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INSULINA, GLUCAGÓN Y DIABETES MELLITUS
El páncreas, además de poseer funciones digestivas, secreta dos hormonas, la insulina y el glucagón , que son esenciales para la regulación del metabolismo de la glucosa, los lípidos y las proteínas. Aunque también secreta otras hormonas, como la amilina, la somatostatina y el polipéptido pancreático. ANATOMÍA FISIOLÓGICA DEL PÁNCREAS LA INSULINA Y SUS EFECTOS METABOLICOS Históricamente, la insulina se ha asociado al azúcar de la sangre y, esta hormona ejerce efectos profundos sobre el metabolismo de los hidratos de carbono. LA INSULINA ES UNA HORMONA ASOCIADA A LA ABUNDANCIA DE ENERGÍA
- La secreción de insulina se asocia a la abundancia energética. Cuando el régimen de alimentación dispone de alimentos energéticos suficientes, en particular de un exceso de hidratos de carbono, aumenta la secreción de insulina.
- La insulina también desempeña una función primordial en el almacenamiento de la energía sobrante. Si se consumen hidratos de carbono en exceso, estos se depositarán principalmente como glucógeno en el hígado y en los músculos. También por efecto de la insulina, el exceso de hidratos de carbono que no puede almacenarse como glucógeno se convierte en grasa y se conserva en el tejido adiposo.
- En cuanto a las proteínas, la insulina ejerce un efecto directo para que las células absorban más aminoácidos y los transformen en proteínas.
- La insulina además inhibe la degradación de las proteínas intracelulares. QUÍMICA Y SÍNTESIS DE LA INSULINA La insulina es una pequeña proteína con un PM: 5.808 se compone de 2 cadenas de Aa, unidas x enlaces disulfuro. Cuando se separan las 2 cadenas, desaparece la molécula de insulina. Esta se sintetiza en las céls con la maquinaria celular habitual para la síntesis de proteínas
La insulina se sintetiza en las células β con la maquinaria celular habitual para la síntesis de proteínas.
1. Los ribosomas acoplados al retículo endoplásmico traducen el ARN de la insulina y forman una preproinsulina , esta misma luego se desdobla en el retículo endoplásmico para formar la proinsulina. 2. La mayor parte de la proinsulina sigue escindiéndose en el aparato de Golgi para formar insulina, compuesta por las cadenas A y B conectada a uniones de disulfuro, la cadena C, y péptidos, denominados péptidos de conexión ( péptidos C ). 3. La insulina y el péptido C se empaquetan en los gránulos secretores y son secretados en cantidades equimolares. Aproximadamente el 5-10% del producto final secretado persiste en forma de proinsulina. La proinsulina y el péptido C carecen prácticamente de actividad insulínica. 4. Sin embargo, el péptido C se une a una estructura de membrana, muy probablemente un receptor de membrana asociado a proteína G, y desencadena la activación de al menos dos sistemas enzimáticos, la sodiopotasio- adenosina trifosfatasa y la óxido nítrico sintasa endotelial.
5. Con excepción de la parte de insulina que se une a los receptores de las células efectoras, el resto se degrada por efecto de la enzima insulinasa , sobre todo en el hígado y, en menor medida, en los riñones y en los músculos, y de forma muy ligera en casi todos los demás tejidos. 6. Su desaparición inmediata del plasma tiene interés porque, a veces, es tan importante desactivar con rapidez el efecto de la insulina como activar sus funciones reguladoras. ACTIVACIÓN DE LOS RECEPTORES DE LAS CÉLULAS EFECTORAS POR LA INSULINA Y EFECTOS CELULARES RESULTANTES Para que la insulina inicie sus efectos en las células efectoras, debe unirse primero y activar una proteína receptora de la membrana. Este receptor activado, y no la insulina, es el que desencadena los efectos posteriores. El receptor de insulina es una combinación de cuatro subunidades, enlazadas a través de puentes disulfuro: 2 subunidades α , que se encuentran totalmente fuera de la mb celular, y 2 subunidades β , que atraviesan la mb y sobresalen en el interior del citoplasma. El efecto neto es la activación de algunas de estas enzimas y la inactivación de otras. Por este mecanismo, la insulina dirige la maquinaria metabólica intracelular para provocar los efectos deseados sobre el metabolismo de los hidratos de carbono, los lípidos y las proteínas. Los principales efectos finales de la estimulación insulínica son los siguientes: 1. Pocos segundos después de la unión de la insulina a sus receptores de membrana, se produce un notable incremento de la captación de glucosa por las membranas de casi el 80% de las células, sobre todo de las células musculares y adiposas. La glucosa, que se transporta en mayor cantidad a la célula, se fosforila de inmediato y sirve de sustrato para todas las funciones metabólicas habituales de los hidratos de carbono. 2. La mb celular se hace + permeable para muchos Aa y para los iones K+ y fosfato, cuyo transporte al inte de la célula se incrementa. 