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CIENCIAS BÁSICAS BIOMÉDICAS
Universidad de Ciencias Médicas de La Habana. Facultad de Estomatología «Raúl González Sánchez»
El estrés oxidativo y los antioxidantes en la prevención
del cáncer
Oxidative stress and antioxidants in cancer prevention
Bárbara E. García TrianaI^ , Alberto Saldaña Bernabeu II^ , Leticia Saldaña García III
I (^) Doctor en Ciencias Médicas. Especialista Segundo Grado en Bioquímica Clínica.
Profesora Titular. Investigadora Auxiliar. Facultad de Estomatología «Raúl González Sánchez». barbara.garcia@infomed.sld.cu II (^) Doctor en Ciencias Médicas. Especialista Segundo Grado en Fisiología Normal y
Patológica. Profesor Titular. Universidad de Ciencias Médicas de las FAR. IIIEstudiante Segundo año Medicina. Policlínico Docente «26 de Julio», ICBP
«Victoria de Girón».
RESUMEN
Introducción: el estrés oxidativo participa en la carcinogénesis; por ello, se ha considerado como estrategia para la prevención del cáncer el reforzamiento de los mecanismos celulares de defensa antioxidante. Objetivo: evaluar el papel del estrés oxidativo en el proceso de carcinogénesis, así como la utilidad y modalidades de uso de los antioxidantes en su prevención. Métodos: se realizó un trabajo de revisión bibliográfica a través de la consulta de Google, LILACS, PubMed y Hinari. Se seleccionaron artículos de revisión sobre el tema, de los últimos 5 años, así como revisiones sistemáticas y meta-análisis publicados que evalúan la utilización de suplementos de antioxidantes sintéticos en la prevención del cáncer. Desarrollo: se abordan los mecanismos carcinogénicos de las especies reactivas del oxígeno y se discuten los beneficios y amenazas del uso preventivo de suplementos de antioxidantes. También se analiza el posible impacto en el control del estrés oxidativo, la aplicación de las recomendaciones plasmadas en la
Estrategia Global sobre la Dieta, la Actividad Física y la Salud de la Organización Mundial de la Salud. Finalmente, se enfatiza en los mecanismos anticarcinogénicos de diferentes fitoquímicos. Conclusiones: la promoción de hábitos saludables que evita la generación de las especies reactivas del oxígeno, unido a la ingestión de antioxidantes como componentes de la dieta, pueden conducir al equilibrio apropiado oxidantes/antioxidantes y consecuentemente a la prevención del cáncer.
Palabras clave: cáncer, carcinogénesis, estrés oxidativo, especies reactivas del oxígeno, antioxidantes.
ABSTRACT
Introduction: oxidative stress is involved in carcinogenesis. Consequently, the reinforcement of cellular defensive antioxidant mechanisms has been considered as strategy for cancer prevention. Objective: to evaluate the role of oxidative stress in the carcinogenesis process as well as the utility and modalities of the use of antioxidants in cancer prevention. Methods: a review was performed through the consultation of Google, LILACS, PubMed and Hinari. Review articles published in the last five years, systematic reviews and meta-analysis about the evaluation of antioxidants for cancer prevention were selected. Results: the carcinogenic mechanisms of oxygen reactive species, and the benefits and threats of antioxidant supplementation are discussed. Finally, the possible impact on oxidative stress control, of implementation of the WHO Global Strategy on Diet Physical Activity and Health is analyzed, empathizing in the anticarcinogenic mechanisms of different phytochemicals. Conclusions: the promotion of healthy habits which avoid the generation of oxygen reactive species, together with the intake of antioxidants as dietary components could lead to the appropriate balance oxidants/antioxidants and consequently to cancer prevention.
Key words: cancer, carcinogenesis, oxidative stress, oxygen reactive species, antioxidants.
