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Inmunosenescencia resumen y tablas, Apuntes de Inmunología

Resumen y tablas para la comprensión de los procesos que se ven afectados a medida de que envejecemos

Tipo: Apuntes

2018/2019

Subido el 14/09/2019

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Anuario 2014/2016
Introducción
El sistema inmune se encarga de la defensa contra
infecciones, y de la detección y destrucción de células
tanto atípicas como autorreactivas. Igual que lo que
ocurre con otros aparatos y sistemas, también el sis-
tema inmune enve jece y estas funcione s se deterioran,
llevando así al adulto mayor a una mayor susceptibili-
dad de padecer infecciones, tumores y enfermedades
autoinmunes.
Las patologías infecciosas como neumonía, influenza
y sepsis están dentro de las 10 causas más frecuentes
de mortalidad de los adultos mayores, evidenciando
así el impacto de la declinación de la función inmune
durante el envejecimiento no sólo en la morbilidad
sino en la mortalidad de estos pacientes. (1)
Otro campo en el que la inmunosenescencia tiene
gran in fluencia y es en es tudio por parte de investi-
gadores en todo el mundo, es en la respuesta a inmu-
nizaciones y vacunas. (2)
¿Qué es la Inmunosenescencia?
Se define inmunosenescencia como el estado de
desregulación de la función inmune que contribuye a
un aumento de susceptibilidad de los ancianos a la in-
fección, a la enfermedad autoinmune y al cáncer. (3)
En este envejecimiento quedan involucrados la mé-
dula ósea, el timo y su involución, los linfocitos T con
deficiencias en su formación, maduración, homeos-
tasis, migración y función, y acortamiento de sus te-
lómeros, la interacción de la inmunidad innata con
la respuesta adquirida que se deteriora, el ADN cuya
reparación disminuye así como además se alteran los
mecanismos antioxidantes, junto con un stress anti-
nico persistente; la presentación y procesamiento de
los antígenos (ATG), las citoquinas cuya función se alte-
ra, y los linfocitos B. (4)
La involución tímica, piedra angular en el envejeci-
miento de la inmunidad, se inicia a temprana edad, y
alrededor de l 90% de la misma se complet a a los 40–45
años, sin embargo, no se ven verdaderas infecciones
oportunistas en ancianos, lo que sugiere que existe al-
gún tipo de compensación para la pérdida de función
del timo.
En los estudios realizados en animales, jóvenes y
ancianos, se identificó que el principal actor de los
cambios del envejecimiento en lo que a inmunidad se
refiere, es e l linfocito T.
Respuesta inmune normal en el adulto sano
La respues ta inmune se basa en 2 co mponentes inte-
ractivos: la inmunidad innata y la adquirida.
La inmunidad innata, tiene componentes tisulares
y de función (la barrera de la piel, la integridad de las
mucosas, los reflejos tusígeno y nauseoso, el reflejo
mucociliar), componentes celulares: (macrófagos, po-
limorfonucleares (PMN), células natural killers (NK) y
células dendríticas); y componentes no celulares que
son moléculas de reconocimiento y unión a células
no eucariontes (como la prot C reactiva, la cascada de
complemento, etc).
La inmunidad adquirida, provee una respuesta es-
pecífica a un ATG de terminado, con activación de una
respuest a mixta: celular o citotóxica, y humoral o de
anticuerpos (ATC) a través de la interacción celular.
Asociada a esta respuesta, a su vez, se genera una
memoria inmunológica, lo que permite una respues-
ta más rápida y efectiva frente a un nuevo desafío del
mismo ATG.
Para iniciar la respuesta adquirida, las células T de-
ben ser activadas a través de la presentación del ATG
por células que actúan a este fin: las células presenta-
doras de ATG (CPAs). El grado de interacción de estas
dos células, (T y CPAs), lleva a la diferenciación de am-
bas, y también a facilitar la apoptosis que “apaga” la
respuesta inmune.
La especificidad de respuest a se asocia a la habilidad
del sistema de reconocer con plasticidad más de 1011
estructuras ATG distintivas, a través de los receptores
de las células T (capaces de reconocer ATG peptídicos)
o de los ATC (que reconocen proteínas, carbohidratos,
y estructuras químicas sencillas). Para balancear esta
plasticidad de reconocimiento, el sistema está regula-
Inmunosenescencia
Dra. Miriam Rozenek
Médica geriatra e infectóloga.
Sección Geriatría. Servicio Clínica Médica del Hospital Italiano de Buenos Aires.
Miembro de la Comisión de vacunas de SADI.
Artículo de Revisión
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¡Descarga Inmunosenescencia resumen y tablas y más Apuntes en PDF de Inmunología solo en Docsity!