3. Durante algunas horas e incluso días tienen lugar otros efectos + lentos, que se deben a cambios de la vel de traducción de los ARN mensajeros dentro de los ribosomas para dar lugar a nuevas proteínas e incluso (los efectos más tardíos) a variaciones de las velocidades de transcripción del ADN del núcleo celular. EFECTO DE LA INSULINA SOBRE EL METABOLISMO DE LOS HIDRATOS DE CARBONO La insulina provoca la captación rápida, el almacenamiento y el aprovechamiento de la glucosa x casi todos los tej del organismo, pero sobre todo x los musc, el tej adiposo y el hígado EFECTOS DE LA INSULINA SOBRE LOS DISTINTOS ORGANOS: MUSCULOS: Durante gran parte del día, la energía utilizada por el tejido muscular no depende de la glucosa, sino de los ácidos grasos. La razón principal de esta dependencia de los ácidos grasos es que la membrana muscular en reposo es muy poco permeable a la glucosa, la cantidad de insulina secretada entre las comidas es demasiado escasa para propiciar una entrada importante de glucosa dentro de las células musculares. Existen dos situaciones en las que el músculo consume mucha glucosa: - Ejercicio moderado e intenso. Para esta utilización de la glucosa no se necesitan grandes cantidades de insulina, porque la contracción muscular aumenta la translocación del transportador de glucosa 4 (GLUT-4) desde los depósitos intracelulares a la membrana celular lo que, a su vez, facilita la difusión de la glucosa en la célula. - Las horas siguientes a las comidas. En esta fase, la concentración sanguínea de glucosa se eleva y el páncreas secreta mucha insulina. La insulina «extra» induce un transporte rápido de la glucosa al miocito.
Las céls encefálicas se diferencian bastante del resto que para conseguir energía solo consume glucosa. Efecto de la insulina sobre el metabolismo de los hidratos de carbono en otras células La insulina favorece el transporte de glucosa y su utilización x casi todas las demás céls del organismo, de la misma manera que modifica el trasnporte y el uso de glucosa x las céls musculares. Por lo tanto la insulina fomenta el depósito de grasa en estas céls METABOLISMO DE LÍPIDOS: La insulina ejerce diversos efectos que inducen el depósito de lípidos en el tejido adiposo. En primer lugar, aumenta la utilización de la glucosa en casi todos los tejidos orgánicos y reduce automáticamente la utilización de la grasa, es decir, ahorra lípidos. No obstante, la insulina también fomenta la síntesis de ácidos grasos, en mayor medida cuantos más hidratos de carbono se ingieran, dado que estos no se emplean de inmediato para producir energía y aportan el sustrato para la síntesis de grasas. Los factores que incrementan la síntesis de ácidos grasos en el hígado son:
- La insulina acelera el transporte de glucosa a los hepatocitos. Luego toda la glucosa adicional que ingresa en el hepatocito está disponible para la síntesis de grasas. - Con el ciclo del ácido cítrico se forma un exceso de iones citrato isocitrato, cuando se utilizan cantidades exageradas de glucosa con fines energéticos. - A continuación, casi todos los ácidos grasos se sintetizan en el hígado y se emplean para formar triglicéridos, la forma habitual en que se deposita la grasa. Los triglicéridos se liberan desde los hepatocitos a la sangre con las lipoproteínas. La insulina activa a la lipoproteína lipasa de las paredes capilares del tejido adiposo, que desdobla de nuevo los triglicéridos a ácidos grasos, requisito imprescindible para su absorción en las células adiposas, donde se transforman otra vez en triglicéridos y se almacenan. Almacenamiento de grasa en las céls adiposas La insulina ejerce otros dos efectos importantes, necesarios para que la grasa se deposite en las células adiposas: 1. La insulina inhibe la acción de la lipasa sensible a esta hormona. La lipasa es la enzima que hidroliza a los triglicéridos ya depositados en las células adiposas. Así pues, inhibe la liberación de ácidos grasos del tejido adiposo hacia la sangre circulante. 2. La insulina fomenta el transporte de glucosa a las células adiposas a través de la membrana celular, al igual que ocurre en los miocitos. Cuando falta insulina, incluso el depósito de grandes cantidades de ácidos grasos transportados desde el hígado con las lipoproteínas queda bloqueado. La deficiencia de insulina aumenta el uso de la grasa con fines energéticos Todos los fenómenos relacionados con la degradación de los lípidos y su uso con fines energéticos se estimulan en gran medida cuando falta insulina. Esta potenciación tiene lugar incluso en condiciones normales entre las comidas, porque la secreción de insulina es mínima. El déficit de insulina provoca la lipólisis de la grasa almacenada, con liberación de los ácidos grasos libres Cuando falta insulina, se invierten todos los efectos promotores del depósito de la grasa descritos con anterioridad. El más importante es que la enzima lipasa sensible a la insulina de las células adiposas experimenta una gran activación. Con ello, se hidrolizan los triglicéridos almacenados y se liberan enormes cantidades de ácidos grasos y de glicerol a la sangre circulante. El déficit de insulina aumenta las cc plasmáticas del colesterol y de los fosfolípidos El exceso de ácidos grasos del plasma, junto con la falta de insulina, favorece también la conversión hepática de algunos de los ácidos grasos en fosfolípidos y colesterol, dos de los principales productos del metabolismo lipídico. La falta de insulina también causa una síntesis exagerada de ácido acetoacético en los hepatocitos.