INTRODUCCIÓN
El oxígeno se acumuló en la atmósfera terrestre de forma significativa hace 2 500 millones de años, lo que posibilitó el desarrollo de la vida aeróbica en nuestro planeta. La utilización del oxígeno en la respiración celular permite obtener una cantidad de energía mucho mayor que la que proporciona la vía anaeróbica. Sin embargo, la utilización del oxígeno por las células genera metabolitos tóxicos, denominados Especies Reactivas del Oxígeno (ERO), lo cual requirió el desarrollo de mecanismos antioxidantes. Cuando la generación de ERO supera la capacidad de estos mecanismos de defensa, se desarrolla el estrés oxidativo (EO), caracterizado por el incremento de estas especies potencialmente dañinas para las biomoléculas, lo que lo involucra en diversas enfermedades. Dentro de ellas se encuentra el
Por lo tanto, las ERO ingresan o se generan en el organismo por muy diversas vías. La evolución de mecanismos de defensa antioxidante ha posibilitado a los organismos aeróbicos contrarrestarlas. Estos mecanismos incluyen: barreras fisiológicas que confrontan el oxígeno durante su transporte desde el aire hasta las células; enzimas que pueden eliminar las ERO generadas (superóxido dismutasa, catalasa, glutatión peroxidasa-glutatión reductasa, peroxiredoxinas) o reparar el daño oxidativo; sistemas transportadores de metales que impiden su circulación en forma libre y participación en la generación de ERO (transferrina, hemoglobina, haptoglobina y ceruloplasmina) y compuestos antioxidantes como las vitaminas A, E y C, la coenzima Q10, entre otros. 1-4,
De esta manera, existe un equilibrio entre la generación de ERO en el organismo y los mecanismos de defensa antioxidante. Si el equilibrio se rompe a favor de la generación de ERO, se instaura el estado denominado «estrés oxidativo». La alta generación de ERO que caracteriza a este estado, ocasiona daño oxidativo a todas las moléculas de importancia biológica. El daño a las proteínas genera proteínas oxidadas y el daño a los lípidos origina lipoperóxidos y otros compuestos radicálicos. El ácido desoxirribonucleico (ADN) también puede ser atacado por estos metabolitos tóxicos.1-
Daño oxidativo al ADN y carcinogénesis
El daño al ADN se considera el suceso crucial en la carcinogénesis. Se han reportado al menos 100 diferentes tipos de lesiones oxidativas al ADN. El ataque oxidante a esta molécula puede ocurrir a nivel de las bases nitrogenadas o el azúcar fundamentalmente. El daño a las bases nitrogenadas origina modificaciones de bases, tales como la 8-hidroxi,2´-desoxiguanosina (modificación altamente mutagénica), el timidín glicol y la 8-hidroxi-citosina. Por otra parte, el daño oxidativo al azúcar produce la pérdida de la base nitrogenada, lo cual genera sitios apurínicos o apirimidínicos (sitios AP) que promueve la ruptura de una cadena o de las dos cadenas del ADN, esto a su vez provoca inestabilidad genética. También pueden generarse entrecruzamientos de las cadenas de ADN. De esta forma, el estrés oxidativo es una causa significativa de daño al ADN que provoca mutaciones e inestabilidad genética, ambos implicados en la carcinogénesis. 4,8,
En relación con las mutaciones, estas pueden producirse en el próximo ciclo de replicación del ADN, por fallos en los mecanismos de reparación del daño oxidativo, encargados del mantenimiento de la integridad de esta molécula. Si las mutaciones ocurren en genes críticos en el desarrollo del cáncer en células germinales, pueden dar lugar a un incremento del riesgo de cáncer en la descendencia. Por otra parte, si las mutaciones afectan estos genes críticos en células somáticas pueden originar el cáncer. Los genes críticos para el cáncer son fundamentalmente aquellos que regulan la expresión o codifican a proto-oncogenes y genes supresores del tumor. Los proto-oncogenes están presentes en el ADN de las células normales, pero las mutaciones pueden originar su activación y conversión en oncogenes, los cuales estimulan la proliferación celular. El carácter dominante de estos genes provoca que la mutación en solo uno de los alelos puede conducir al cáncer. Por otra parte, las mutaciones que inhiben la expresión o afectan la estructura y función de genes supresores del tumor, también pueden conducir a la proliferación celular incontrolada. El carácter recesivo de estos genes hace que se requieran mutaciones graduales en ambos alelos, para que se altere la proliferación celular. 8,
