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Análisis de la fisiopatología del Linfoma de Hodgkin de general a particular, de acuerdo a sus subtipos, y la intervención del sistema inmune en el desarrollo de la enfermedad.
Tipo: Monografías, Ensayos
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INTRODUCCIÓN: El Linfoma de Hodgkin (LH) es un tipo de cáncer que se origina en el tejido linfático, sin una causa claramente establecida. Es un tipo de neoplasia producida por una alteración en los Linfocitos B, generándose las células “Reed- Sternberg” que son las que caracterizan a la enfermedad, rodeadas de células inflamatorias. Se puede dividir a esta patología en Linfoma de Hodgkin clásico, que representa más del 95% de los casos y clasifica en cuatro subtipos, y linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular, que representa el 5% restante. Ambos difieren en cuanto a su desarrollo y propagación. OBJETIVOS: Analizar la fisiopatología del Linfoma de Hodgkin en general y particular de acuerdo a sus subtipos y la intervención del sistema inmune en el desarrollo de la enfermedad. CONCLUSIÓN: El linfoma de Hodgkin se produce por la aparición de células Reed Sternberg, que se generan por mutación, haciendo que varíe la expresión inmunofenotipica y se vean alteradas diversas vías de señalización, la expresión génica y la proliferación celular. PALABRAS CLAVE: Linfoma de Hodgkin, Linfocitos B, Células Reed-Sternberg, células tumorales
INTRODUCTION: Hodgkin lymphoma (LH) is a type of cancer that originates in lymphatic tissue, without a clearly established cause. It is a type of neoplasm caused by an alteration in B lymphocytes, generating "Reed-Sternberg" cells that are the ones that characterize the disease, surrounded by inflammatory cells. This pathology can be divided into classical Hodgkin lymphoma, which represents more than 95% of cases and is classified into four subtypes, and Hodgkin lymphoma with nodular lymphocyte predominance, which represents the remaining 5%. Both differ in their development and propagation. OBJECTIVES: To analyze the pathophysiology of Hodgkin Lymphoma in general and in particular according to its subtypes and the intervention of the immune system in the development of the disease.
Las personas con infección por VIH son más propensas que la población general, y los factores genéticos y ambientales también muestran un papel importante a tener en cuenta a la hora de diagnosticar la enfermedad. Clínica Se presenta en más del 95% de los casos como adenomegalia asintomática, en cuello del 60-80%, axilas 6-20%, ingles 6-12% y mediastino 6-11%. Es de larga evolución y se considera como enfermedad voluminosa cuando el tamaño de la tumoración es mayor de 5cm. A medida que la enfermedad se disemina a través del sistema reticuloendotelial, en general a localizaciones contiguas, aparecen otras manifestaciones. El prurito intenso puede ser un síntoma temprano. Los síntomas generales son fiebre, sudoración nocturna y pérdida de peso no deliberada (> 10% del peso corporal en los 6 meses previos), que pueden significar compromiso de ganglios linfáticos internos (mediastínicos o retroperitoneales), vísceras (hígado) o médula ósea. Suele haber esplenomegalia y hepatomegalia. A veces se observa fiebre de Pel-Ebstein (unos pocos días de fiebre alta que alternan regularmente con algunos días a varias semanas de temperatura normal o inferior a la normal). La caquexia es frecuente a medida que avanza la enfermedad^3. Fisiopatología El linfoma de Hodgkin se debe a la transformación clonal de células originadas en los linfocitos B, lo que genera las células binucleadas patognomónicas de Reed-Sternberg (HRS). Se cree que estas células se forman por haber fallado la recombinación apropiada durante el proceso de hipermutación somática centro-germinal para responder a un antígeno determinado, entonces se hallarían destinadas a la muerte por apoptosis, pero por algún tipo de mutación paralizante, estas células no mueren y, en cambio, derivan a células neoplásicas e inmortales^4. Podríamos decir entonces que las características principales de estas células son el escape a la apoptosis y la proliferación independiente. Se piensa que las células de Reed-Sternberg derivan del centro germinal de los linfocitos B, puesto que el proceso de reordenamiento de inmunoglobulinas se restringe al centro germinal, y las técnicas de microdisección y PCR muestran que las células HRS presentan reordenamiento para Inmunoglobulinas en la región variable.
