¡Descarga Metabolismo de Carbohidratos: Glucólisis, Gluconeogénesis y Metabolismo del Glucógeno y más Monografías, Ensayos en PDF de Biología solo en Docsity!
Bioquímica
Dra. Laura Híjar Islas laura.hijari@anahuac.mx Temario
- Introducción de conceptos básicos a. Grupos funcionales b. Conceptos generales del metabolismo c. Enzimas d. Coenzimas e. Tipos de reacciones enzimáticas (6 grupos)
- Metabolismo de carbohidratos a. Estructura, clasificación y absorción b. Glucólisis c. Gluconeogénesis d. Glucogénesis e. Glucogenólisis f. Ciclo de Krebs g. Cadena transportadora de electrones h. Vía de las pentosas i. Vía de los ácidos glucurónidos
- Metabolismo de lípidos a. Estructura, clasificación y absorción. b. Beta-oxidación c. Cuerpos cetónicos d. Beta-reducción e. Metabolismo del colesterol f. Metabolismo y transporte de las lipoproteínas
- Metabolismo de proteínas a. Estructura clasificación y absorción b. Ciclo del gama glutamilo c. Reacciones de transaminación y desaminación d. Ciclo de la urea e. Síntesis de neurotransmisores f. Degradación de purinas y pirimidinas
- Macromoléculas a. Carbohidratos complejos b. Lípidos complejos c. Proteínas
- Integración metabólica a. Carbohidratos b. Lípidos c. Proteínas d. Vitaminas
- Alteraciones del metabolismo a. Glucídico b. Lipídico c. Proteíco Bibliografía McKee en línea, Access medicina.
Evaluación Tareas 4 en blackboard 20% (5% cada una) Examen de medio término escrito (29 sept a 6 oct) 20% Examen parcial (noviembre) 20% Examen final en blackboard 60% Cubrir 80% de asistencia.
Introducción a la bioquímica
Es la ciencia que estudia el conjunto de los procesos químicos que ocurren en un organismo vivo.
- Estructura la química de los principales componentes de las células: macromoléculas
- Reacciones químicas que constituyen el metabolismo
- Reacciones energéticas asociadas
- Autorregulación. Grupos funcionales a repasar Hidroxilos Aldehídos Cetona carbohidratos Grupo carboxilo Amino aminoácidos Carboxilo Ester grasas Fenil Fosfato para atp Catabolismo Degradación de macromoléculas a moléculas más simples, a la fase que se puede metabolizar. Se pueden degradar en fases más pequeñas (agua, amoníaco, CO2) y siempre las vías oxidativas (catabólicas) producen energía (son exergónicas). Oxidación = deshidrogenación. Anabolismo Reducción = hidrogenación. Todas las reacciones anabólicas son endergónicas, necesitan energía. De este lado se dan los procesos de reducción(hidrogenación) y formación de cofactores. Y se llegan a las macromoléculas a partir de moléculas más pequeñas precursoras. Estas vías metabólicas son reguladas por: a) Hormonas ej. Cortisol, adrenalina, insulina y glucagón b) Neurotransmisores no son tan importantes pero están en reacciones durante reposo ej. Aleptina c) Disponibilidad de nutrientes no hay glucólisis si no hay glucosa disponible d) Estado energético e) Actividad enzimática si está activa la enzima funciona, si no pues no. (lípidos producen 9 kcal, carbohidratos 4kcal) Qué son las enzimas? Proteínas globulares que aceleran el metabolismo Altamente específicas por su sustrato Son regulables, pueden cambiar de un estado de alta actividad a otro de baja actividad según la célula lo requiera.
El inhibidor compite con el sustrato por el sitio activo por tener estructuras químicas similares. Este tipo de inhibición reversible. (Lovastatina inhibe las síntesis del colesterol.)
- Regulación alostérica Un modulador negativo o positivo se une a un sitio diferente que el sitio activo para desactivarla o activarla. El positivo funciona como cofactor pero no se une en el sitio activo. No todas las enzimas están reguladas por esta regulación, cada vía tiene 2 o 3 enzimas de estas que regulan la ruta.
- Regulación por retroalimentación feedback Casi todos los feedback son negativos y sirven para controlar los excesos. El producto de la enzima es el sustrato de la enzima2 y así sucesivamente hasta que el producto final es inhibidor de la enzima1 y se pega en el sitio alostérico e inhibe.