Los estudios de laboratorio y en animales, brindan evidencias que vinculan al estrés oxidativo con la carcinogénesis: 4,10,
El mecanismo de acción de muchos carcinógenos involucra al daño oxidativo. Este es el caso de los carcinógenos químicos como los hidrocarburos aromáticos policíclicos, el benceno, etcétera, y de carcinógenos físicos como las radiaciones. Los oxidantes han sido implicados en cada una de las tres primeras etapas del proceso de carcinogénesis (inducción, promoción y progresión). Los antioxidantes pueden bloquear estas etapas. El antioxidante N-acetil cisteína puede bloquear el efecto de incremento de estrés oxidativo y cáncer inducido por deficiencia del gen p53, quien codifica a un supresor tumoral implicado también en la modulación de ERO in vivo. La deficiencia de genes que codifican enzimas antioxidantes incrementa el riesgo de cáncer. Ratones deficientes de peroxiredoxina 1 sufren incremento del daño oxidativo y la incidencia de cáncer.
Suplementos de antioxidantes en la prevención del cáncer
Las evidencias de participación del estrés oxidativo en la carcinogénesis y su desactivación por los antioxidantes, han impulsado estudios bajo la hipótesis de que diferentes antioxidantes pueden ser administrados como suplementos para la prevención de diversos tipos de cáncer. Gran cantidad de estudios han sido publicados en este campo. Dentro de los antioxidantes evaluados se encuentran las vitaminas antioxidantes A, E y C, la coenzima Q10, los flavonoides, carotenos y carotenoides. A continuación se discuten los resultados más relevantes de algunas de las revisiones sistemáticas y meta-análisis publicados.12-
Una revisión sistemática publicada en 2003 rechaza la hipótesis de que los suplementos de Vitaminas C ó E, o la coenzima Q10, ayuden en general a prevenir o tratar el cáncer. Se concluyó que los hallazgos aislados de algún beneficio requerían confirmación.^12 Un resultado positivo se publicó en 2007, cuando un meta-análisis concluyó que la ingestión de antioxidantes puede ser protectora contra el adenocarcinoma de esófago.^13 Sin embargo, en ese año, un artículo concluyó de forma inquietante que el uso de suplementos de beta caroteno, Vitamina A y Vitamina E para la prevención del cáncer, podía incrementar la mortalidad, mientras que la influencia potencial de la Vitamina C y el selenio sobre la mortalidad requerían más estudios.^14
En 2008, una revisión sistemática y meta-análisis concluyó también con una alarmante observación: la suplementación con beta caroteno parece incrementar la incidencia de cáncer y la mortalidad en los fumadores, mientras que la Vitamina E no tiene efecto protector. También concluyeron que los suplementos de selenio podrían tener efecto anticarcinogénico en el hombre, pero esto requería ser comprobado.^15 Sin embargo, el ensayo clínico sobre prevención del cáncer por selenio y Vitamina E (SELECT, por sus siglas en inglés), concluyó que, administrados por vía oral de forma independiente o combinada, en las dosis y formulaciones utilizadas (200 microg/día de L-selenometionina y 400 UI/día de rac- alfa-tocoferil acetato), no previno el cáncer de próstata en una población de hombres relativamente sanos. Es más, el ensayo encontró un incremento no estadísticamente significativo del riesgo de cáncer de próstata en el grupo Vitamina E (p=0,06) y de Diabetes mellitus tipo 2 en el grupo selenio (p=0,06), lo que se consideró como posibles efectos adversos y provocó la terminación temprana del ensayo. 16
