¿Qué es el mieloma? Mieloma múltiple, Diapositivas de Hematología

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Mieloma

Hematología

Docente: Rirta

Rivas

Alumna: Nancy Galilea Nogueda Vélez

Índice Definición Epidemiología Etiología y patogenia Carac, clínicas y de laboratorio 1 3 4 2 Alteraciones de la Ig 5 6 Médula Ósea

Índice Alotrasplante de citoblastos hematopoyéticos (AloHSCT) Evaluación inicial del paciente MANIFESTACIONES ESPECIALES DE LA ENFERMEDAD Carac, clínicas y de laboratorio 1 4 1 6 1 7 1 5

COMPLICACIONES

EMERGENTES PEI

NUEVO

TRATAMIENTO

DEL MIELOMA__

1 2 13 Neuropatía periférica

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Epidemiología

El mieloma representa más de 1% de todas las neoplasias malignas y 10% de las

neoplasias hematológicas.

En Estados Unidos se ha mostrado que la incidencia de mieloma ajustada a la edad

se ve afectada por el género y la etnicidad: hombres caucásicos, 6.6/100 000

personas; mujeres caucásicas, 4.2/100000; hombres de raza negra 13.7/100000, y

mujeres de raza negra, 9.9/100000.

El análisis del agregado de estudios no respalda la presencia de una función de

agentes químicos (como benceno u otros solventes, pesticidas, herbicidas y otros),

como factores etiológicos.

• Al parecer, la radiación, alguna vez considerada etiológica, no lo es, de acuerdo

con el ulterior análisis de los datos en la población japonesa que sobrevivió a las

Aumento en la secreción de IL-6 por parte de los adipocitos y el estroma del tejido adiposo. La incidencia de mieloma aumenta con la edad de manera exponencial, de los 40 años de edad en adelante. Casos ocasionales se presentan en individuos entre 20 y 40 años

Etiología y patogenia

El mieloma puede deberse a errores en el proceso de viraje de la clase de

inmunoglobulina, por hipermutación somática o por reorganización del gen del

receptor de antígeno de segmentos del gen variable (V), de diversidad (D) o de

articulación (J) (recombinación VDJ), que conduce a errores inducidos por

mutaciones (rotura de la doble hélice de DNA) y, por ejemplo, translocaciones que

afectan el gen IgH, fusionándolo con genes que participan en la proliferación

celular o en ¡a sobrevida de la célula, y que producen un cambio neoplásico en el

progenitor del linfocito B tardío.

Existen cinco principales reorganizaciones cromosómicas que afectan al gen lgH( 14q32)y a un gen o varios genes localizados en otro cromosoma que representan casi 40% de todas las alteraciones genéticas observadas en el mieloma. Ilql3, gen de \a ciclina DI 4pl6.3, gen del factor de crecimiento de fibroblastos, FGF-R3, y gen del dominio SET del mieloma múltiple MMSET 6p21, gen de la ciclina D3. 16q23, gen del fibrosarcoma musculoaponeurótico (MAF) 20q ll, gen MAFB Las alteraciones en la cantidad de copias del gen detectables mediante FISH y la hibridación genómica comparativa son importantes para la progresión de la enfermedad Las alteraciones incluyen ganancia del cromosoma lq, pérdida de cromosoma La ganancia del gen AG02, importante en lp.eliminaciónde 13pyde I7p. la regulación y expresión del microRNA, localizado en 8q24, se relacionacon un pronóstico mal La activación mutacional de los oncogenes NRAS o KRAS y la inactivación de los genes supresores de tumores CDKN2A, CDKN2C, CDKNIB, PTEN, o una combinación de ellos, se relacionacon la progresión de la enfermedad Los eventos posteriores incluyen la inactivación de TP53 y las translocaciones secundarias de c-M La interacción de la célula de mieloma con el microambiente de la médula ósea desempeña una función en la progresión de la enfermedad y en la resistencia a fármacos. Las lesiones óseas osteolíticas son la marca distintiva del mieloma avanzado, y se desarrollan con el tiempo en 70 a 80% de los pacientes.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y DE LABORATORIO_ Criterios menores Plasmacitosis de médula ósea de 10 a 30%: Se presenta un máximo de globulina monoclonal, pero menor que las concentraciones ya definida Lesiones ósea líticas: IgM <0.05 g/dl, IgA <0.1 g/dl o IgG <0.6 g/dl normales.