Anuario 2014/2016 15

Introducción

El sistema inmune se encarga de la defensa contra infecciones, y de la detección y destrucción de células tanto atípicas como autorreactivas. Igual que lo que ocurre con otros aparatos y sistemas, también el sis- tema inmune envejece y estas funciones se deterioran, llevando así al adulto mayor a una mayor susceptibili- dad de padecer infecciones, tumores y enfermedades autoinmunes. Las patologías infecciosas como neumonía, influenza y sepsis están dentro de las 10 causas más frecuentes de mortalidad de los adultos mayores, evidenciando así el impacto de la declinación de la función inmune durante el envejecimiento no sólo en la morbilidad sino en la mortalidad de estos pacientes. (1) Otro campo en el que la inmunosenescencia tiene gran influencia y está en estudio por parte de investi- gadores en todo el mundo, es en la respuesta a inmu- nizaciones y vacunas. (2)

¿Qué es la Inmunosenescencia?

Se define inmunosenescencia como el estado de desregulación de la función inmune que contribuye a un aumento de susceptibilidad de los ancianos a la in- fección, a la enfermedad autoinmune y al cáncer. (3) En este envejecimiento quedan involucrados la mé- dula ósea, el timo y su involución, los linfocitos T con deficiencias en su formación, maduración, homeos- tasis, migración y función, y acortamiento de sus te- lómeros, la interacción de la inmunidad innata con la respuesta adquirida que se deteriora, el ADN cuya reparación disminuye así como además se alteran los mecanismos antioxidantes, junto con un stress antigé- nico persistente; la presentación y procesamiento de los antígenos (ATG), las citoquinas cuya función se alte- ra, y los linfocitos B. (4) La involución tímica, piedra angular en el envejeci- miento de la inmunidad, se inicia a temprana edad, y alrededor del 90% de la misma se completa a los 40– años, sin embargo, no se ven verdaderas infecciones oportunistas en ancianos, lo que sugiere que existe al-

gún tipo de compensación para la pérdida de función del timo. En los estudios realizados en animales, jóvenes y ancianos, se identificó que el principal actor de los cambios del envejecimiento en lo que a inmunidad se refiere, es el linfocito T.

Respuesta inmune normal en el adulto sano

La respuesta inmune se basa en 2 componentes inte- ractivos: la inmunidad innata y la adquirida. La inmunidad innata, tiene componentes tisulares y de función (la barrera de la piel, la integridad de las mucosas, los reflejos tusígeno y nauseoso, el reflejo mucociliar), componentes celulares: (macrófagos, po- limorfonucleares (PMN), células natural killers (NK) y células dendríticas); y componentes no celulares que son moléculas de reconocimiento y unión a células no eucariontes (como la prot C reactiva, la cascada de complemento, etc). La inmunidad adquirida, provee una respuesta es- pecífica a un ATG determinado, con activación de una respuesta mixta: celular o citotóxica, y humoral o de anticuerpos (ATC) a través de la interacción celular. Asociada a esta respuesta, a su vez, se genera una memoria inmunológica, lo que permite una respues- ta más rápida y efectiva frente a un nuevo desafío del mismo ATG. Para iniciar la respuesta adquirida, las células T de- ben ser activadas a través de la presentación del ATG por células que actúan a este fin: las células presenta- doras de ATG (CPAs). El grado de interacción de estas dos células, (T y CPAs), lleva a la diferenciación de am- bas, y también a facilitar la apoptosis que “apaga” la respuesta inmune. La especificidad de respuesta se asocia a la habilidad del sistema de reconocer con plasticidad más de 10^11 estructuras ATG distintivas, a través de los receptores de las células T (capaces de reconocer ATG peptídicos) o de los ATC (que reconocen proteínas, carbohidratos, y estructuras químicas sencillas). Para balancear esta plasticidad de reconocimiento, el sistema está regula-

Inmunosenescencia

Dra. Miriam Rozenek

Médica geriatra e infectóloga. Sección Geriatría. Servicio Clínica Médica del Hospital Italiano de Buenos Aires. Miembro de la Comisión de vacunas de SADI.