- Regulación por modificación covalente Puntos más importantes en la vía metabólica por ser muy estricto, todas las vías tienen partes reguladas por este método. Este tipo de inhibición es reversible, la ruptura o formación del enlace covalente con el fosfato, es catalizado por otra enzima diferente: La quinasa (PK) se activa con la hormona glucagón (catabólica) o adrenalina. La fosfatasa (PP) se activa con la hormona insulina(anabólica). Los fósforos salen del ATP para ser utilizados por la quinasa y salen de manera de fosforo inorgánico por la fosfatasa. En las vías catabólicas las enzimas fosforiladas son las activas (siendo la glucolisis la excepción)
- Zimógenos. También llamados proenzima. Es un precursor enzimático inactivo (enzima inactiva). Este tipo de regulación está presente en varias enzimas digestivas como la pepsina, tripsina, quimiotripsina, etc. Para activarse, deberán romperse ciertos fragmentos de la cadena polipéptidica. Las enzimas proteolíticas cortan el zimógeno con agua para activarlo. Tres proteínas: Enzima proteolítica activan a la enzima que degrada a lo consumible Zimógeno/enzima pasan de estar inactivas a degradar lo consumible Aminoácidos degradados lo que consumimos. Clasificación de las enzimas de acuerdo al tipo de reacción que catalizan
- Oxido-reductasas Enzimas que catalizan las reacciones de óxido-reducción. Si hay oxidación=deshidrogenación (pérdida de hidrógenos). Si hay reducción=hidrogenación (ganancia de hidrógenos). Todas estas enzimas necesitan una coenzima a quien darle o quitarle el hidrógeno. Casi todas son reversibles, en los puntos de control es dónde no se aplica la reversión.
- Transferasas (kinasasfosforilan) Las transferas transfieren grupos moleculares de una molécula donadora a una aceptora. Entre tales grupos están el amino, carboxilo, carbonilo, metilo, fosforilo y acilo.
- Hidrolasas Estas enzimas catalizan reacciones que logran la ruptura de enlaces por la adición de agua. Entre las hidrolasas se pueden encontrar las esterasas, fosfatasas y transaminasas.
- Liasas Estas enzimas catalizan reacciones en las que ciertos grupos se eliminan para formar dobles enlaces o se añaden a un doble enlace.
- Isomerasas Son un grupo heterogéneo de enzimas que catalizan varios reordenamientos intramoleculares. Las isomerasas de los azúcares interconvierten a las aldosas en cetosas. Las epimerasas catalizan la inversión de átomos de carbono asimétricos y las mutasas catalizan la transferencia intramolecular de grupos funcionales.
- Ligasas o sintetasas (necesitan ATP) Estas enzimas catalizan la formación de enlaces entre dos moléculas de sustrato. Por ejemplo, la DNA ligasa une los fragmentos de cadenas de DNA. Carbohidratos Cn(H 2 O)n Todos los monosacáridos van a contener un grupo carbonilo y otro hidroxilo Aldosas grupo carbonilo en primer carbono. Cetosas grupo carbonilo en el segundo carbono. Epímeros azúcares que difieren en la posición de un solo –OH. Enantiómeros isómeros ópticos D (grupo hidroxilo del penúltimo carbono se encuentra del lado derecho) y L (grupo hidroxilo del lado izquierdo). Anómeros se dividen en alpha y beta. Los alpha son cuando el grupo hidroxilo en el carbonilo queda hacia abajo y en los beta queda hacia arriba. El carbono anomérico (grupo reductor) es donde se puede observar esto. Forma cíclica se llama hemiacetal. En el medio acuoso se cierra la molécula y se cierra en sentido de las manecillas del reloj. Se unen el grupo carbonilo con el hidroxilo del penúltimo carbono. El enlace en los disacáridos se da en el grupo hidroxilo se hace en el carbono reductor y otro no reductor, se libera agua y se utiliza solo un carbono para el enlace que es lineal. El enlace recibirá el nombre por la molécula (alpha o beta) con la cuál inicia el enlace: Alpha (1-4) – maltosa, entre dos alpha glucosas. Beta (1-4) – lactosa, entre beta galactosa y alpha glucosa. Alpha (1-2) – sacarosa, entre alpha glucosa y beta fructuosa. En