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Producci´on de emulsi´on farmac´eutica, pruebas de
calidad y an´alisis.
- September 12, Aguilar D´ıaz Julio
- 1 Objetivos ´Indice
- 1.1 Objetivo General
- 1.2 Objetivos Espec´ıficos
- 2 Antecedentes
- 2.1 Emulsi´on
- 2.2 Tipos de agentes emulsificantes
- 2.3 Formulaciones seg´un el m´etodo HLB
- 2.4 Preparaci´on de emulsiones
- 2.5 Benzoato de bencilo
- 3 Dise˜no de formulaci´on
- 4 M´etodo de elaboraci´on
- 5 Observaciones
- 6 M´etodo de an´alisis
- 6.1 Benzoato de bencilo: emulsi´on d´ermica
- 6.2 MGA utilizados
- 6.2.1 MGA 0981(Variaci´on de volumen)
- 6.2.2 MGA 0701(pH)
- 6.2.3 Ensayo de identidad
- 6.2.4 MGA 0571 (L´ımites microbianos)
- 6.2.5 MGA 0991 (Valoraci´on)
- 7 Resultados del an´alisis ´INDICE ii
- 7.1 Aspecto, variaci´on de volumen y pH
- 7.2 Ensayo de identidad
- 7.3 L´ımites microbianos
- 7.4 Valoraci´on
- 8 Discusi´on de resultados
- 9 Conclusiones
- 10 Cuestionario
2 ANTECEDENTES 2
y coalescencia. Aunque la elecci´on de un agente emulsificante se basa en su eficacia como tal, tambi´en hay restricciones en cuanto a toxicidad y v´ıa de administraci´on. Los tensioactivos constituyen el grupo m´as numeroso, clasific´andose en dos grandes grupos: tensioactivos no i´onicos y los i´onicos. Estos ´ultimos se clasifican a su vez en ani´onicos, cati´onicos y anf´oteros. En general se prefieren los compuestos no i´onicos ya que son mucho menos irritantes y t´oxicos que los i´onicos. Por ejemplo, para que algunos emulsionantes i´onicos sean eficaces, se requieren unas concentraciones a las que producen irritaci´on del tracto gastrointestinal y act´uan como laxantes. Los com- puestos m´as t´oxicos son los agentes cati´onicos, cuya utilizaci´on est´a pr´acticamente limitada a preparaciones de uso externo.
2.3 Formulaciones seg´un el m´etodo HLB
El tipo de emulsi´on formado depende del balance entre las propiedades de hidrof´ılicas e hidrof´obicas del agente emulsificante. La naturaleza de los agentes tensoactivos se expresan en t´erminos de una escala emp´ırica que com´unmente se denomina el balance de HLB (balance hidr´ofilo-lip´ofilo). El valor de HLB var´ıa en funci´on del tipo de electrolito, temperatura y tipo de aceite debido a que modifican la geometr´ıa de la capa de agentes tensoactivos en la interfase y de esta manera var´ıa su curvatura preferida. Los emulsificantes y componentes de una emulsificaci´on tienen un valor asignado de HLB que var´ıa de 1 a 20 y se ha encontrado que las emulsiones agua en aceite est´an comprendidas en un rango de HLB de 3 a 6 y para emulsificaciones de aceite en agua el HLB se encuentra entre 8 y 18. Se presenta a continuaci´on algunos valores de HLB.
Nombre HLB Arlecel 60 Sorbitan monoestearato 4. Arlecer 80 Sorbitan monooleato 4. Tween 60 Polioxietilen sorbitan monostearato 14. Tween 80 Polioxietilen sorbitan monooleato 15.
2.4 Preparaci´on de emulsiones
El proceso de emulsificaci´on est´a relacionado con un firme incremento de la interfase entre el fase oleosa y la fase acuosa. Este proceso no est´a favorecido energ´eticamente. Por consiguiente, sus propiedades no dependen s´olo de variables de estado, como la temperatura y la composici´on, sino tambi´en del m´etodo usado para la preparaci´on
2 ANTECEDENTES 3
de la emulsi´on. La formaci´on y estabilidad de las gotas, y por ende de la emulsi´on, depende de dos factores competitivos:
- la migraci´on del tensioactivo en la superficie de las gotas (proceso de estabi- lizaci´on);
- la coalescencia de las gotas (proceso de desestabilizaci´on). Hay que considerar que la fase caracterizada por la mayor velocidad de coalescencia ser´a la fase continua.
