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Metabolismo y excreción de fármacos.
BIOTRANSFORMACIÓN
Metabolismo es: las transformaciones que sufre el fármaco para ser excretado, son transformaciones químicas en sustancias que llamamos metabolitos polares. Excreción: eliminación o la salida defini�va del fármaco o la salida de sus metabolitos del cuerpo.
Conversión del fármaco en esas sustancias polares o hidro�licas o más hidrosolubles para que se puedan excretar con más facilidad. ¿por dónde? Por la orina, por la bilis.
Si tenemos un fármaco altamente lipo�lico cada vez que el riñón trata de eliminarlo no se va a poder debido a que se va a reabsorber, debido a que es muy lipo�lico. Este proceso se llama reabsorción pasiva a través de los túbulos renales que es dependiente del pH pero que dificulta la excreción del fármaco en la medida en la que el hígado y otros órganos encargados de hacer biotransformación convierten ese fármaco azul a -> color verde para representar el metabolito polar que sí podrá ser excretado por la orina.
Sabemos que el hígado es el órgano protagonista de todas estas reacciones químicas, pero algunas de ellas pueden darse a nivel renal.
- El riñón por supuesto va a ser el órgano excretor por excelencia.
- En el tracto gastrointes�nal hay enzimas que catalizan el metabolismo de fármacos como las enzimas de la familia CYP3A que está inplicadas en el metabolismo del primer paso intes�nal.
- (^) Y en los pulmones también se han descrito efectos de metabolismo para algunos fármacos empleados para el manejo de la hipertensión pulmonar.
Cuando hablamos de metabolismo debemos dis�nguir entre dos fases. REACCIONES QUÍMICAS DE FASE 1 Y DE FASE 2. La dis�nción eminentemente química y obedece una definición que es química.
Las reacción químicas de fase 1: son tres.
- Reacciones de oxidación, reducción, (Que se pueden tomar como una sola de oxidación- reducción) e hidrólisis. Y todo lo que no sea reacciones de oxidación, reducción e hidrólisis van a ser de fase 2.
En las reacciones de oxido reducción por ejemplo hay la adición de un grupo hidroxilo que convierte a la molécula en un metabolito polar que es más hidrosoluble y más fácilmente excretable pero también químicamente es más reac�vo, entonces los productos de las reacciones de fase 1 suelen servir como punto de ataque para que luego se de una reacción de fase 2.
En muchos casos de rutas metabólicas de dis�ntos fármacos tras la reacción de fase 1 se sucede una reacción de fase 2. la reacción de fase 1 deja el ambiente químico propicio para que se de la reacción de fase 2.
Las reacciones de oxido reducción se da sobretodo por el sistema enzimá�co citocromo P 450 (CYP450) pro también se da por las enzimas deshidrogenasas y descarboxilasas.
- Las reacciones de hidrólisis son catalizadas por enzimas como las esterasas, amilasas y proteasas.
Estas reacciones de hidrólisis se dan no tanto en el hígado si no más bien a nivel plasmá�co, o en los tejidos directamente, y en hagan de cuenta que en estas reacciones de hidrólisis es como si cogiéramos unas �jera y cortáramos un enlace del fármaco y nos quedaran pedacitos que ahora son más polares, y más hidrosolubles.
- Estas reacciones que se dan en el plasma y los tejidos ocurren muy rápido y los fármacos que están sujetos a ser metabolizados por reacciones de hidrólisis �enen vida media corta en el cuerpo. EJ. En la aspirina. Ese ácido ace�l salicílico es rápidamente conver�do a salicilato porque el es metabolizado en el plasma por unas esterasas plasmá�cas. Lo que hace la esterasa es cortarle el grupo ace�lo y lo convierte en un metabolito ac�vo que ya no es an�agregante pero todavía ejerce acción an�nflamatoria y analgésica. Entonces ahora sabemos por qué la vida media de la aspirina es tan corta, es porque rápidamente es metabolizado en el plasma por esterasas.