la sacarosa los dos carbonos anoméricos están ocupados por el enlace glucocídico. Polisacáridos Muchos monosacáridos en una misma cadena. Según su origen: Vegetal almidón, celulosa Animal glucógeno. Almidón y glucógeno Desde 5 hasta 200 moleculas Tienen un parte lineal con enlaces alpha (1-4). Tienen una parte ramificada, en el glucógeno tienen enlace alpha (1-6). Celulosa Contiene enlaces beta (1-4). No son digeribles por el hombre. Sirve de alimento en nuestra flora intestinal y esta misma usa la fibra para sintetizar ácidos grasos de cadena corta. Digestión de los carbohidratos Salival: la enzima ptialina o amilasa salival convierte el almidón en maltosa y oligosacáridos pequeños (tienen ph=7)
Adrenalina induce ruptura de glucógeno. Aporta a los músculos glucosa instantánea para facilitar el trabajo muscular. Glucogenólisis. Cortisol promueve la producción de glucosa en el hígado a partir de aminoácidos. Requiere ATP. Gluconeogénesis. Glucólisis Vía de embden-meyerhof Finalidad: obtener piruvato y energía Combustible es D-glucosa. Constituye el núcleo central del metabolismo de los carbohidratos. Es un proceso exergónico y por tanto irreversible en la célula. Intervienen 10 enzimas localizadas en la porción soluble del citoplasma. Todos los intermediarios (todas las moléculas en la vía que no son el inicio o el producto) son compuestos fosforilados. o Los compuestos fosforilados ya no pueden salir de la célula. o Se asegura la síntesis de ATP. La glucolisis es sustancial para el buen funcionamiento del cerebro que utiliza glucosa como combustible. El cerebro consume 120 grs de glucosa al día, lo que equivale a casi 500 cal. La glucosa es esencial para los eritrocitos que carecen de mitocondrias. Por lo tanto toda su energía la obtiene de la glucólisis. En estas células siempre termina en lactato. También es especialmente importante para la contracción del músculo esquelético cuando el suministro de oxígeno es insuficiente (anoxia). La glucosa y el glucógeno se convierten en lactato. El musculo cardiaco, está adaptado a funcionamiento aeróbico, tiene actividad glucolítica baja.
Fases de la glucólisis
Fase 1: la glucosa se rompe para formar dos moléculas de gliceralheido 3-P de 3 carbonos cada uno. Se consumen 2 moléculas de ATP. Fase 2: se producen dos moléculas de piruvato, 4 moléculas de ATP y 2 NADH (obtención de energía). Rendimiento neta: 2 ATP y 2 NADH.
Fase 1
Paso 1: Fosforilación de la glucosa. Hexoquinasa (1,2 y 3): Actúa sobre glucosa y otras hexosas (distribuidas en todos los tejidos). Son enzimas alostéricas. Hexoquinasa 4 (glucoquinasa): sólo actúa sobre la glucosa, se encuentra en el hígado, páncreas e hipotálamo y responde a concentraciones elevadas de glucosa sanguínea. Es la que se activa para que crear glucógeno. Es una reacción IRREVERSIBLE y requiere Mg+2^ como cofactor. Primer punto de control de la glucólisis pero no el más importante. Paso 2: isomeración de la glucosa 6-P La glucosa 6P se isomeriza a fructuosa 6P a través de la fosfohexosa isomerasa. Ambos azúcares fosforilados son isómeros estructurales entre sí. El grupo OH del carbono 1 de la fructuosa 6P está listo para la segunda fosforilación. Paso 3 (más importante): fosforilación de la fructosa 6P La fosfofructoquinasa (PFK1) es una enzima alostérica. Esta reacción es IRREVERSIBLE y requiere Mg+2^ como cofactor. Este es el punto de control más importante. La fructosa 1,6diP es ahora una molécula simétrica que está lista para romperse en 2 fragmentos de 3 carbonos cada uno. Una vez formado este compuesto la célula queda comprometida para glucólisis. Paso 4: ruptura de la fructosa1,6 diP
La aldolasa es una liasa que produce 2 fosfatos de triosa diferentes: una cetosa (DHAP) y una aldosa (GAP). Paso 5: obtención de 2 moleculas de gliceraldehído 3P. Es una reacción de isomerización. Isómeros estructurales, sólo el gliceraldeído 3P puede continuar a la fase 2 de glucólisis. Ahora ya hay 2 GA3P.