METABOLISMO DE PROTEINAS: En las horas que siguen a una comida, si la sangre circulante contiene un exceso de nutrientes, se depositarán en los tejidos hidratos de carbono, grasas y proteínas, para ello se precisa la insulina.
1. La insulina estimula el transporte de muchos aminoácidos al interior de las células. Así pues, la insulina comparte con la hormona de crecimiento la capacidad de incrementar la entrada de aminoácidos en la célula. 2. La insulina aumenta la traducción del ARN mensajero , es decir, la síntesis de nuevas proteínas. Por vías desconocidas, la insulina activa la maquinaria ribosómica. Cuando falta insulina, los ribosomas dejan de trabajar. 3. La insulina acelera la transcripción de determinadas secuencias genéticas del ADN de los núcleos celulares, haciendo que se formen mayores cantidades de ARN y prosiga la síntesis de proteínas; favorece la formación de una vasta red de enzimas para el almacenamiento de los hidratos de carbono, lípidos y proteínas. 4. La insulina inhibe el catabolismo de las proteínas , por lo que amortigua la velocidad de liberación de los aminoácidos de las células, sobre todo de las células musculares. 5. Dentro del hígado, la insulina disminuye el ritmo de la gluconeogenia. En consecuencia, reduce la actividad de las enzimas neoglucogénicas. En resumen, la insulina facilita la síntesis de proteínas y evita su degradación. MECANISMOS DE SECRECION DE INSULINA: Las células β del páncreas en respuesta al incremento de la glucemia, son el principal factor de control de la secreción de insulina. Las células β poseen un gran nro de transportadores de glucosa, gracias a los cuales, la entrada de glucosa en ellas es proporcional a su cc en la sangre. Una vez en el interior de las células, la glucocinasa fosforila a la glucosa y la convierte en glucosa-6-fosfato. Esta fosforilación es el paso limitante del metabolismo de la glucosa en la célula β y también que es el mecanismo más importante para la percepción de la concentración de glucosa y el ajuste de la secreción de insulina secretada en relación con la glucemia. A continuación, la glucosa-6-fosfato se oxida a trifosfato de adenosina (ATP), que inhibe los canales de potasio sensibles al ATP de la célula. El cierre de los canales de potasio despolariza la membrana celular, con lo que se abren los canales del calcio controlados por el voltaje, con la consiguiente entrada de calcio en la célula. El calcio estimula la fusión de las vesículas que contienen insulina con la membrana celular y la secreción de la hormona al líquido extracelular mediante exocitosis. Algunas hormonas, por ejemplo el glucagón, el péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (péptido inhibidor gástrico) y la acetilcolina, aumentan la concentración intracelular de calcio a través de otras vías de señalización y potencian el efecto de la glucosa, aunque, en ausencia de esta, sus efectos sobre la secreción de insulina son escasos. Otras hormonas, entre ellas la somatostatina y la noradrenalina (a través de la activación de los receptores α-adrenérgicos) inhiben la exocitosis de insulina.