El CITOCROMO P 450: no es una sola enzima sino que es una superfamilia de enzimas que no son exclusivas del hígado. Son hemoproteínas, ese átomo se hierro alterna entre la forma reducida y oxidada. Y justamente la enzima cataliza reacciones de oxido- reducción. Hay más de 30 familias pero solo las 4 primeras son de importancia en farmacología humana y la nomenclatura es
NOS SIRVE: porque los metabolitos de fase 1 en muchos casos �enen ac�vidad biológica, el metabolito ac�vo principal de la aspirina es el salicilato y todavía �ene ac�vidad an�inflamatorio (puede inhibir la cox-1), ya no sirve para an�agregar, pero todavía sirve como analgésico, an�nflamatorio y an�piré�co (controlar la fiebre), entonces se habla de una ac�vidad parcial.
- Recordar que estos metabolitos pueden tener ac�vidad biológica para bien o para mal. Pueden tener ac�vidad terapéu�ca pero también efectos adversos
Pero los metabolitos de fase 2 en general son inac�vos. Son moléculas muy grandes que ya químicamente son inac�vas y van a tener dificultad para interactual con otros receptores y facilmente son eliminados por bilis y por orina.
El metabolismo en términos generales debe entenderse como un proceso de eliminación, es un proceso previo que contribuye a que el fármaco pueda eliminarse por bilis o por orina. La ganancia o pérdida de función es algo variable y depende de la molécula en par�cular que estemos analizando.
- El metabolismo no es necesario para que el fármaco funcione teniendo en cuenta que no sea un profármaco. El general el metabolismo va llevando a una pérdida consecu�va de la ac�vidad biológica y sobre todo a favorecer la ganancia de polaridad o hidrosolubilidad para que le fármaco sea más facilmente excretable.
- (^) Debe entenderse como un sistema de detoxificación. Ej ACETAMINOFÉN. Depende del metabolismo hepá�co para poderse eliminar, �ene tres vía para poderse eliminar: 2 que son de glucoridación y sulfatación (fase 2) y una que depende de los CYP. (fase 1). Las de fase 2 dan origen a metabolitos que son inac�vos y fácilmente excretados por la orina. Y hay una pequeña fracción que se va por la ruta de los CYPs en par�cular con la CYP2E1 y da lugar a un metabolito muy dañino para el hígado, la NAPQI. Cuando se consume acetaminofén a dosis normales el 5% producido de NAPQI no es dañino pero cuando hay una saturación por sobredosis de las vías de fase 2, la producción de NAPQI ya no va a ser del 5 sino que va a ser de 20 o del 30% y eso puede llevar por ejemplo a una falla hepá�ca porque este compuesto es muy dañino para el hepatocito. Con respecto a el alcohol, el alcohol es un fuerte inductor de este CYP2E1, y la producción de NAPQI ya es del 15%, y el consumo crónico del alcohol en can�dades altas va generando daño y disfunción del hígado. (tratar de no darles acetaminofén, o darles poco).
PROFÁRMACO: es una molécula que es administrada inac�va pero en el organismo sobre todo cuando pasa por el hígado se convierte en un metabolito ac�vo que es funcional. ¿Cuándo hacemos eso? Cuando por ejemplo la biodisponibilidad del compuesto es mu bajita como tal y lo que hacemos es diseñar una molécula un poco dis�nta para mejorar la biodisponibilidad del compuesto que nos interesa.
- Ej. Aciclobir, es un an�biral que se usa para el manejo de infecciones por virus herpes pero el aciclobir �ene una biodisponibilidad muy limitada por vía oral, más o menos del 15%, cuando a el se le hace una modificación química en la estructura que lo vuelve un compuesto inac�vo que se llama balaciclovir, ese balaciclovir cada vez que pasa por el hígado se convierte en aciclovir, el aciclobir administrado como balaciclovir mejora la disponibilidad del aciclovir en un 60%, la aumenta por un valor de 4 veces.
Sobre todo el obje�vo más importante es mejorar la biodisponibilidad.
Ej. El inalapril es un fármaco usado para la hipertensión porque inhibe la ECA (enzima conver�dora de angiotensina), pero este debe conver�rse en el hígado en el metabolito ac�vo; anaprilato. Entonces si le doy inalapril a un paciente hipertenso que además �ene falla hepá�ca pero yo desconozco la función hepá�ca del paciente, va a haber una falla terapéu�ca. Porque el inalapril no se está convir�endo en el metabolito ac�vo y por eso no va a funcionar.
Variables del fármaco, o todas las opciones que le pueden suceder a este
Todo esto puede pasar en mayor o menor medida. Lo que todos estos �enen en común es que después de la metabolización hace que ese fármaco que es lipo�lico y que era di�cilmente excretable ahora se pueda excretar fácilmente por bilis y por orina.