Otros estudios, publicados en 2009, confirmaron los hallazgos negativos. Por ejemplo, se reportó que los suplementos de Vitamina C, Vitamina E o beta caroteno no confieren beneficios en la disminución de la incidencia total de cáncer o su mortalidad. 17 Tampoco se pudo reducir el riesgo de cáncer de próstata por
antioxidantes frecuentemente se han obtenido con antioxidantes sintéticos, mientras que en las frutas y vegetales hay una mezcla compleja de antioxidantes y otros macro y micronutrientes potencialmente beneficiosos, los cuales pueden funcionar con diferentes cinéticas y dinámicas.^30
A continuación se presentan los mecanismos anticarcinogénicos de algunos fitoquímicos como ejemplos. Así, la epigalocatequina galato (polifenol antioxidante presente en el té verde), tiene acción inhibitoria de la invasion tumoral, la metástasis y la angiogénesis; mientras la curcumina (componente de la planta Curcuma longa, especia de uso común en la India) y el resveratrol (polifenol presente en uvas rojas, cacahuete y bayas) pueden inhibir enzimas inflamatorias como la ciclooxigenasa, responsable de la síntesis de eicosanoides (vía reconocida como fuente de ERO) y la actividad de factores de transcripción. La curcumina, además, es capaz de incrementar la expresión de enzimas antioxidantes como las glutatión-s-transferasas, la glutatión reductasa y la catalasa en hígado, intestino delgado y riñón. Otro compuesto presente en la col (indol-3-carbinol) tiene efecto inhibidor de la activación metabólica de carcinógenos, mientras la genisteína de la soya, tiene efecto inhibidor de las acciones estrogénicas implicadas en el cáncer.24,26,
Otro importante blanco para la quimioprevención lo constituye la regulación del ciclo celular. Al parecer, de manera colectiva, los agentes dietéticos son reguladores importantes de la proliferación celular y moduladores específicos de proteínas asociadas al ciclo celular. Agentes dietéticos con poder antioxidante identificados en frutas y vegetales, como los mencionados curcumina, epigalocatequina galato, genisteína, además de la apigenina (flavonoide abundante en frutas y vegetales, particularmente apio y perejil), pueden controlar la regulación de la progresión del ciclo celular en células cancerosas y pueden tener la capacidad de inhibir la progresión del cáncer en muchos órganos.^32
Así, las propiedades quimiopreventivas de los fitoquímicos se relacionan con su capacidad para bloquear la progresión de microtumores latentes, a través de acciones inhibitorias directas sobre las células tumorales (reducción del daño al ADN y citotoxicidad contra células tumorales) o por efectos sobre el microambiente tumoral (propiedades antiangiogénicas y efectos antiinflamatorios).^32
Aunque existen numerosas evidencias de la participación de la capacidad antioxidante de los fitoquímicos en estos efectos que median su posible poder quimiopreventivo contra el cáncer, queda aún mucha luz por verter en este campo.
CONCLUSIONES
La promoción de hábitos saludables que eviten la generación de las especies reactivas del oxígeno, unido a la ingestión de antioxidantes como componentes de la dieta, pueden conducir al equilibrio apropiado oxidantes/antioxidantes y consecuentemente a la prevención del cáncer.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
- García Triana BE, Saldaña Bernabeu A, García Piñeiro JC, Soto Febles C. El estrés oxidativo en los efectos sistémicos de la enfermedad periodontal inflamatoria. Rev Cubana Invest Biomed. 2002;21(3):194-6.
- García Triana BE, Peña Pino R de la, Rodríguez V, Saldaña Bernabeu A, García Piñeiro JC. Efecto del Vimang sobre la actividad sérica de enzimas antioxidantes en la periodontitis experimental. Rev Habanera de Ciencias Médicas. 2005;24(3).
