hidrolíticas y productos del metabolismo oxidativo. La fagocitosis es llevada a cabo gracias a sus receptores; fago citan y destruyen bacterias que reconocen directamente o que están recubiertas por anticuerpos/complemento (opsonizadas). Los receptores que usan son los anteriormente explicados RRPs como TLR-4 (CD14) que reconoce el LPS de las bacterias gram negativas. También tienen receptores para reconocer la región Fc de las inmunoglobulinas (CD16, CD32) o proteínas del com plemento que están opsonizando algún microorganismo (CR1, CR3, CR4) por un mecanismo independiente de anticuerpo. Un ejemplo clásico de acción macrofágica es la infección por Mycobacterium tuberculosis (MIR) (MIR). También pueden eliminar células tumorales. Además, también son capaces de secretar, en la que el bacilo queda latenteγ, entre----

dentro del macrófago (es resistente a la fagocitosis) salvo que este sea estimulado por IFN- carlo Por último, recuerda que los macrófagos pueden fusionarse para formar células gigantes multinucleadas, gracias a la secre ción de ciertos productos por los linfocitos Th (como el IFN- Son las fesionales captar y presentar antígenos a los linfocitos T. Se caracterizan por una elevada expresión de moléculas MHC-II y coestimu ladoras, y no expresan marcadores de otros leucocitos (como CD14 de los monocitos o el CD3 de los linfocitos, entre otras). Las células dendríticas expresan receptores TLR (explicados anteriormente) que usan para reconocer antígenos libres y poderlos procesar. Células dendríticas linfoides/plasmocitoides Tienen un probable origen linfoide y se localizan en las zonas T-dependientes de los tejidos, así como circulantes en sangre. Son importantes en las respuestas inmunes antivirales y en procesos autoinmunes, secretando IFN- a las células T. Células dendríticas mieloides • Células dendríticas Células dendríticas intersticiales/foliculares en las áreas B-dependientes de ganglios y bazo, presentando receptores para la región Fc de las Igs así como para el complemento. Capturan antígenos libres en la membrana en (MIR) principales células presentadoras de antígeno pro , ya que presentan una excepcional capacidad para. γ, con lo que conseguirá erradiγ. Presentan antígenos: se localizanγ).-- - -

Tabla 4. Tejidos ricos en macrófagos.^ •^ •^ •^ •^ •^ •^ •^ •^ •^ •^ •^ Ganglios linfáticosBazo (pulpa roja)Médula óseaPulmón (macrófagos alveolares)Hígado (células de Kupffer)Hueso (osteoclastos)SNC (microglía)Sinovial (células de revestimiento tipo A)Cavidades serosas (pleura, peritoneo)Tejido conjuntivo perivascularTejido conjuntivo de la piel • Captan antígenos gracias a su inmunoglobulina de superficie y se estudian más adelante Son leucocitos, pero no linfocitos, constituyendo el 70% de los leucocitos circulantes. Pertenecen a la inmunidad innata, actuando también en tejidos, y están presentes en prácticamente todas las formas de inflamación actuando como amplificadores y efectores de las respuestas inmunes innatas. Su acumulación y activación incontrolada puede producir graves daños tisulares. Linfocitos B 2.7. Leucocitos polimorfonucleares (PMN)^ forma de inmunocomplejos (es decir, unidos a anticuerpos)^ y facilitan que puedan ser reconocidos por las células B,^ ayudando en su maduración. Células dendríticas interdigitantes fundamentales para la presentación de antígenos mediante HLA-II a los linfocitos Th. Se encuentran en epitelios (células de Langerhans) y en otras localizaciones capturan un antígeno, las células de Langerhans migran al ganglio linfático (donde son llamadas células dendríticas interdigitantes) y activan a los linfocitos T. con rapidez. Los (ver tema 3.3. Linfocitos B) encontramos^ No expresan HLA-II : expresan CD1a y son circulantes, (MIR). Una vez.. pero