La expresión inmunofenotípica de las células HRS no se corresponde con las células del linaje B, esto es por la falta de expresión de los marcadores habituales: receptor de células B (BCR), CD 19, CD 20, CD 22, CD 45, CD 79, Syk28^4. Una de las características fenotípicas de las células transformadas es la autosuficiencia de señales de crecimiento, esto es: la independencia de los factores que normalmente regulan y controlan la proliferación y diferenciación celular. Es importante el papel del factor de transcripción nuclear kappa-B (NFκ-B) que está sobre-expresado en el Linfoma Hodgkin. En el sistema inmune normalmente el factor de transcripción NFκ-B juega un papel central en la respuesta linfocitaria, promoviendo la expresión de genes pro-proliferativos y anti-apoptóticos. Mientras que normalmente la expresión del NFκ-B es sólo transitoria en las células B normales, en las células de HRS podría constituir la clave para su sobrevida^2. Las proteínas STAT 5A y STAT 5B (de la vía de señalización JAK-STAT) se observan expresadas constitutivamente en las células HRS y explican la sobreexposición de CD30. Las células Reed-Sternberg representan menos del 1% de la población total de células del tumor. La mayoría de las células tumorales están compuestas por células inflamatorias reactivas, que incluyen linfocitos, histiocitos, eosinófilos, neutrófilos, células plasmáticas y fibroblastos, que se desarrollan como resultado de la liberación de citocinas por parte de las HRS para que las ayuden en su proliferación y supervivencia. La mayoría de los pacientes también presentan un defecto lentamente progresivo de la inmunidad celular (función de los linfocitos T) que, en la enfermedad avanzada, contribuye con las infecciones bacterianas frecuentes y, más raramente micóticas, virales y protozoarias. En la enfermedad avanzada se observa una depresión de la inmunidad humoral (producción de anticuerpos)^3. Existen dos tipos de LH que pueden desarrollarse y propagarse de manera diferente, y tratarse con métodos diferentes: Linfoma de Hodgkin clásico : Representa 9 de 10 casos. Se presenta como un tumor maligno linfoide de origen de células B del centro germinal (GC), que se caracteriza por las presencia de células cancerosas Reed-Sternberg con una población de fondo dominante de células inflamatorias. Este incluye 4 subtipos: ESCLEROSIS NODULAR O NSCHL: Es el más común y tiende a presentarse en jóvenes, más especialmente en mujeres. Además de las células de Reed-
en el linfoma de Hodgkin clásico; 4) gran tendencia a la afección restringida a ganglios cervicales, axilares, inguinales o los tres^6. Estadificación de Ann Arbor Para orientar el tratamiento una vez determinada la enfermedad, habitualmente se utiliza el sistema de estadificación de Ann Arbor, que incorpora síntomas, hallazgos del examen físico, resultados de los estudios por la imagen, como radiografía de tórax, TC de tórax, abdomen y pelvis, y PET. El agregado de la letra “A” a cualquier estadio significa que no hay síntomas sistémicos. El agregado de la letra “B” significa que hay por lo menos un síntoma sistémico^3. Fuente: Servicio de oncología y hematología pediátrica. Hospital universitario Materno-infantil Vall d’Hebron – Universidad autónoma de Barcelona Métodos de diagnóstico y tratamiento Para el diagnóstico se pueden realizar: Radiografía de tórax TC de tórax, abdomen y pelvis Hemograma completo, fosfatasa alcalina, LDH, pruebas de funcionalidad hepática, albúmina, Ca, nitrógeno ureico en sangre y creatinina Biopsia de ganglios linfáticos PET para estadificación y RM si hay síntomas neurológicos Inmunohistoquímica
La biopsia revela células de Reed-Sternberg (células binucleadas grandes) con un infiltrado celular heterogéneo característico, que consiste en histiocitos, linfocitos, monocitos, células plasmáticas y eosinófilos. El hemograma completo puede mostrar una ligera leucocitosis polimorfonuclear. La linfocitopenia puede ser temprana y se vuelve grave en la enfermedad avanzada. Se observa una eosinofilia en alrededor del 20% de los pacientes, y puede haber trombocitosis. Por lo general, aparece anemia en la enfermedad avanzada. Los aumentos de fosfatasa alcalina leucocítica, haptoglobina sérica y otros reactantes de fase aguda suelen reflejar enfermedad activa^3. Por inmunohistoquímica la definición diagnóstica del linfoma de Hodgkin clásico es que las células expresan CD15+, CD30+, con negatividad para CD45. En 90% de los casos se expresa PAX-5. Además, es característica en linfoma de Hodgkin clásico la ausencia de expresión de los factores de transcripción OCT-2 y BOB-1^6. En cuanto al tratamiento de la enfermedad, los principales son: Quimioterapia: Uso de medicamentos para destruir las células cancerosas. Por lo general, la quimioterapia se inyecta en una vena debajo de la piel o se administra de forma oral (pastillas). Radioterapia: Utiliza rayos de alta energía (o partículas) para destruir las células cancerosas. Resulta particularmente útil cuando el LH está localizado solamente en una parte del cuerpo. Inmunoterapia: Es el uso de medicinas para ayudar al sistema inmunitario de una persona para que reconozca y destruya con más eficacia a las células cancerosas. Incluye métodos como Anticuerpos monoclonales (Se producen en un laboratorio, atacan a las células cancerosas, pero ignoran a las células normales que no tienen la sustancia como blanco) Brentuximab (anticuerpo anti-CD30 que está adherido a un medicamento de quimioterapia, entra en las células y las elimina cuando intentan dividirse en nuevas células) o Rituximab (Se usa para tratar el linfoma de Hodgkin con predominio linfocitario nodular)^3. El linfoma de Hodgkin es una de las formas más tratables de cáncer. Con los avances actuales del tratamiento, aproximadamente el 90% de todos los pacientes diagnosticados con LH tienen un buen pronóstico a largo plazo. La supervivencia depende del escenario en el cual se diagnostica el cáncer y se inicia el tratamiento. La tasa de supervivencia de cinco años entre la gente con el linfoma de Hodgkin es el 85% y la mayor parte se curarán de la condición. Sin embargo, el