Fase 2
Paso 6: obtención de 1,3 difosfogliceraldehído. El gliceraldehído 3P se oxida y se fosforila a través de la enzima GA3P deshidrogenasa, con un fósforo inorgánico, al mismo tiempo: fosforilación oxidativa. Es una reacción reversible. El 1,3 difosfoglicerato contiene un enlace de alta energía que se utiliza en la siguiente reacción para sintetizar ATP. Se obtiene la coenzima reducida NADH gracias a los hidrógenos liberados del sustrato por la oxidación. Paso 7: obtención de 3-fosfoglicerato y ATP En esta reacción se transfiere el grupo fosfato del sustrato al ADP a través de la fosfoglicerata quinasa. La energía liberada de la reacción se conserva en forma de ATP. Se produce el primer ATP a nivel sustrato. Es IRREVERSIBLE. Paso 8: obtención de 2-fosfoglicerato Ocurre el cambio de posición del fosfato del C3 al C2. Las mutasas cambian grupos funcionales de un carbono a otro en una misma molécula. Paso 9: obtención de 2-fosfoenolpiruvato. La pérdida de agua en la molécula para dar lugar a un doble enlace de alta energía entre el C2 y C a través de la enzima enolasa. Paso 10: obtención de ATP a través de 2-fosfoenolpiruvato. Altamente exergónica e irreversible, la piruvato quinasa es una enzima alostérica y está sujeta a regulación covalente. Tercer punto de regulación y segundo en importancia. Segunda obtención de ATP. Substratos Glucosa + 8Mg+^ + K+^ + 2NAD+^ + 2 Pi + 2 ADP Productos 2 piruvatos + 2NADH + 2 ATP + 2H 2 O + H 2
Destino del piruvato de la glucólisis
En condiciones aeróbicas se va a AcetilCoA que se puede usar en síntesis de aminoácidos y de lípidos, también en ATP en la cadena respiratoria después de pasar por Ciclo de Krebs. En condiciones anaeróbicas producen lactato. (También en tumores cancerosos también se produce lactato y genera dolor sordo). Reducción de piruvato a lactato Ocurre en eritrocitos y en músculos en contracción a través de la enzima lactato deshidrogenasa :
- El lactato sale de las células y se difunda por la sangre hasta el hígado donde se transforma en glucosa de nuevo.
- Se regenera en NAD+^ que necesita la GAPDH (enzima) para que la glucólisis continúe produciendo ATP.
Puntos de regulación enzimática de la glucólisis
Paso 1: hexoquinasa Moduladores positivo: el mismo sustrato, glucosa.
Periodos más largos de ayuno implican la necesidad de sistemas alternativos para obtener glucosa que no sean carbohidratos como el lactato, aminoácidos y el glicerol.
Objetivos
- Satisface las necesidades de glucosa cuando en la dieta no hay suficientes carbohidratos.
- Mantiene la concentración de intermediarios del Ciclo de Krebs (oxalacetato) y es regulado por la piruvato carboxilasa.
- Elimina de la sangre el lactato producido por el músculo y los eritrocitos.
- Elimina el glicerol producido continuamente por el tejido adiposo.
Situaciones metabólicas que favorecen la gluconeogénesis
Ayuno hipoglucemia Dietas ricas en proteínas aumenta la concentración de aminoácidos glucogénicos en sangre. Ejercicio prolongado acumulación de lactato en el músculo y los eritrocitos cuando el glucógeno se agota. Estrés los aminoácidos glucogénicos se transforman en glucosa para cubrir las necesidades energéticas. Lipólisis cuando se usan triglicéridos almacenados en el tejido adiposo como fuente de energía. Los ácidos grasos se oxidan. El glicerol libre se transforma en glucosa. SE HACE AL MISMO TIEMPO QUE LA GLUCONEOGÉNESIS.
Localización tisular
Hígado 90% Riñón e intestino delgado 10% La glucosa en sangre se reestablece los niveles normales para que sean aprovechados por cerebro, eritrocitos y músculo esquelético.
Ruta biosintética
Es la ruta invertida de la glucólisis excepto por los puntos de control. Las reacciones inversas se realizan en GLUCONEOGÉNESIS por una serie de reacciones de rodeo o “bypass”, que al igual que su contraparte son irreversibles pero en contrario son endergónicas (consumen energía): Piruvato con la piruvato carboxilasa a oxalacetato y con la PEP carboxiquinasa a fosfoenolpiruvato. Fructuosa 1,6 diP mediante la fructuosa 1,6 bi fosfatasa a fructosa 6P Glucosa 6P mediante la glucosa 6 fosfatasa a glucosa.