- Saldaña Bernabeu A, García Triana BE, Enamorado A, García Piñeiro JC. El estrés oxidativo en la insuficiencia renal crónica. Rev Cubana Invest Biomed. 2004;23(2):118-20.
- Miwa S, Muller FL, Beckman KB. The basics of oxidative biochemistry. In: Miwa S, Muller FL, Beckman KB, editors. Oxidative Stress in Aging: From Model Systems to Human Diseases. Totowa, NJ: Humana Press; 2008, p.11-37.
- Jemal A, Bray F, Center MM, Ferlay J, Ward E, Forman D. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin. 2011 March/April;61(2):69-90.
- Domínguez Alonso E, Seuc Jo AH, Galán Y. La carga de enfermedad por cáncer en Cuba en el período 1990-2002. Rev Panam Salud Pública [serial en Internet]. 2009 Nov [consultado 2012 Mar 16]; 26(5):412-418. Disponible en: http://www.scielosp.org/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1020 - 49892009001100005&lng=en
- Núñez Sellés AJ. Terapia antioxidante, estrés oxidativo y productos antioxidantes: retos y oportunidades. Rev Cubana Salud Pública. 2011; 37(supl.5).
- Brambilla D, Mancuso C, Scuderi MR, Bosco P, Cantarella G, Lempereur L, et. al. The role of antioxidant supplement in immune system, neoplastic, and neurodegenerative disorders: a point of view for an assessment of the risk/benefit profile. Nutr J. 2008; 7: 29.
- Bruce A, Johnson A, Lewis J, Raff M, Roberts K, Walter P. Molecular biology of the cell. Fourth Ed. Garland Science; 2002.
- Tung EW, Philbrook NA, Macdonald KD, Winn LM. DNA double-strand breaks and DNA recombination in benzene metabolite-induced genotoxicity. Toxicol Sci. 2012 Apr;126(2):569-77.
- Hart C, Cohen R, Norwood M, Stebbing J. The emerging harm of antioxidants in carcinogenesis. Future Oncol. 2012 May; 8(5):535-48.
- Coulter I, Hardy M, Shekelle P, Morton SC. Effect of the supplemental use of antioxidants vitamin C, vitamin E, and coenzyme Q10 for the prevention and treatment of cancer. Evidence report, October 2003. Agency for Healthcare Research and Quality. Disponible en: http://www.ahrq.gov/clinic/epcsums/aoxcansum.htm
- Kubo A, Corley DA. Meta-analysis of antioxidant intake and the risk of esophageal and gastric cardia adenocarcinoma Am J Gastroenterol. 2007 Oct;102(10):2323-30; quiz 2331.
- World Health Organization. Global strategy on diet, physical activity and health. May 2004. Disponible en: http://www.who.int/entity/dietphysicalactivity/en
- World Health Organization. 2008-2013 Action plan for the global strategy for the prevention and control of noncommunicable diseases. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2008.
- Bardia A, Tleyjeh IM, Cerhan JR, Sood AK, Limburg PJ, Erwin PJ, et al. Efficacy of antioxidant supplementation in reducing primary cancer incidence and mortality: systematic review and meta-analysis. Mayo Clin Proc. 2008;83:23-34.
- Vaz-da-Silva M, Loureiro AI, Falcao A, Nunes T, Rocha JF, Fernandes-Lopes C, et al. Effect of food on the pharmacokinetic profile of trans-resveratrol. Int J Clin Pharmacol Ther. 2008 Nov;46(11):564-70.
- Meeran SM, Katiyar SK. Cell cycle control as a basis for cancer chemoprevention through dietary agents. Front Biosci. 2008; 13: 2191-202.
Recibido:1 de diciembre de 2012. Aprobado: 28 de marzo de 2013.
