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INMUNOLOGÍA DE LAS VIROSIS
INFECCIONES VIRALES
Las infecciones virales están dadas según la naturaleza del virus, que puede ser ADN o ARN y pueden estar envueltos o no. Dependiendo de esto, su crecimiento de las partículas virales puede ocurrir en el citoplasma o dentro de vesículas. Esto lleva consigo una respuesta inmune diferencial ya que la ubicación de las perticulas virales en distintos compartimentos requieren mecanismos efectores diferentes. Dentro de las infecciones virales tenemos la replicación del ácido nucléico y luego la síntesis de proteinas. Dentro de las proteínas están las proteínas estructurales y proteínas involucradas con la propia replicación del virus u otras enzimas que ayudan al proceso de infección y mecanismos de virulencia. Entonces, la respuesta inmune puede estar dada ante cualquiera de los componentes de las partículas virales. Sin embargo, ante el desarrollo de una respuesta inmune protectora siempre va a ser conveniente desarrollarla contra los antígenos que van a formar la partícula viral. La respuesta inmune puede estar dada ante cualquiera de los componentes del virus (o que forma el virus), pero si nosotros pero si nosotros tomamos en cuenta que vamos a desarrollar una respuesta inmune contra proteínas involucradas en la replicación viral o síntesis de algunos componentes virales no va a tener sentido realizar una reacción de anticuerpos contra ésta, ya que estas siempre van a ser intracelulares. Por lo tanto se necesita una respuesta celular que sea efectiva contra estas moléculas. Esto no ocurre con las proteínas extracelulares ya que estas pasan a una etapa extracelular donde pueden ser vinculadas con la respuesta inmune humoral de anticuerpos. Entonces la respuesta es diferencial: contra proteínas estructurales extracelulares o proteínas de la replicación dentro de la célula. Primer mecanismo de defensa ante virus: respuesta inmune innata
La respuesta inmune innata tiene dos componentes principales: Uno mediado por citoquinas propiamente de las células infectadas o que también pueden ser producidas por células vecinas que dirige esas citoquinas a las células infectadas
- IFN tipo 1 alfa y beta En una célula típica epitelial donde está infectada por la particula viral donde en este caso se liberal el áccido nucleico, este acido nucleico es reconocidos por receptores de reconocimiento intracelulares donde van a activar todo una serie de mecanismos para producir las citoquinas, principalemente los interferones los cuales puede actuar de forma extracelular, de manera autocrina o paracrina. El interferon limita la replicación viral entonces pone en marcha un monton de mecanismos para elimanr las partículas virales tanto de las celulas infectadas como de las células vecinas:
- Degradacion de acidos nucleicos
- Disminucion de la sintesis protéicas Los interferones alertan a las celulas vecinas para que pongan en marcha una serie de mecaismos antivirales. Otro mecanismos son los linfocitos NK , éstos linfocitos NK o asesinos naturales. Estos linfocitos van a reconocer celulas infectadas por los virus ya que la célula presenta moléculas en la superficie, moléculas diferentes. Uno de los mecanismos de accion de los virus es disminuir el HMC tipo 1. Las celulas NK con capaces de censar la capacidad de as MHC 1 y si una células tiene una expresión muy baja de HMC 1, ésta célula da la idea de que está infectada o algo le esta ocurriendo. Entoces la célula NK capta esta poca expresion del MHC y la elimina por apoptosis. Interacción de inmunidad innata con la adaptativa: Aca a aparecen los receptores de la respuesta adaptativa, en este caso los receptores de las células T y los anticuerpos de membrana. Entonces hay 2 reconocmiemientos distintos: el de la célula T y el de la céula B. Procesamiento de MHC II:
Este esquema representa una infección en el epitelio por patógenos. La célula epitelial durante la homeostasis, este epitelio produce factores de crecimiento, citoquinas inflamatorias. Durante la inflamación debe iniciar la respuesta inmune, contacta y reconoce al patógeno y comienza a enviar señales a los leucocitos para que inicien la respuesta inmune. Parte de los leucocitos que inician la respuesta inmune son los linfocitos NK los cuales son los primeros que interaccionan junto con macrófagos y neutrófilos. Ante infecciones virales, los linfocitos NK cumplen un rol mucho más importante en elimina las células infectadas que los neutrófilos. Las células dendríticas que están dentro de los tejidos van a captar a los antígenos virales y la función de la célula dendrítica inmadura será madurar y presentar a los antígenos virales a distintos linfocitos T colaboradores CD4 y luego a la CD8 para montar la respuesta inmune humoral. Entonces la respuesta es colaborada por los TCD4 pero el mecanismo citotóxico principal está dada por los TCD8, se produce una triple interacción entre el CD4, CD8 y la célula dendrítica madura. La CD capta las señales de las citoquinas que provienen del epitelio infectado. El epitelio infectado reconoce a al patógeno a través de los receptores de reconocimientos de patrones y va a liberar diferentes citoquinas pero que entre todas van a formar un perfil y van a ir a la célula dendrítica para montar una respuesta inmune adecuada o lo más eficaz posible para eliminar la infección. Maduración de células dendríticas:
La función de la célula dendrítica inmadura es censar, va a i captando todos los antígenos de la zona. Cuando capta un antígeno inmunogénico, para iniciar la respuesta inmune cambia su estado y se transforma en una célula madura la cual ya no va a poder seguir captando Ag sino que su función será la presentación de los Ag captados anteriormente. Las células dendríticas lo pueden hacer desde el punto de vista netamente de la inmunidad innata, solo a través de sus receptores de reconoconocimiento de patrones. Sin embargo la CD frente a una segunda reinfección donde ya están presentes los Ac que quedaron de la primoinfección. Por lo tanto estos Ac cuando reconozcan a los Ag van a formar inmunocomplejos y las células dendríticas tienen receptores para estos inmuno complejos. Entonces estos inmunocomplejos ahora van a ser reconocidos por la CD y van a poder ser presentados por la CD y asi ayuda a montar la segunda respuesta inmuno. Lo hace de manera más eficiente. Cuando una CD capta a los Ag desde la periferia cambia su patrón de inmadura a madura y ahora su función es migrara al nódulo linfático donde monta la respuesta inmune a través del contacto con los linfocitos T CD4 y CD4. La célula dendrítica necesita de 3 contactos o 3 señales principales para montar la respuesta inmune a los linfocitos. Uno es a través del receptor del TCR – MHC que será la señal especifica de antígenos. Luego la presencia de coestimuladores y la presencia de las citoquinas proinflamatorias.
Una vez que se activan en la nódulo linfático ahora lo que se necesita es que los linfocitos generen la respuesta inmune efectora. El nodulo linfatico es el sitio inductor , pero el sitio efector va a ser el sitio local donde se está produciendo o se produjo la infección. Por ejemplo si tengo un virus que infecta el tracto gastrointestinal es necesario que la respuesta inmune esté vinculada con eso. Pasos para la activación y montaje de las respuesta inmune:
Los vasos linfaticos van a drenan partículas virales (antígenos). Primero esta la respuesta innata por IFN I y NK que van a tratar de eliminar la infección, duarante esta primer etapa los antígenos virales van a ser captados por las células dendríticas y otros antígenos virales van a ir al nódulo linfático. En el nodulo linfatico van a estar llegando dos cosas: las células dendríticas cargadas por el antígeno, maduras y por otro también los antigenos virales. El nodulo linfatico tendrá una permeabilidad aumentada debido a que debe cumplir la función que sera llevar a todos esos antígenos al sitio inductor de la respuesta inmune que será el nódulo linfático drenante. En un tejido normal, estos nódulos linfáticos tienen una permeabilidad mucho más reducida. Durante una infeccion, en ese sitio se produce un aumento de la permeabilidad vascular y ahí si se produce un edema y este edema hace que los vasos linfáticos aumenten su tamaño y su permeabilidad.
1º (de la derecha) es la entrada donde está el antígeno nativo y 1º (de la izquierda) es el antígeno cargado en la célula dendrítica. El anígeno nativo va a interaccionar con los linfocitos B, los va a activar y este linfocito B va a salir de la zona del foliculo y va a ir a la zona T – B (todo esto ocurre en el nódulo linfático) y en la zona T – B se va a encontrar con linfocitos T también específicos del antígeno. Estos linfocitos T vienen de una proliferación luego de la activación de las células dendríticas con el antígeno presentado. Cuando ocurre la interacción T – B (2º) ahora éste linfocito T le está brondando toda la cooperación necesaria para que el linfocito B genere una reacción del centro germinal y produzca anticuerpos específicos (3º). Luego de esta interacción ocurre una primera ronda de proliferaciones y diferenciación hacia células plasmáticas de vida corta, productoras de IgM. En forma paralela, parte de estos linfocitos B van a migrar de vuelta al fóliculo (4º) y van a generar la reaccion del centro germinal, se van a seguir produciendo Ag IgM pero principalmente se va a producir la reaccion y eventos asociados de la reaccion del centro germinal, para cambiar el isotipo de IgM a IgG siempre manteiendo la misma especificidad. En la reaccion del centro germinal si hay una buena cooperación de los linfocitos T se va a producir cambio de isotipo, linfocitos B de memoria, va a incrementar la afinidad por accion genica de los sitios de reconocimiento y la diferenciacion a células plasmáticas. Todo esto produce una respuesta inmune humoral de larga vida con la generación de memoria (5º y 6º)
La presencia del antígeno en el centro germinal es fundamental para que cuando se produzcan cambios en el sitio de reconocimiento del anticuerpo para el antigeno. Si no está el antigeno presente no se puede saber si esta edicion en el sitio del ADN produce menor o mayor afinidad. Entonces si tiene buena afinidad va a promover señales de sobrevida y de mayor proliferación. En cambio si tiene baja afinidad va a morir por apoptosis por negligencia. Entonces es fundamental que el antígeno siempre se encuentre en el centro germinal. Durante la respuesta en el nodulo linfático, ahora el linfocito TCD4 tiene que ayudar a montar una respuesta del CD citotóxico, pero el linfocito TCD4 no interacciona diractamente con el CD8, lo tiene que hacer a través de una célula dendrítica. La CD presenta el antígeno pero no precisamente está infectada por el virus, por lo tanto la célula dendrítica es clave para montar una respuesta inmune celular citotóxica mediada por el TCD8. Entonces el TCD tiene que estra presente, porque si no esta presente la citotoxicidad que la el TCD8 no será lo suficientemente fuerte. La célula resentadora de antigeno necesita de la cooperacion del TCD4.