Datos de médula ósea  (^) Puede estar infiltrada de manera difusa la M.O, pero suele mostrar considerable variación entre sitios, en relación con la densidad de células del mieloma, en un paciente determinado (compromiso localizado o nodular). También pueden presentarse patrones mixtos.  (^) Citología: las células del mieloma tienen parecido con las plasmáticas, y muestran varios grados de madurez.  (^) Las formas más agresivas de mieloma pueden presentar células más grandes, con un núcleo de localización central, que presenta cromatina abierta y nucléolos perforados, lo que indica aumento de actividad de transcripción. A menudo, los osleoclastos aumentan y los osteoblastos disminuyen. El depósito amiloide, que se reconoce en la tinción con rojo Congo, puede ser difuso o localizado, y en ocasiones sólo perivascular. Es posible que se desarrolle mielodisplasia secundaria (eritrocitos dismórficos, granulocitos y megacariocitos) después de tratamiento prolongado con alquilantes. La pancitopenia en el contexto de una médula ósea hipercelular debe llevar a estudios citogenéticos y FISH de interfase, para detectar los cambios genéticos suelen encontrarse en síndromes mielodisplásicos relacionadoscon la terapia En los estudios fenotípicos por citometría de flujo para identificar células plasmáticas maduras, coexpresan CD56. En menos de 20% de los casos, las células plasmáticas expresan CD20 o CD 117 (KIT). Se deben efectuar estudios citogenéticos de metafase para identificar a la tercera parte de los pacientes con diagnóstico reciente que portan alteraciones citogenéticas relacionadas con un mal pronóstico, sobre todo hipodiploidía o alteraciones del cromosoma 1. El índice de células plasmáticas marcadas, como se determina mediante técnicas de timidina o bromodesoxiuridina tritiada, que supera 0.5% se relaciona con una sobrevida un poco más corta

Nefropatía Se presenta alguna forma de disfunción renal en 30 a 50% de los pacientes con mieloma al momento del diagnóstico, y hasta 10% de los pacientes requiere hemodiálisis durante su tratamiento La nefropatía por cilindros del mieloma es la causa más frecuente de disfunción renal y también se le conoce como riñón de mieloma El riñón de mieloma es causado por la formación de cilindros tubulares en la nefrona distal formados por la fijación de cadenas ligeras a la uromodulina (proteína de TammHorsfall) El riñón de mieloma obstruye la nefrona distal y parte del asa ascendente de Henle y contribuye al desarrollo de la nefritis intersticial. Existe considerable variación en la proclividad nefrotóxica de las cadenas ligeras (p. ej., las cadenas ligeras X son másnefrotóxicasque las de tipo k). La segunda causa más frecuente de nefropatía es la hipercalcemia. La amiloidosis AL relacionada con proteinuria de inmunoglobulina de cadena ligera suele presentarse como síndrome nefrótico, con poca secreción de cadenas ligeras en la orina, pero que puede llevar, con el tiempo, a insuficiencia renal Los depósitos amiloides se puede detectar mediante tinción de rojo Congo. La amiloidosis AL es más frecuente en pacientes con proteínas de mieloma de cadena ligera X que en los de mieloma de cadena ligera k, sobre todo en quienes tienen proteínas de cadena ligera X que presentan regiones variables de inmunoglobulina pertenecientes al subgrupo de cadena ligera VIX El diagnóstico diferencial de síndrome nefrótico en el paciente con mieloma ha de incluir trombosis de vena renal. El síndrome renal de Fanconi del adulto también es causada por cadenas ligeras k. La afectación de las células tumorales del riñón es poco frecuente. La biopsia renal puede ser de utilidad en el diagnóstico preciso del tipo de enfermedad renal Se ha desarrollado un novedoso filtro de diálisis que aparta las cadenas ligeras con mayor eficiencia. En general, el deterioro renal inducido por nefropatía de cilindros es (en parte) reversible en casi 50% de los pacientes.