La formaci´on de emulsiones y la estabilidad se ven afectadas tambi´en por la secuencia y metodolog´ıa usada para la mezcla de los componentes de la emulsi´on. A continuaci´on se presentan los m´etodos m´as usados para preparaci´on de emulsiones.
M´etodos de micronizaci´on En este proceso se emplean molinos micronizadores de diferentes capacidades en la c´amara de micronizaci´on, parte integrante y esencial del equipo, donde el material es acelerado por una corriente expansora de aire a 7 atm ´o 0,7 M pa. Las part´ıculas alcanzan una velocidad de 300 m/s obteni´endose la pulverizaci´on por colisi´on de estas debido a la acci´on simult´anea de 3 fuerzas sobre el material: fuerzas producidas por el fluido de atomizaci´on (aire), fuerzas tangenciales y rotacionales. Se obtienen as´ı tama˜nos de part´ıcula de hasta 0,5-10 μm, a partir de part´ıculas de hasta 500 μm de tama˜no.
M´etodo de inversi´on de fase Una emulsi´on O/W se prepara a partir de una emulsi´on W/O y una inversi´on de fase obtenida usando un mecanismo similar al que conduce a las microemulsiones bicontinuas. Con un bajo contenido en agua, en funci´on de cada tensioactivo, la emulsi´on W/O no es conductora y el sistema est´a constituido por gotas de agua en aceite. Valorando esta emulsi´on con agua, se aprecia que la conductividad aumenta, alcanza un m´aximo y finalmente decrece. La adici´on de agua crea un medio continuo que desarrolla la formaci´on de una dispersi´on de gotas de aceite en agua.
M´etodo de la temperatura de inversi´on de fase Se pueden obtener peque˜nas gotas al emulsionar dos fluidos a una temperatura unos grados por debajo del punto PIT del tensioactivo. En el punto PIT, la tensi´on interfacial decrece much´ısimo haciendo posible la formaci´on de gotas muy peque˜nas. Realizando un r´apido en- friamiento de 25-30 ◦C de emulsiones preparadas a la temperatura HLB se ob- tienen emulsiones con estabilidad cin´etica. Una vez terminado el proceso de “frag- mentaci´on” la temperatura se disminuye poco a poco. Las emulsiones as´ı preparadas
3 DISE NO DE FORMULACI ˜ ON´ 5
Dosis: Para adultos es usado el benzoato de bencilo al 25% en loci´on, sin embargo, esta preparaci´on debe ser diluida si la van a usar ni˜nos; para disminuir los efectos la diluci´on debe ser al 12.5% para ni˜nos y al 8% para beb´es y ´esta puede ser rebajada con agua, sin embargo, otros agentes son utilizados para el tratamiento en ni˜nos y beb´es.
Presentaci´on: Frasco con 120 ml.
3 Dise˜no de formulaci´on
Se tomo en cuenta la siguiente formulaci´on, para la producci´on de 100 mL de emulsi´on.
Ingrediente Cantidad (g) Funci´on en la f´ormula Benzoato de bencilo 30 Principio activo Tween 60-80 2 Emulgente Span 60-80 0.18 Emulgente Agua destilada c.b.p. 100 Solvente y veh´ıculo
Los c´alculos correspondientes para la formulaci´on de 500 mL de emulsi´on son los siguientes:
hhhhhhh mL emulsion´h 30 g Benzoato de bencilo 100
hhhhhhh mL emulsi´onh
= 150 g Benzoato de bencilo
500
hhhhhhh mL emulsion´h 2 g T ween 60 − 80 100
hhhhhhh mL emulsion´h
= 10 g T ween 60 − 80
500
hhhhhhh mL emulsion´h 0. 18 g Span 60 − 80 100
hhhhhhh mL emulsi´onh = 9 g Span 60 − 80
500
hhhhhhh mL emulsion´h 100 g Agua destilada c.b.p. 100
hhhhhhh mL emulsi´onh = 500 g Agua destilada c.b.p.
5 OBSERVACIONES 6
Por consiguiente, la formulaci´on para la producci´on de 500 mL de emulsi´on fue:
Ingredientes Cantidad: 500 mL Benzoato de bencilo 150 g Tween 60-80 10 g Span 60-80 10 g Agua destilada c.b.p. 500 g
4 M´etodo de elaboraci´on
Pesado: se pesaron todas las materias primas necesarias.