Primera reacción de rodeo.
a) Carboxilación del piruvato, consumiendo ATP. Se usa el carbono del CO 2 o del bicarbonato (que es CO 2 disuelto en agua). Se rompe el enlace para tener la energía suficiente y pegarle al piruvato el carbono mediante la piruvato carboxilasa. Esta enzima es alostérica y sólo se encuentra en la mitocondria. Se activa en presencia de (como modulador positivo) Acetil CoA y requiere biotina como grupo prostético para su actividad. b) Descarboxilación y fosforilación del oxalacetato, consumiendo GTP. Mediante la fosfoenolpiruvatocarboxiquinasa (PEPCK) que con un P del GTP fosforila al oxalacetato liberando un GDP y corta el carbono que tenía pegado los dos oxígenos y se libera CO 2. Esta primera reacción requiere la cooperación del citoplasma y de la mitocondria. (el oxalacetato no puede salir de la mitocondria).
- El piruvato entra a la mitocondria libremente.
- La enzima piruvato carboxilasa siempre está en la mitocondria.
- El oxalacetato produce malato mediante la malato deshidrogenasa mitocondrial que requiere NADH y es la misma del ciclo de Krebs.
- El malato es lanzado al citoplasma.
- El malato es oxidado a oxalacetato por la malato deshidrogenasa citosólica que requiere NAD+. En este paso se regenera el NADH que se usa en reacciones posteriores. *AcetilCoA no se convierte en glucosa, es activador de la piruvato carboxilasa, no es precursor de la vía.
Segunda reacción de rodeo
De fructuosa 1,6 diP mediante a la fructosa 1,6 difosfatasa-1 (usando agua) que le quita un fósforo a la molécula formando fructuosa 6P. Finalmente se libera un Pi, no un ATP.
Tercera reacción de rodeo
Conversión de glucosa 6P a glucosa mediante glucosa 6 fosfatasa. La glucosa 6-fosfatasa se encuentra en los hepatocitos, células renales y epitelio del intestino delgado pero NO en otros tejidos que por tanto son incapaces de suministrar glucosa a la sangre. Si otros tejidos tuviesen esta enzima se hidrolizaría la glucosa 6P intracelular necesaria para la glucólisis. Si hacemos glucosa desde piruvato se consumen 6 ATPs. Desde oxalacetato se consumen 4 ATPs. Cualquier metabolito que pueda ser convertido a piruvato o oxalacetato puede ser precursor de glucosa. Se excluyen de este grupo: ácidos grasos, Acetil CoA, lisina y leucina.
Requerimiento energético
Sustratos: 2 piruvatos + 4 ATP + 2 gtp + 2 NADH + 4 H20 + (Mg) + Biotina P r o d u c t o s : 1 glucosa + 6Pi + 2NAD + 2 GDP + 4 ADP
Regulación de la gluconeogénesis
El punto de control más importante es la piruvato carboxilasa. Moduladores positivos – acetil CoA Moduladores negativos – ADP El punto de control secundario es la fructuosa 1-6 difosfatasa. Moduladores positivos: ATP y citrato Moduladores negativos: Fructuosa 2,6 diFosfato y AMP. Siempre que la célula tenga un exceso de ATP, acetil CoA, citrato o NADH, la glucolisis es inhibida y la gluconeogénesis estimulada. La beta oxidación (lipólisis) proporciona acetil CoA, ATP y NADH, generalmente se realizan simultáneamente. Insulina Glucagón
- La gluconeogénesis activa da lugar a una formación excesiva de glucosa a pesar de que hay glucosa disponible procedente de la dieta. Se presenta hiperglucemia. Síntomas: sed excesiva (polidipsia), micciones frecuentes (poliuria), visión borrosa, fatiga e infecciones frecuentes. Algunos medicamentos usados para tratar la DM-2, como la metformina, bloquean la gluconeogénesis. Metabolismo del Glucógeno El glucógeno es la forma como se almacena la glucosa en las células: ÓRGANO PESO % GLUCÓGENO HÍGADO 1.8g 5-10 100-120g MÚSCULO 35Kg 0.7 245g Cada partícula de glucógeno contiene 55,000 residuos de glucosa y unos 2,000 extremos no reductores. Cuando se unen de 20 a 40 de estas partículas se forma una roseta alpha. Estructura del glucógeno Cuenta de dos partes: Parte lineal: La glucosa están unidas por enlaces glucosídicos, alpha (1-4). El carbono 1 de la glucosa es el carbono anomérico y reactivo de la molécula. o a-amilasas (saliva y pancreática) Parte ramificada: Unidas por enlace alpha (1-6) o A-1.6 glucosidasa o isomaltasa Extremo