Compresión de la médula espinal Hiperviscosid ad Enfermedad extramedular Se presenta hiperviscosidaden menos de 10% de los pacientes con mieloma.

• (^) Se debe a problemas circulatorios, lo que lleva a disfunción cerebral, pulmonar, renal o de otro órgano
• Los pacientes con mieloma IgA presentan hiperviscosidad con mayor frecuencia que los pacientes con mieloma IgG.
• Entre los pacientes con mieloma IgG, quienes tienen tumores que expresan inmunoglobulinas con la subclase IgG3 son los más susceptibles La leucemia de células plasmáticas (£2.0 X 109/L de sangre) es poco frecuente al momento de la presentación, pero se puede desarrollar en casi 5% de los pacientes, como una manifestación de enfermedad terminal Debe sospecharse afectación de órgano visceral de hígado, ganglios linfáticos, bazo, riñones, mamas, pleura, meninges y sitios cutáneos, en presencia de concentraciones séricas elevadas de deshidrogenasa del ácido láctico (LDH) A la compresión de la médula espinal se le ha tratado de manera tradicional con radioterapia local, laminectomía descompresiva, o ambas. En pacientes que sufren de enfermedad sistémica, suele emplearse quimioterapia que incluye pulsos de dexametasona de dosis alta, como parte de la combinación oral de dexametasona, talidomida diaria y 4 días de cisplatino en infusión continua, doxorrubicina, ciclofosfamida y etopósido (DT PACE). - Se ha demostrado que DT PACE proporciona tratamiento eficaz. En ausencia de alivio de síntomas y de disminución del tumor en la MRI en un plazo de 1 semana, se debe añadir radiación local. - (^) Si la compresión de la médula espinal se debe a colapso vertebral sin plasmacitoma identificable en la MRI, tal vez la radiación no aporte beneficios, y la laminectomía descompresiva puede ser el tratamiento de elección. - La dosis local de radioterapia a la médula espinal no debe exceder 30 Gy, y no se recomienda el empleo liberal de radiación local para el tratamiento de fracturas costales, porque disminuye la tolerancia de la médula ósea a la quimioterapia

EVALUACIÓN INICIAL DEL PACIENTE

CON MIELOMA__

 (^) Valoración de las cifras sanguíneas completas  (^) Estudios de proteína del mieloma  (^) Examen de frotis de sangre en busca de apilamientos o de células circulantes de mieloma  (^) Exploración multiquímica para la detección de hipercalcemia, azoemia, microglobulina en suero  (^) Proteína C reactiva  (^) Elevación de LDH Los estudios de proteínas del mieloma Electroforesis de proteínas séricas. Ensayo de cadena ligera libre en suero, y recolección de orina de 24 horas para cuantificar la proteína urinaria total de 24 horas y medir la cantidad de cadenas ligeras A las cadenas ligeras urinarias también se les conoce como “proteína de Bence Jones”. La inmunofijación de suero y orina es necesaria para la determinación del isotipo de cadena ligera y pesada de inmunoglobulina  (^) La aspiración y la biopsia de médula ósea deben incluir estudios genéticos (p. ej., F1SH y citogenética) y citometría de flujo.  (^) La exploración radiográfica con frecuencia incluye un estudio de metástasis óseas.  (^) La MRI y la CT-PET son más sensitivas que el estudio óseo, y captan mejor la osteopatía temprana, la extensión de ésta y la enfermedad extramedular.  (^) La evaluación del corazón mediante ecocardiografía y electrocardiografía es útil para detectar amiloidosis cardiaca.  (^) La medición del péptido natriurético cerebral y de la prohormona N-terminal del péptido natriurético tipo B son útiles como pruebas de cribado para detectar disfunción cardiaca causada por amiloidosis o por enfermedad por depósito de cadena ligera (LCDD).