Artículo de Revisión

16 Revista aRgentina de geRontología y geRiatRía

Miriam Rozenek

do para terminar la respuesta inmune antes de que la misma actúe contra el propio organismo. (5) Las citoquinas, son proteínas hormono símiles, que actúan localmente, y que son responsables de la inte- racción de los distintos componentes celulares de la respuesta inmune. Al activarse la inmunidad adquirida, se inicia la res- puesta llamada Th1 o Th2 (en relación al ATG que dis- pare esta respuesta), asociada con altos niveles de citoquinas pro inflamatorias, como IL12, IL 1 y TNF a). Una vez logrado el clearence del Ag, se estimulan las citoquinas anti inflamatorias, cuya finalidad es produ- cir apoptosis, y discontinuar la cascada de la respuesta inflamatoria (como la IL 10, el antagonista del receptor IL1, etc).

¿Qué ocurre en el envejecimiento con la

inmunidad?

1. Cambios en la inmunidad innata: (ver cuadro 1) Existen cambios de las barreras naturales como la piel y las mucosas, cuya importancia en la generación de infecciones no está del todo clara. Sí es clara la im- portancia de la presencia de enfermedades, y de los

procedimientos médicos que alteran estas barreras naturales (catéteres, vías, etc), y que efectivamente po- nen al paciente anciano en un estado de vulnerabilidad frente a determinadas infecciones. (6) En la vejez se produce una alteración en las células presentadoras de antígenos (CPAs), con una sobre es- timulación por activación no específica, y una disminu- ción de la capacidad de reconocimiento antigénico, y de la afinidad por los ATG. Sin embargo, los cambios producidos en la inmuni- dad innata serían menores, y la misma permanecería relativamente intacta en ausencia de enfermedad; a diferencia de la inmunidad adquirida cuya afección en el envejecimiento es más importante, primero a ex- pensas de los linfocitos T y luego también de los linfo- citos B. (7) Las células NK (natural killers) , si bien tienen altera- ciones en su función, con disminución de la lisis intra- celular de células tumorales y partículas virales, la ca- pacidad de unión al ATG, y su respuesta a citoquinas; compensan estos déficits con un aumento en número, manteniendo su función. En la década del 80, se realizó el estudio SENIEUR, que reclutó pacientes mayores de 65 años muy sanos, con

Componente Variaciones con el envejecimiento

Células presentadoras de ATG (CPAs) Alteración en las CPAs, tanto en su habilidad para reconocer a los mismos, como en

su presentación de ATG a las células T.

Células NK

Número de células

Afinidad ATG

Aumenta para compensar el deterioro de la función.

Disminución de la afinidad y unión al ATG.

Disminución de respuesta a citoquinas estimulantes.

PMN

Migración

Penetración tisular

Fagocitosis

Sensibilidad a citoquinas

Producción intracelular

S/cambios en la adherencia al endotelio, ni en la migración.

Disminuida. Menor llegada a abrasiones de la piel.

S/cambios en ancianos sanos. < en pacientes con bronquitis crónica, DLP, enf.,

vascular y DBT.

Aumento de la sensibilidad a citoquinas apoptóticas.

Aumento de radicales libres intracelulares c/ < activ. lítica.

Macrófagos

Fagocitosis

Lisis

Producción Óxido Nítrico

No se altera con la edad.

Disminución de lisis tumoral asociada a menor respuesta al IFN g o LPS.

50% del adulto joven.

Citoquinas < producción de IL1, IFN g; y aumento de PGE2 e IL 10.

Curación de heridas Disminuida

Cuadro 1. Cambios en la inmunidad innata asociados al envejecimiento

Modificado de (12) Castle SC. Clinical relevance of age related immune dysfunction. CID 2000; Aug 31 (2):578–85.

18 Revista aRgentina de geRontología y geRiatRía

Miriam Rozenek

En el cuadro 2 se resumen los cambios en la inmuni- dad adquirida asociados al envejecimiento.