Manual AMIR · Inmunología

Representan más del 90% de los PMN circulantes y, juntamen te con los monocitos, son los fagocitos del organismo. Tienen una vida media corta (2-3 días) y tienen un importante papel en la defensa contra bacterias piógenas (mientras que los macrófagos tienen una vida media más larga y se encargan de patógenos intracelulares). La IL8 es su principal quimiotaxina. Expresan CD16 (reconoce la región Fc de la IgG) y CR1 (CD35; reconoce anticuerpos o por el complemento. No expresan HLA-II dado que no son células presentadoras de antígeno profesionales. Liberan elastasa) y gránulos específicos (lactoferrina, colagenasa, etc.) generando radicales libres con acción microbicida, pero a la vez con potencial efecto dañino para los tejidos. Son células con citotoxicidad en la defensa frente a helmintos. Su principal estímulo de diferenciación es IL-5 mintos son tapizados por anticuerpos IgE, a los que se adhieren los eosinófilos (poseen CD32; receptor para la región Fc de la IgE) y desencadenan citotoxicidad dependiente de anticuerpos (MIR) na catiónica, neurotoxina) que además de ser antihelmínticas también tienen potencial daño tisular, responsable de la mayo ría de manifestaciones de los síndromes hipereosinofílicos. Otra de las funciones de los eosinófilos es atenuar la respuesta inflamatoria, lo que explica la hipereosinofilia de los pacientes atópicos (que no es la causante de la reacción anafiláctica, sino que intentan reducir la inflamación). Secretan histaminasa, arilsulfatasa o fosfolipasa D.^ Neutrófilos Eosinófilos. Liberan varias proteínas (proteína básica mayor, proteí sus C3b) gránulos para azuróficosfagocitar bacterias(mieloperoxidasa, opsonizadas (MIR) . Los hellisozima, por----

Ambas células funcionan de un modo muy similar, siendo pro tagonistas de las reacciones de hipersensibilidad tipo I (atopia, alergia, anafilaxia, se estudian más adelante). Expresan recep tores de alta afinidad para la Fc de IgE y tras la interacción con esta liberan los productos de sus gránulos (heparina, histami na, factor quimiotáctico de eosinófilos). También, tras su acti vación pueden fabricar productos como leucotrienos (LTB4), prostaglandinas, tromboxanos o factor activador de plaquetas. Liberan citoquinas como IL-4 para estimular la respuesta Th2 y la síntesis de IgE. Su acción es potenciada por IL-9.^ Basófilos/Mastocitos - ---

Los términos citoquina, linfoquina e interleuquina se utilizan a menudo de forma intercambiable. Designan ciertas molé culas, generalmente glucoproteínas de bajo peso molecular, producidas por linfocitos, macrófagos y otros tipos celulares, que actúan como mensajeros intercelulares en las respuestas inmunes. Algunas tienen acciones redundantes (misma acción llevada a cabo por distintas citoquinas), interrelacionadas (unas influyen en la síntesis de otras), con distintas dianas celulares (autocrina, paracrina, endocrina) y efectos distintos según la célula estimulada. La cidas con sus características. Destacar entre ellas las llamadas “citoquinas proinflamatorias” (IL-1, IL-6 y TNF- fiebre y estimulan la síntesis de proteínas de fase aguda. Entre los efectos beneficiosos de la fiebre se encuentra la inhibición del crecimiento y replicación bacteriana / vírica, además de la estimulación de la actividad bactericida de los fagocitos. También estimula la síntesis y actividad de los linfocitos T, así como de la producción de citoquinas. La fiebre no activa el sistema del complemento por ninguna vía fiebre aumenta el consumo metabólico y en casos extremos puede producir desnaturalización de proteínas, lo que supone un riesgo vital. Temperaturas >43º C son prácticamente incom patibles con la vida.^ 2.8. Citoquinas tabla 5 (ver en la página siguiente) reúne las más cono (MIR 14, 55) α), que inducen. La---