Fase oleosa: a una temperatura de 50 a 60◦C se fundi´o el Span. Posteriormente el Span se mezcl´o con el benzoato de bencilo.
Fase acuosa: por separado se mezcl´o el agua destilada con el Tween y se calent´o (50-60 ◦C).
Mezclado: la fase acuosa se adiciono a la fase oleosa con fuerte agitaci´on durante 20 min.
Pulverizado: la mezcla se someti´o por un molino coloidal durante 10 min.
Envasado: se midi´o en una probeta de 500 mL un volumen de 125 mL de emulsi´on y se verti´o a un frasco de pl´astico ´ambar esterilizado. Se realiz´o el mismo procedimiento para cuatro envases.
5 Observaciones
- Mencione las dificultades presentadas durante el proceso de elaboraci´on.
La principal dificultad en el proceso fue la de regular las distintas temperaturas y tambi´en en el llenado de los envases.
- Describa el aspecto de su producto terminado.
6 METODO DE AN ´ ALISIS´ 8
- Anote el m´etodo anal´ıtico recomendado para analizar el principio activo. Para Benzoato de bencilo en emulsi´on d´ermica la FEUM propone los siguientes m´etodos de an´alisis:
Variaci´on de volumen: MGA 0981 pH MGA 0701 Ensayos de identidad: A, MGA 0471 L´ımites microbianos: MGA 0571 Valoraci´on: MGA 0991.
6 M´etodo de an´alisis
6.1 Benzoato de bencilo: emulsi´on d´ermica
Aspecto. Principalmente aspectos organol´epticos.
Ensayos de identidad. Su objeto es confirmar, con un grado de seguridad aceptable, que la sustancia se ajusta a la descripci´on establecida en la etiqueta.
Valoraci´on. Medici´on de la potencia de los f´armacos determinando la concentraci´on o cantidad de los principios activos que contienen y que deben de ser admin- istrados a los pacientes en forma de dosis.
6.2 MGA utilizados
6.2.1 MGA 0981(Variaci´on de volumen)
Cumple los requisitos.
6.2.2 MGA 0701(pH)
Entre 8.5 - 9.2.
6.2.3 Ensayo de identidad
Preparaci´on de la mezcla. Evaporar hasta un volumen aproximado de 25 mL, la soluci´on resultante de la valoraci´on y filtrar.
6 METODO DE AN ´ ALISIS´ 9
A. Pasar a un tubo de ensaye, una al´ıcuota de 5 mL de la preparaci´on anterior, acidular ligeramente con soluci´on 3 N de ´acido clorh´ıdrico y a˜nadir unas gotas de SR de cloruro f´errico. Se debe formar un precipitado color salm´on.
6.2.4 MGA 0571 (L´ımites microbianos)
La muestra no debe de contener m´as de 100 UFC/mL de mes´ofilos aerobios, ni m´as de 10 UFC/mL de hongos y levaduras y debe de estar libre de microorganismos pat´ogenos.
6.2.5 MGA 0991 (Valoraci´on)
Pasar a un matraz Erlenmeyer, una al´ıcuota de la muestra equivalente a 1.5 g de benzoato de bencilo, agregar 25 mL de etanol y dos gotas de SI de fenolftaleina, en- friar a 15◦C y neutralizar con soluci´on 0.1 N de hidr´oxido de sodio, hasta obtener una ligera coloraci´on rosa. Agregar una al´ıcuota de 25 mL de soluci´on valorada 0.5 N de hidr´oxido de potasio en etanol, conectar el matraz a un refrigerante de reflujo y hervir durante 1 h, enfriar, agregar SI de fenolftale´ına y titular con soluci´on valorada 0.5 N de ´acido clorh´ıdrico. Correr un blanco de reactivos y hacer las correcciones necesarias. El punto final de la titulaci´on tambi´en puede determinarse potenciom´etricamente, por titulaci´on residual, utilizando electrodos de calomel/plata-cloruro de plata. Cal- cular los miligramos por mililitro de benzoato de bencilo en el volumen de la muestra tomada, considerando que cada mililitro de soluci´on valorada 0.5 N de KOH es equiv- alente a 106.1 mL de C 14 H 12 O 2.