Consecuencias clínicas de la

inmunosenescencia

1. Enfermedades infecciosas La neumonía, la influenza, y las infecciones nosoco- miales aumentan significativamente en los mayores de 65 años; a lo que se agrega una menor respuesta a las vacunas. Sin embargo el aumento de la susceptibilidad a las infecciones no debe atribuirse únicamente a estos factores: la mala nutrición, las comorbilidades como la diabetes, o la EPOC; las alteraciones en las barreras de piel y mucosas, la disminución del reflejo de la tos y cambios mecánicos por ejemplo en el sistema urinario, son otros de los muchos factores involucrados. (19) La presentación clínica de las infecciones en los adul- tos mayores también evidencia las alteraciones de la respuesta inmune en estos pacientes, con pocos sínto- mas aún en infecciones severas, fiebre escasa o ausen- te incluso en el 20 al 30% de los casos. Esto sugiere una disminución en la posibilidad de montar una respuesta inflamatoria citoquino asociada como respuesta a las infecciones. En vez de signos específicos, las infeccio-

nes en los ancianos pueden evidenciarse como caídas, anorexia, síndrome confusional o debilidad. (20) El concepto pediátrico de trastorno en el desarrollo (falilure to thrive) , se extrapoló a esta población para describir la disminución gradual de las funciones cogni- tivas y físicas, acompañado habitualmente por pérdida de más del 5% del peso corporal, disminución del ape- tito y de la nutrición, y de la actividad, sintomatología depresiva, disminución de las funciones inmunológicas y baja de los niveles de colesterol. Esto no es conside- rado una consecuencia normal del proceso de enveje- cimiento, como tampoco se lo asocia con demencia ni con fases tardías de enfermedades terminales (21)^.

2. Enfermedades neoplásicas La incidencia y mortalidad por neoplasias aumen- ta significativamente en mayores de 65 años y vuelve a declinar entre los 85 y 90 años. Tanto la inmunidad innata como la adquirida, están involucradas en la de- fensa contra la aparición de tumores; de hecho, los pacientes con inmunodeficiencias tienen una mayor posibilidad de desarrollarlos; sin embargo, la carcino- génesis involucra fenómenos complejos, en donde el rol exacto de la inmunosenescencia no está aun total- mente comprendido. (22)

Componente Variaciones con el envejecimiento

Linfocitos T Disminución en células tímicas.

Reconocimiento de ATG cruzados por parte de los linfocitos T memoria.

Disminución de la diversidad de células T naive. Aumento de la proliferación de las células T memoria.

>% de Linfocitos T hipofuncionantes con la edad.

Involución tímica y Stem cells

de médula ósea

Menor producción de stem cells y cambios fenotípico células T circulantes.

Disminución Nº Linfocitos T naive y aumento relativo de células T de memoria.

Citoquinas. Respuesta Th1 Disminución de IL-2, IFN-g variable.

Disminución de la expresión de citoquinas proinflamatorias con menor activación y fosforilación.

Citoquinas. Respuesta Th2 Aumento PGE2 e IL-10, variable IL-4.

Aumento de la función pro apoptótica.

Linfocitos B

Alteración de Stem Cells de

médula ósea

Menos cél. plasmáticas de larga vida media en médula ósea.

Menos células B naive y, proporcionalmente, más Linfocitos B antigénicamente experimentados.

Aumento de Auto ATC.

Disminución de la respuesta de ATC 1ª y 2ª Cambios similares a cél. T con menor activación, proliferación.

Menos cél. productoras de ATC, y menor producción de ATC por cada Linfocito B.

ATC menos eficaces.

Menor efecto booster.

Modificado de (12) Castle SC. Clinical relevance of age related immune dysfunction. CID 2000; Aug 31 (2) :578–

Cuadro 2. Cambios en la inmunidad adquirida asociados al envejecimiento

Anuario 2014/2016 19

Inmunosenescencia

3. Enfermedades autoinmunes

Existe un aumento de la producción de autoanti- cuerpos con la edad. En un estudio realizado en adul- tos mayores sanos, se vio que el 28% presentaban ATC antifosfolipídicos, 22% tenían factor reumatoideo posi- tivo, y 14% tenían ATC anti nucleares positivos. Si bien el mecanismo de esta producción elevada no está del todo aclarado, se postula la menor función reguladora de los linfocitos T y el menor clareo de células apoptó- ticas por parte de los macrófagos. (23) Así como las infecciones, también las enfermedades autoinmunes pueden presentarse con síntomas atípi- cos en los adultos mayores. Síntomas como pérdida de peso, dolor muscular y deterioro cognitivo o alteracio- nes de conducta, pueden ser síntomas por ejemplo de presentación del Lupus Eritematoso (LES) del anciano.