FACTORES QUE MODIFICAN EL METABOLISMO DE LOS FÁRMACOS.
ESPECIE: la capacidad metabólica de los animales es mucho mayor que la de los seres humanos debido a que estos animales son herbívoros y al ser herbívoros �enen una capacidad de detoxificación que no la �enen los seres humanos, un fármaco que en miligramos por kilo podría ser bien tolerada en un ratón si se extrapola al ser humano puede generar toxicidad, relacionado con la variabilidad de las vías metabólicas.
FACTORES GENÉTICOS: irinotecan profármaco que se emplea para el cáncer de colón debe conver�rse en un metabolito ac�vo que se llama SN-38 para poder funcionar.
- Los feno�pos variables de conversión enzimá�ca variable de ese irinotecan a SN-38 van a determinar las tasas de respuesta y las tasas de eficacia al medicamento a los pacientes con cáncer de colon.
Cuando un fármaco induce su propio metabolismo tanto que el cambia o genera una variabilidad muy importante en sus concentraciones plasmá�cas al inicio, se llama el fenómeno de auto inducción.
Un fármaco inductor puede inducir su propio metabolismo y el de otros fármacos y puede aumentar la concentración de metabolitos ac�vos, aumentando el riesgo de reacciones adversas.
Excreción:
Ya para terminar la eliminación es la salida defini�va del fármaco del cuerpo, que se va a dar sobretodo por el riñón, pero el pulmón va a ser una vía importante de eliminación de fármacos administrados por vías inhalatoria, si bien algunos fármacos que se bola�lizan como el etanol se excretan por el pulmón.
El sistema hepatobiliar: el fármaco que pasa a la bilis y de ahí al intes�no que pasa a la heces.
Sistema renal: los mismos procesos de la fisiología renal guían la eliminación del fármacos por el riñón, la filtración glomerular nos va a permi�r eliminar fármacos que tengan estas caracterís�cas: fármacos con peso molecular bajo y que no estén unidos a proteínas plasmá�cas, se eliminan por filtración glomerular, es importante que el paciente tenga buena función renal. Si el fármaco �ene unión a proteínas plasmá�cas o es un fármaco con peso molecular alto va a depender de estos transportes en los túbulos renales, cada óvalo es un sistema de transporte diferente.
- Importantes para recordar los OAT: que son los transportadores de aniones orgánico y los OCT, los dos pertenecen a la superfamilia de los SLCs, que son los transportadores de solutos que funcionan como proteínas de difusión facilitada que hacen transporte unidireccional y que es a favor de un gradiente electroquímico (difusión facilitada) A un paciente con falla renal esos transportadores no sirven, o no se expresan bien, por lo que el fármaco se acumula en el cuerpo.
- También puede haber competencia entre sustratos por la misma proteínas transportadora, compe�dores por el mismo sistema de eliminación por lo que va a haber acumulación.
Otras vías de excreción.
Nos habla por ejemplo de que el hígado metaboliza el fármaco lo convierte en el metabolito polar y ese metabolito sale para el canalículo biliar, de la bilis pasa al intes�no y en el intes�no es eliminado con las heces
Circulación enterohepá�ca: fármaco que ya han sido metabolizados en el hígado, sobretodo han sufrido reacciones de dase 2 como cinjugados pasan a la bilis y de ahí pasan al intes�no para completar su eliminación. No la completan del todo porque la flora bacteriana que tenemos en el intes�no deconjuga el fármaco -> revierte la reacción metabólica de fase 2 el fármaco vuelve a ser lipo�lico, se reabsorbe alcanza la circulación y eso explica porque algunos fármacos aún administrados en dosis tan bajas son tan potentes y tan eficaces y logran tener un efecto significa�vo en el cuerpo.
- An�concep�vos orales es un ejemplo de esto. Nos interesa: porque las alteraciones de la flora bacteriana, "traslocaciones" de flora que se dan por ejemplo en tratamiento de an�bió�cos prolongados pueden alterarnos la circulación enterohepá�ca y generar una interacción medicamentosa con fallo terapéu�co.
Paso a la leche materna. Entender que el pH de la leche materna es menor que el del plasma. Las bases débiles se excretan mejor en la leche y allí predominan en la forma ionizada. Las bases débiles por lo general generan más toxicidad en los lactantes.