reductor: Siempre el primer carbono. Extremo no reductor: cuando un Alpha 1,4 tiene in -OH libre. La presencia de múltiples extremos no reductores facilita la rápida degradación y síntesis del glucógeno porque las enzimas pueden trabajar en forma simultánea sobre diversas cadenas. Cada 8 a 10 unidades de glucosa hay un punto de ramificación. Importancia Biomédica A. En el músculo: proporciona una fuente de energía rápida para el metabolismo anaerobio y aerobio. Se puede agotar en menos de una hora durante la actividad vigorosa. B. En el hígado: regular los niveles de glucosa en la sangre. Sirve como reserva de glucosa para otros tejidos cuando no está disponible en la dieta (entre comidas o durante el ayuno). Puede desaparecer de 12 a 48 horas. Glucogenogénesis o glucogénesis Es la ruta metabólica en la cual se forma glucógeno a partir de glucosa libre. En la forma que las células reponen glucógeno perdido en reservas. Es activa en hígado y músculo. Se requiere acción conjugada de cuatro enzimas que se encuentran en el citosol: a) Fosfoglucomutasa. b) UDP-glucosa pirofosforilasa. c) Glucógeno sintasa (sintetasa). d) Enzima ramificante o transglicosilasa. UDP-glucosa La forma como la glucosa se polimeriza para sintetizar glucógeno es la UDO-glucosa. UDP – base nitrogenada uracilo, el azúcar es ribosa y dos restos fosfatos. La glucosa se une al UDP por el carbono 1 y se activa.
***UDP=Uracilo+ribosa+ difosfato Síntesis Pasos:
- La glucosa 6-P se convierte en glucosa 1-P. Grupo fosfato cambia de posición en la misma molécula por medio de la fosfoglucomutasa. Reacción reversible.
- La glucosa 1P se activa en forma de UDP-glucosa por la acción de la enzima UDP-glucosa pirofosforilasa. Su formación es metabólicamente irreversible. Esto asegura a su vez la irreversibilidad de las reacciones biosintéticas. Una vez formada la UDP-glucosa ya no se puede utilizar para glucólisis. La síntesis de glucógeno requiere de mucha energía en forma de UTP. Se liberan 2Pi.
- La UDP-glucosa se une a un residuo de glucógeno por el extremo del azúcar no reductor, por la acción de glucógeno sintetasa forma un enlace alpha (1-4) glucocídico.
- La enzima transglicosilasa (ramificante – liasa con transferasa [ish] ), transfiere una cadena pequeña de 6 o 7 glucosas a otra posición de la cadena para formar la ramificación con enlace alpha(1-6).
- Nuevas moléculas de UDP-glucosa se unen a los extremos no reductores de las ramificaciones recién formadas para alargar las cadenas.
Iniciación de la síntesis de glucógeno
Glucógeno sintasa requiere de un cebador (fragmento de glucógeno para iniciar la síntesis). Una proteína, glucogenina, cataliza la unión de la primera glucosa (UDP-glucosa) a un residuo de tirosina (Tyr) y la extensión de la cadena por la adición de unidades de glucosa (UDP-glucosa). En ese punto comienza la acción de la glucógeno sintasa y de la enzima ramificante. La molécula de glucogenina permanece unida a la molécula de glucógeno en su único extremo reductor. **Elemntos indispensables: UDP(activar glucosa) e insulina (glucógeno entre a sangre)
Fosfoglucomutasa La glucosa 1P es convertida en glucosa 6P por la acción de la enzima fosfoflucomutasa. Esta reacción es reversible. Hígado: la glucosa 6 fosfato es hidrolizada a glucosa para ser liberada al torrente sanguíneo (glucosa 6 fosfato). Es en hepatocito, la glucosa6fosfatasa le quita un P y lo libera al torrente sanguíneo. Músculo: la glucosa 6P se queda en el citosol para ser usada como fuente de energía mediante glucólisis. Regulación coordinada del metabolismo del glucógeno Enzimas clave en regulación del glucógeno La regulación del glucógeno tiene lugar a través de las enzimas: Glucógeno fosforilasa degradación Glucógeno sintetasa síntesis Se regula de manera independiente pero coordinada. Tipos de regulación Regulación hormonal: insulina, glucagón y adrenalina, desencadenan la regulación en cascada de síntesis o degradación. Regulación alostérica: las dos enzimas responden a niveles intracelulares de ciertos metabolitos: ATP. AMP, glucosa 