EL GLUCAGÓN PROVOCA GLUCOGENÓLISIS Y AUMENTA LA GLUCEMIA
El efecto + imponente del glucagón consiste en estimular la glucogenólisis hepática que, a su vez, aumenta la glucemia en unos minutos. Esta secuencia sigue una cascada compleja de acontecimientos: I. El glucagón activa a la adenilato ciclasa de la membrana de los hepatocitos. II. Lo que determina la síntesis del monofosfato de adenosina cíclico. III. Luego se activa la proteína reguladora de la proteína cinasa. IV. A su vez, estimula la proteína cinasa. V. Que activa la fosforilasa b cinasa. VI. Que transforma la fosforilasa b en fosforilasa a. VII. Lo que estimula la degradación del glucógeno a glucosa-1- fosfato. VIII. Por último, se desfosforila para que el hepatocito libere glucosa. EL GLUCAGÓN FOMENTA LA GLUCONEOGENIA Aún después de agotar todo el glucógeno hepático, la infusión continua de glucagón sigue provocando hiperglucemia. Esta hiperglucemia se debe a que el glucagón estimula la velocidad de absorción de los aminoácidos por los hepatocitos y la conversión posterior de muchos de ellos en glucosa a través de la gluconeogenia. OTROS EFECTOS Casi todos los demás efectos del glucagón se manifiestan solo cuando su concentración aumenta muy por encima del máximo habitual medido en la sangre. Quizá su efecto más importante sea la activación de la lipasa de las células adiposas, con lo que aumenta la disponibilidad de ácidos grasos para su consumo energético. Además, inhibe el depósito de triglicéridos en el hígado, lo que impide la extracción hepática de los ácidos grasos de la sangre; con ello, la cantidad de ácidos grasos disponible para los demás tejidos del organismo asciende. Las concentraciones elevadas de glucagón también:
- Estimulan la contracción cardíaca. - Aumentan el flujo sanguíneo de algunos tejidos, sobre todo en los riñones. - Favorecen la secreción biliar. - Inhiben la secreción de ácido clorhídrico por el estómago. REGULACION DE LA SECRECION DE GLUCAGON La hiperglucemia inhibe la secreción de glucagón El factor más importante en el control de la secreción del glucagón es la concentración sanguínea de glucosa. El incremento de los Aa en la sangre estimulan la secreción de glucagón Las altas cc de Aa en la sangre como las que ocurren, por ejemplo, después de una comida rica en proteínas estimula la secreción de glucagón. Este efecto es similar al que los Aa ejercen sobre la secreción de insulina. Así pues, en este caso, las respuestas del glucagón y de la insulina no se oponen. La importancia de la estimulación del glucagón por los aminoácidos radica en que el glucagón fomenta la rápida conversión de los Aa en glucosa y pone más glucosa a disposición de los tejidos. El ejercicio estimula la secreción de glucagón El ejercicio agotador cuadruplica o quintuplica la concentración sanguínea de glucagón. Un efecto beneficioso del glucagón es que evita la caída de la glucemia. RESUMEN DE LA REGULACIÓN DE LA GLUCEMIA La cc de glucosa en la sangre de una persona sana habitualmente oscila entre 80 y 90 mg/100 ml de sangre por la mañana antes del desayuno y se eleva hasta 120 a 140 mg/100 ml en la primera hora después de una comida. Durante el estado de ayuno prolongado, la gluconeogenia hepática suministra la glucosa necesaria para el mantenimiento de los valores de ayuno. Los mecanismos implicados en este control son:
1) El hígado funciona como un importante sistema amortiguador de la glucemia. 2) La insulina y el glucagón operan como sistemas de retroalimentación esenciales para mantener la glucemia dentro de sus límites normales. 3) En las hipoglucemias graves, el efecto directo del descenso de la glucemia sobre el hipotálamo estimula al sistema nervioso simpático. La adrenalina secretada por las glándulas suprarrenales aumenta la liberación de glucosa por el hígado, lo que también ayuda a proteger frente a la hipoglucemia intensa. 4) Durante unas horas o días, tanto la hormona del crecimiento como el cortisol se liberan en respuesta a la hipoglucemia prolongada. Estas dos hormonas reducen la velocidad de utilización de la glucosa en casi todas las células del organismo, que empiezan, en cambio, a consumir más lípidos. De este modo, también se ayuda a la normalización de la glucemia. Importancia de la regulación de la glucemia La glucosa es el único nutriente utilizado de forma habitual por el encéfalo, la retina y el epitelio germinal de las gónadas en cantidad suficiente para disponer de energía en cantidades óptimas. X tanto, el mantenimiento de la glucemia dentro de valores suficientes resulta esencial para aportar nutrición a estos tejidos. La glucemia no se eleva en exceso x varios motivos:
- La glucosa puede ejercer una presión osmótica intensa en el LEC y si aumentara hasta valores exagerados, provocaría una importante deshidratación celular.
- Cuando la cc sanguínea de glucosa es excesiva, se produce una pérdida de aquella por la orina.
- Esta pérdida provoca una diuresis osmótica renal que hace descender los líq y electrólitos orgánicos.
- El ascenso mantenido de la glucemia causa daños en muchos tejidos, sobre todo en los vasos sanguíneos. Las lesiones vasculares, junto con una diabetes mellitus no controlada, aumentan el riesgo de ataques al corazón, ictus, insuficiencia renal terminal y ceguera.