El mecanismos principal de la inmunidad humoral respecto a los virus es la neutralización ya sea de IgG o IgA. Es el principal mecanismo que va a ayudar en la respuesta inmune y brindar inmunidad protectora frente a las infecciones virales. El principal mecanismo es de neutralización ya sea de IgG o IgA. En las mucosas tenemos la presencia de IgA que inhibe a la infeccion de las células epiteliales por parte del virus. Función efectora general:
Funcion efectora general de una respuesta a una infección viral. Entonces, en una primera etapa ocurre esta respuesta inmune humoral dada por la IgM y la IgG que van a eliminar todas las perticulas virales libres extracelulares, entonces van a bloquear, a limitar y prevenir que celulas vecinas se sigan infectando. Pero estos anticuerpos no pueden eliminar a las particulas virales que estan infectando celulas. Ahora el mecanismo principal, serán los linfocitos T CD8 citotóxicos. Por ejemplo, si una persona que está infectada con un virus latente no sería util vacunarla con una vacuna que se fundamente en la produccion de anticuerpos. No es adecuada porque lo que se necesita es una inmunidad celular mediada por CD8 citotoxicos ya que se debe elimianar a la célula infectada. Entonces en una segunda etapa, yo tengo que asegurarme de eliminar todas las células infectadas y el unico mecanismo que es capaz de hacerlo son los CD8 citotóxicos. Las celulas NK también podrían hacerlo pero éstas ya han quedado atrás (el virus sobrepasó la inmunidad innata), esto no quita que no participen pero no son las principales. En esta etapa se va controlado el centro germinal, ya no se produce una proliferación de linfocitos en los nodulos linfaticos, el edema va disminuyendo, pero si o si los CD8 tienen que actuar. Comienzan a verse mecanismos de regulación de los CD8 efectores para controlar la inflamación local. IgM Primero tenemos a la IgM ya que uno de los mecanismos principales efectores de la IgM es la neutralización, y la capacidad de neutralización es 5 veces más que la IgG. La IgM no tiene otros mecanismos asociados con la inmunidad celular pero si la tiene con la activación del complemento. Entonces la IgM fija al complente y puede eliminar partícular virales. Pero si principal función es la de neutralizar. IgG La IgG también tiene funciones asociadas a la activación del complemento, también activacion de células dendríticas por su receptor FC gamma. Cada isotipo de inmunoglobulinas tiene su función. Si no hay contacto con una célula TCD4 es muy dificil que un linfocito B genere una memoria a largo plazo. En una segunda reinfección pueden haber otros linfocitos B que no hayan contactado con el antígeno incialmente y generen una primoinfección, entonces habría una primoinfección para esos linfocitos pero no para el individuo en sí que ya tuvo contacto anteriormente.
En general: RESUMEN DE LA INMUNOLOGÍA DE LAS VIROSIS
- Los mecanismos efectores dependerán de la naturaleza de la infección y el virus.
- Los anticuerpos IgM e IgG son fundamentales para neutralizar la infección viral en su etapa extracelular. Dan inmunidad ante una reinfección, porque si ya está infectado, los anticuerpos no van a poder eliminar a las células infectadas.
- Los linfocitos TCD8 citotóxicos eliminan las células infectadas.
- Los linfocitos NK eliminan las células infectadas en etapas tempranas.
- Los IFN I inhiben la replicación viral.