4. Efectos de la malnutrición:

La nutrición adecuada es fundamental para el enve- jecimiento saludable. En un estudio realizado en Sue- cia, el 60 a 80% de los adultos mayores de 60 años que ingresaban al hospital, tenían algún tipo de déficit nu - tricional. (24) Los requerimientos calóricos disminuyen con la edad debido a la menor actividad física, y a la menor canti- dad de masa magra. Pero, por otro lado, los adultos mayores tienen mayor riesgo de desnutrición por tras- tornos dentarios o de la deglución, enfermedades di- gestivas crónicas, u otras que interfieren con la absor- ción, efectos adversos de medicamentos, depresión o aislamiento social, deterioro cognitivos o funcionales, e incluso problemas económicos que pueden interferir en la provisión y consumo de alimentación adecuada. La mal nutrición se asocia con defectos inmunológi- cos particularmente un deterioro en la función de los linfocitos T. Se han descrito déficits de vitaminas A, E, C, B12, folatos, B6, D, así como de minerales como co- bre, Zinc y magnesio.

Intervenciones potenciales para mejorar la

inmunosenescencia

- Suplementos dietarios: No hay estudios suficientes que demuestren que los complementos dietarios afecten positivamente el desarrollo de la inmunosenescencia. Sí parece claro que debe suplementarse los déficits comprobados (frecuentemente vitaminas D y B12). Pocos estudios evaluaron el efecto de distintas prác- ticas dietarias en funciones inmunológicas específicas. - Ejercicio físico: existe evidencia a largo plazo de que el ejercicio moderado puede mejorar aspec-

tos de la función inmune en adultos mayores. Los linfocitos T CD8+ y las células NK aumentan transitoriamente en número (no en función) luego del ejercicio agudo. Un estudio realizado en sólo 14 pacientes, mostró un aumento de la respuesta a la vacunación de influenza en pacientes que hacían ejercicio aeróbico regularmente. Por el otro lado, el ejercicio extenuante puede ser inmunosupresivo. (25)

- Reducción del stress: el stress crónico se asocia con una acelerada inmunosenescencia, en cambio los tratamientos de manejo del mismo pueden revertir algunos de estos cambios. (26) - Administración de vacunas: Si bien la respuesta a al- gunas vacunas está disminuida en los adultos mayo- res, la recomendación de las vacunas de calendario (doble/triple bacteriana acelular, neumococo, in- fluenza y zoster) es importante en este grupo eta- reo. Hay trabajos que sugieren la utilización de dosis booster de algunas de las vacunas para lograr una mayor protección. También se encuentran en eva- luación el uso de diferentes adyuvantes, diferentes formulaciones de vacunas, otras rutas de adminis- tración, nuevas vacunas, etc. (27) - Citoquinas: se está evaluando la Interleuquina 7 (IL 7) recombinante en ensayos clínicos, para aumentar la producción y secreción de linfocitos T por parte del timo. En estudios en animales se vio un aumento CD4 y CD8 naive, y de memoria. Esto se replicó en un pequeño estudio en humanos con cáncer refrac- tario al tratamiento. También se vio un aumento en la diversidad de células T CD8+, con una duración de los 28 días que duró el estudio. (28)

Conclusiones

  • Inmunosenescencia se refiere a los cambios que se dan en el sistema inmune con el envejecimiento.
  • Las consecuencias clínicas de la inmunosenescencia incluyen mayor susceptibilidad a las infecciones, en- fermedades autoinmunes y neoplasias.
  • El envejecimiento afecta tanto la inmunidad innata como la adquirida, y los distintos componentes del sistema inmune. Clínicamente no se mide la inmu- nosenescencia, sí en niveles experimentales.
  • No hay tratamiento específico para mejorar o dete- ner la inmunosenescencia o sus consecuencias. La dieta adecuada, el ejercicio físico, la prevención a través de vacunas, y la reducción del stress podrían afectar positivamente al menos en parte sus conse- cuencias.