6P y glucosa (negativo en hígado). Estimulación renal: la adrenalina estimula la liberación de Ca+2 para la contracción muscular y activa la glucogenólisis. Regulación hormonal El cAMP como mensajero para regulares la síntesis y degradación del glucógeno. El glucagón y la adrenalina estimulan a la adenilato ciclasa que convierte al ATP en cAMP. La insulina activa a la fosfodiesterasa para disminuir los niveles de cAMP al convertirlo a su forma no cíclica y de esta forma se opone a los efectos del glucagón y la adrenalina. El glucagon llega, se activa proteína g adelato ciclasa y cAMP Regulación alostérica Glucogénesis : se estimula la glucogénesis cuando la disponibilidad de glucosa 6P y los niveles de energía son altos (UTP). La glucosa 6P es modulador positivo de la glucógeno sintasa tanto en hígado como en músculo. Glucogenólisis: la glucosa 6P y el ATP son moduladores negativos de la glucógeno fosforilasa tanto en hígado como en músculo. La glucosa actúa como modulador negativo sólo en hígado. El AMP actúa como modulador positivo sólo en el músculo. Regulación por Ca+ Se libera adrenalina en respuesta a una necesidad de glucosa – en músculo con las contracciones y en hígado con estrés fisiológico. La adrenalina liberada dispara la salida de Ca+2 del retículo endoplasmático liso de miocitos y hepatocitos. El Ca se une a la proteína calmodulina (CaM) y el complejo activa la proteína quinasa (PK). Finalmente la PK activa a la glucógeno fosforilasa y entonces ocurre la glucogenolisis. Relación clínica – enfermedades del metabolismo del glucógeno Von Gierke defecto enzimático en glucosa 6 fosfatasa. En hígado, cantidad aumentada de glucógeno, no se degrada y ni se sentiza. Afecta a las vías: glucogenolisis y gluconeogénesis. Hepatomegalia masiva e hipoglucemia severa.
Pompe defecto enzimático en enzima desramificante. En músculo y corazón. Cantidad aumentada de glucógeno, se degrada parcialmente pero si se sigue sintetizando. Cardiomegalia con insuficiencia cardiaca y debilidad muscular. Cori deficiencia de enzima desramificante. En hígado y músculo. Cantidad aumentada de glucógeno, se degrada parcialmente pero si se sigue sintetizando. Hepatomegalia e insuficiencia hepática, hipoglucemia leve. Anderson defecto: deficiencia en enzima ramificante. En hígado. Cantidad normal de glucosa, ramas externas muy largas. Insuficiencia hepática progresiva. McArdle deficiencia en fosforilasa (glucógeno no se degrada). En músculo. Cantidad moderadamente aumentada de glucosa. Estructura normal. Intolerancia para hacer ejercicio. Hers deficiencia en fosforilasa (glucógeno no se degrada). En hígado. Cantidad de aumentada de glucosa. Estructura normal. Hepatomegalia y hipoglucemia. Tarui deficiencia fosfofructoquinasa (glucosa 6P). En músculo. Cantidad aumentada de glucosa, estructura normal. Intolerancia al ejercicio. SinNombre Hers fosforilasa quinasa (fosforila a la glucógeno fosforilasa para activarla). En hígado. Cantidad aumentada. No hay degradación de glucógeno. Hay hepatomegalia e hipoglucemia. Ciclo de Krebs Ciclo de los ácidos tricarboxílicos Función principal en el metabolismo El piruvato formado en la glucólisis en vez de ser reducido a lactato, sufre una oxidación mayor hasta CO 2 y H 2 O. A este proceso se le conoce como respiración celular. Durante el proceso, se obtiene ATP e intermediarios del anabolismo y catabolismo Se divide en 3 fases Primera fase: Buscar obtener una molécula de 2 átomos de carbono (acetilCoA) Segunda fase: el acetilo se incorpora con el oxalacetato para formar ácido cítrico, el cual es oxidado para dar CO 2. La energía liberada se conserva en forma de GTP, NADH y FADH2. Tercera fase: secuencia de reacciones de los electrones que dan la cadena respiratoria hasta obtener O 2 y para obtención de ATP. Obtención de Acetil CoA Descarboxilación oxidativa irreversible catalizado por el complejo multienzimático llamado piruvato deshidrogenasa , la PDH se encuentra en mitocondrias y usa 5 cofactores: COMPLEJO PIRUVATO DESHIDROGENSASA
- CoA-SH: utilizado en E2.