8 DISCUSI ON DE RESULTADOS´ 11
7.3 L´ımites microbianos
No se observa crecimiento de microorganismos mes´ofilos, ni crecimiento de microor- ganismos pat´ogenos.
7.4 Valoraci´on
Se gastaron
Gasto de NaOH (mL) Gasto de HCl (mL) 1.09 5.
8 Discusi´on de resultados
Lote de producci´on El lote de producci´on no fue de 500 mL debido a la dificultad en la regulaci´on de la temperatura y trazas que quedaron en el molino coloidal y dem´as contenedores. En lugar de obtener el volumen mencionado, se obtuvo 491 mL, sin embargo, se logr´o un 98.2 % de rendimiento. Por otro lado, las p´erdidas durante el proceso de producci´on no se tomaron en cuenta al hacer los c´alculos iniciales necesarios.
Resultado de an´alisis El pH de la emulsi´on fue ´acido (4.23), este par´ametro es importante, ya que afecta en forma directa a la irritabilidad d´ermica. La emulsi´on debe conservar sus valores de pH entre un m´aximo de 9.5 y un m´ınimo de 8.5. Valores superiores a 9.5 producir´an irritaci´on d´ermica. Por otra parte, si el pH es bajo en sistemas de poco volumen de emulsi´on lo m´as simple es desechar la emulsi´on, sin embargo, el descartar la emulsi´on es un problema econ´omico y tambi´en ambiental,
9 CONCLUSIONES 12
por ello es conveniente recurrir a aditivos correctores de pH y bactericidas para mantener el pH de la emulsi´on en sus valores normales. Las pruebas de ensayo de identidad y l´ımites microbianos fueron adecuadas de acuerdo a la FEUM, en el primer caso fue una prueba del tipo cualitativa y en el segundo caso la prueba demostr´o que no existi´o contaminaci´on microbiana.
9 Conclusiones
- Las emulsiones son sistemas heterog´eneos de dispersiones de un l´ıquido en otro l´ıquido inmiscibles entre ellos. Para que las emulsiones sean sistemas estables hace falta de un tercer componente que disminuya la tensi´on superficial de la interfase que se encuentra entre los dos l´ıquidos.
- El pH juega un papel importante a considerar en una emulsi´on, debido so- bre todo, a las diferentes interacciones electrost´aticas que se tienen al vari- arlo, misma que modificar´a las interacciones entre ellos y la estabilidad de la emulsi´on.
- Es necesaria la actualizaci´on, calibraci´on y mantenimiento de los equipos de medici´on para realizar tanto la producci´on como cualquier an´alisis deseado de una manera exacta y reproducible.
10 CUESTIONARIO 14
- ¿Como se calcula el HLB de las emulsiones?
C´alculo del valor del HLB, seg´un Griffin Alcoholes de cadena larga polioxietilenados y sus ´esteres
HLB =
% en masa de unidades de ´oxido de etileno 5 Esteres en general´
HLB = 20 ×
S
A
S = n´umero de saponificaci´on del ´ester. A = n´umero de acidez del ´acido del cual deriva el ´ester. C´alculo del valor del HLB por el m´etodo de Davies.
HLB = 7 +
numeros de grupo´
M´etodo de Little (1978) (para tensoactivos ani´onicos y no i´onicos)
HLB =
54 × (δ − 8 .2) (δ − 6 .0) δ = par´ametro de solubilidad.
10 CUESTIONARIO 15
- ¿Cu´al es el efecto farmacol´ogico y dosis del principio activo?
El benzoato de bencilo tiene acci´on relajante sobre el m´usculo liso intestino, ur´eter aislado lo que puede atribuirse a la presencia del grupo bencilo que tambi´en existe en la papaverina. Con esta base se emple´o la droga en c´olicos renal, biliar, intestinal y dismenorrea, pero no act´ua a dosis terap´euticas y a dosis mayores provoca irritaci´on local gastrointestinal, por lo que se ha abandonado este empleo. La dosis con respecto para adultos es usado el benzoato de bencilo al 25% en loci´on, sin embargo, esta preparaci´on debe ser diluida si la van a usar ni˜nos; para disminuir los efectos la diluci´on debe ser al 12.5% para ni˜nos y al 8% para beb´es y ´esta puede ser rebajada con agua, sin embargo, otros agentes son utilizados para el tratamiento en ni˜nos y beb´es.