TRATAMIENTO Y PRONÓSTICO  (^) El autotrasplante de citoblastos hematopoyéticos (HSCT) confiere sobrevida libre de evento superior, total, o ambos, cuando se le comparó con tratamiento de quimioterapia estándar.  (^) Vincristina, doxorrubicina y dexametasona (VAD) se han empleado durante mucho tiempo como la quimioterapia de inducción estándar  (^) Deben evitarse las combinaciones que incluyen alquilantes, porque estos fármacos pueden lesionar los citoblastos hematopoyéticos normales y dificultar su cosecha para el trasplante autólogo posterior  (^) Un panel del International Myeloma Working Group recomienda recolectar los citoblastos en los primeros seis ciclos de tratamiento con esquema sque contienen talidomida, lenalidomida o bortezomib.  (^) El concepto de dos autoHSCT secuenciales (en tándem) se basó en la noción de que, en la leucemia aguda del adulto, no se observó curación a menos de que se alcanzara una tasa de remisión completa de 40%. Debido aque un solo trasplante produce una tasa de 20%, se tiene la hipótesis de que un tándem de autoHSCT produciría una tasa de remisión completa de 40 % En estudios se reportó que los pacientes que más beneficios obtenían de un segundo trasplante eran los que no lograron por lo menos una muy buena remisión parcial posterior al primer trasplante.  (^) El tratamiento de combinación con nuevos fármacos logra tasas de remisión completa comparables a las obtenidas con autoHSCT  (^) Los nuevos fármacos superan las implicaciones pronosticas adversas de ciertos cambios citogenéticos como la eliminación de 13,t(4; 14), o del 17p  (^) Tal vez no sea adecuado usar las tasas de remisión completa como un marcador sustituto para el posible resultado Una remisión completa por 3 años en lugar del simple logro de la remisión es crítica para la sobrevida a largo plazo. El bortezomib se combinócon 4 días de dexametasona oral, talidomida diaria y 4 días de cisplatino por infusión continua, doxorrubicina, ciclofosfamida y etopósido (DT PACE).

• (^) La sobrevida total, la sobrevida libre de evento y la duración de la remisión completa fueron altas y sin precedentes.
• (^) Se logró una curación anticipada en el orden de 50%, en 85% de los pacientes que presentaron un perfil de expresión de genes de bajo riesgo.
• (^) La eliminación de 17p fue la única característica citogenética adversa para los pacientes con este esquema.

Tratamiento para el paciente que no es apto para trasplante La edad límite tradicional para el autotrasplante es de 65 años La atención estándar para los pacientes de edad avanzada consta de melfalán y prednisona. A partir de cuatro ensayos controlados aleatorizados se sugiere que melfalán, prednisona y talidomida (MPT) proporcionan beneficios significativos, en comparación con MP solo. La combinación de bortezomib, melfalán y prednisona (VMP) puede ser un esquema inicial alterno en pacientes de edad avanzada. En el ensayo clínico se mostró una remisión completa de casi 30% y remisión parcial de 90% con una sobrevida total a 15 meses de hasta 90%, que fue mucho mejor que la de los controles históricos tratadoscon MP (66%) El bortezomib puede causar neuropatía periférica, citopenia transitoria o reactivación del herpes zoster. Este último necesita profilaxis anti viral. La combinación de melfalán, prednisona y lenalidomida también puede ser útil como tratamiento inicial del paciente de edad avanza En pacientes con poli neuropatía previa, tal vez sea prudente evitar el bortezomib y la talidomida, mientras que la lenalidomida puede ser menos adecuada para pacientes con disfunción