- NAD+:^ utilizado en E
- FAD grupo prostético utilizado en E3.
- TPP: utilizado en E1.
- Lipoato grupo prostético utilizado en E2.
Reacción 7: formación de L-malato. Reacción reversible llevada a cabo a través de la fumarasa que pega una molécula de agua al fumarato. Reacción 8: formación de oxaloacetato. Se forma NADH como resultado de la deshidrogenación (cadena respiratoria). Se hace a través de la malato deshidrogenasa .Esta enzima es la misma que se utiliza para lanzar el oxalacetato de la mitocondria al citosol. Nota: hay una malato deshidrogenasa citosólica. El OA no tiene tranportador en la membrana mitocondrial pero el malato sí. Conservación energética del TCA 2 CO 2 - por las reacciones de descarboxilación. 3 NADH 9 ATP 1 FADH 2 2 ATP 1 GTP 1 ATP 1 oxaloacetato (se regenera). Sólamente en TCA se obtienen 12 ATP´s Una molécula de glucosa que se oxida completamente vía glucólisis y TCA puede liberar 38 moléculas de ATP. Ciclo de Krebs en el anabolismo Es una vía anfibólica, sirve para procesos catabólicos y anabólicos. Oxidación (catabólicos): glucosa, ácidos grasos y aminoácidos Síntesis (anabólicos): aminoáciods, glúcidos y nucleótidos. Reacciónes anapleróticas: para reponer intermediarios del ciclo. Para anabolismo: Citrato síntesis de ácidos grasos y colesterol. Alpha-Cetoglutarato glutamato (neurotransmisor) que sirve para hacer nucleótidos purinas y aminoácidos (glutamina, prolina y argenina). Succinil CoA porfirinas y grupo hemo de eritrocitos. Oxaloacetato aspartato para hacer pirimidinas, para hacer PEP que puede llegar a glucosa y tirosina y triptofano (neurotransmisores). Reacciones anapleróticas
- Piruvato carboxilasa (PC)- biotina
- Enzima málica – malato deshidrogenasa dependiente de NADP.
- PEPCK – de oxaloacetato a fosfoenolpiruvato (reversible). Se necesita ADP y se libera ATP. Regulación Ciclo de Krebs La velocidad del ciclo de krebs está determianda por la velocidad de conversión de: piruvato Acetil CoA. ATP, acetil CoA, NADH y ácidos grasos son inhibidores de la PDH. También por la velocidad de las enzimas: citrato sintasa Isocitrato deshidrogenasa Alpha-cetoglutarato deshidrogenasa TODAS SON IRREVERSIBLES Y REGULADAS DE FORMA ALOSTÉRICA
ADP (falta de energia) y Ca+^2 son activadores ATP y NADH son Inhibidores Complejo piruvato deshidrogenasa es el punto de regulación más importante a pesar de no estar en el ciclo, y es regulado por modificacón covalente a través de la insulina que activa las fosfatasas que desfosforilan al complejo y de forma alostérica. Cadena transportadora de electrones – fosforilación oxidativa Cadena transportadora de electrones Es el lugar donde se produce la reducción de O2 a H2O gracias a los electrones cedidos por el NADH y el FADH 2 , producto de todas las reacciones del catabolismo. La cadena respiratoria mitocondrial consta de una serie de transportadores electrónicos, que actúan secuencialemte y un orden específico. Los transportadores electrónicos son proteínas integrales con grupos prostéticos capaces de aceptar o donar uno o dos electrones. Fosforilación oxidativa El sistema mitocondrial aprovecha la energía electroquímica liberada de la cadena transportadora de electrones para sintetizar ATP. Todas las enzimas que interviene en estos dos procesos, se encuentran incrustadas en la membrana mitocondrial interna. Existe un 5to complejo llamado ATP sintasa. Se obtiene ADP + Pi = ATP2. Son procesos independientes realizados de forma acoplada. Complejos Centro 1: NADH deshidrogenasa (NADH Q [ubiquinona]). NADH cede sus electrones a FMN que cede sus electrones a la proteína ferrosulfurada que cede sus electrones a la ubiquinona. Centro 2: succinato deshidrogenasa (FADH2 Q). FADH2 cede sus electrones a la proteína ferrosulfurada que a su vez cede los electrones a la ubiquinona. Centro 3: ubiquino citocromo c oxidoreductasa (Q citocromo C). Ubiquinona cede electrones al citocromo b que cede a citocromo C1 que cede a citocromo C. Cuentan con grupo hemo.
