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Replicación de DNA Como muchos pacientes, Isabel S. tiene dificultad para cumplir con su tratamiento, que incluye la medicación diaria. Con frecuencia ella olvida tomar sus píldoras. Cuando regresa para una revisión, pregunta si es tan importante tomar sus píldoras todos los días para el tratamiento de VIH. Dianne A. respondió al tratamiento para su diabetes mellitus; sin embargo, posteriormente desarrolló una fiebre leve, incremento en la urgencia y frecuencia urinaria, así como ardor en el orificio de la uretra al orinar (disuria). Un análisis de orina (urianálisis) demostró gran número de leucocitos y muchos bacilos gramnegativos. Un cultivo de orina indicó muchas colonias de Escherichia coli , que es sensible a varios antibióticos, incluyendo la quinolona ciprofloxacina. Calvin A. es un hombre de 46 años de edad quien notó un nódulo superficial, pardusco negro de 5 mm, con bordes irregulares en la piel de su pecho. Se le programó para cirugía ambulatoria y se le realizó una biopsia amplia de manera que se extirpó y se hizo la biopsia a la totalidad de la lesión. El examen del nódulo indicó cambios histológicos característicos de un melanoma maligno, que alcanzó un grosor de solo 0.7 mm (estadio I). Michael T. es un electricista de 62 años de edad quien ha fumado dos paquetes de cigarrillos al día, a lo largo de 40 años. Recientemente notó que su tos crónica había empeorado. Su doctor le ordenó una radiografía de tórax, misma que mostró un nódulo de 2 cm en el lóbulo superior del pulmón derecho. La tomografía computarizada (TC) se realizó y confirmó un nódulo de 2 cm, muy preocupante por su malignidad. Al paciente se le llevó a cirugía y el nódulo se extirpó. El examen patológico del tumor extirpado indicó adenocarcinoma poco diferenciado del pulmón. Las neoplasias malignas (nuevo crecimiento, un tumor) de origen epitelial (incluyendo el revestimiento intestinal, células de la piel y células que recubren las vías aéreas de los pulmones) se llaman carcinomas. Si el cáncer crece en un patrón glandular, este es un adenocarcinoma. Respuestas Isabel S. contrajo VIH cuando ella usaba agujas contaminadas con VIH para inyectarse drogas por vía intravenosa. En 2018, el 7% de los nuevos casos de VIH diagnosticados fue entre personas que se inyectan drogas (69% fueron entre hombres que tienen sexo con hombres y el 24% entre
heterosexuales). El VIH muta con rapidez, y por esta razón, el tratamiento actual involucra una combinación de fármacos que afectan diferentes aspectos de su ciclo de vida (designado ART para a ntirretroviral t herapy , o terapia antirretroviral). Este tratamiento con múltiples fármacos disminuye el título viral (el número de partículas de virus encontradas en un determinado volumen de sangre), algunas veces en concentraciones indetectables. No obstante, si el tratamiento no se sigue con cuidado, el título aumenta con rapidez. Por esta razón, el doctor de Isabel S. enfatizó que debe apegarse a su régimen de fármacos y trabajó con ella para asegurarse de que podía tomar sus medicamentos. Esto es más fácil que en el pasado, ya que hay varias píldoras combinadas disponibles. Uno de los fármacos utilizados para tratar a Isabel S. fue lamivudina, un nucleósido inhibidor de la transcriptasa reversa (INTR). Este es un didesoxinucleósido, un ejemplo se muestra enseguida. Para un INTR de generación anterior, la didanosina, la base del medicamento es la hipoxantina. Para la lamivudina, la base es citosina. Los didesoxinucleósidos no tienen un grupo hidroxilo ni en el carbono 2′ o 3′. Ellos se convierten en didesoxinucleósidos trifosfato en las células y como la zidovudina (ZDV), termina el crecimiento de la cadena cuando se incorpora al ADN. En el caso de los didesoxinucleósidos, la terminación de la cadena resulta de la ausencia de un grupo hidroxilo en el carbono 3′. El VIH muta muy rápido (con frecuencia, debido a que la transcriptasa reversa carece de actividad de exonucleasa 3′ a 5′, la actividad de revisión) y a menudo desarrolla resistencia a uno o más de estos fármacos. Por esta razón, se recomienda a los pacientes con VIH tomar varios fármacos, incluyendo dos INTR. La infección de las vías urinarias de Dianne A. se trató con ciprofloxacina, un miembro fluorado de la familia de las quinolonas. Este grupo de fármacos inhiben a la ADN girasa bacteriana, una topoisomerasa que desenrolla la hélice de ADN circular cerrada bacteriana delante de la horquilla de replicación y de este modo inhibe la síntesis de ADN bacteriano.
Las talasemias son un grupo heterogéneo de anemias hereditarias que constituyen el trastorno genético más común en todo el mundo, con una tasa de portadores de casi 5%. La enfermedad se descubrió primero en los países mediterráneos y su nombre procede de la palabra griega talaso , que significa “mar”. Sin embargo, también se presenta en áreas que se extienden hasta India y China próximas al ecuador. Los síndromes de la talasemia son efecto de mutaciones que disminuyen o eliminan la síntesis de las cadenas α o β en el tetrámero de la hemoglobina A del adulto. Los síndromes individuales se nombran de acuerdo con la cadena cuya síntesis está afectada y con la gravedad de la deficiencia. Por lo tanto, en la talasemia β^0 , el superíndice 0 indica que la cadena β no está presente; en la talasemia β+, el símbolo + se refiere a una reducción parcial de la síntesis de la cadena β. Se han identificado más de 170 mutaciones diferentes que causan talasemia β; la mayoría de estas interfiere con la transcripción del ARNm de la globina β o de su procesamiento o traducción. La medición de las concentraciones de hemoglobina en la sangre es importante para el diagnóstico apropiado de muchas enfermedades, como la anemia. Los laboratorios miden el contenido de hemoglobina al exponer, en primer lugar, la muestra (en general, células sanguíneas lisadas, para liberar la hemoglobina de los eritrocitos) a un agente oxidante, que convierte el hierro ferroso de la hemoglobina en su estado férrico. La cantidad de hierro férrico se determina a continuación con un segundo reactivo (cianuro o un derivado de azida), que reacciona con el hierro férrico y genera un producto teñido, cuya concentración se puede determinar de manera espectrofotométrica. Los pacientes con sida suelen desarrollar tuberculosis. Después de que el esputo teñido de Isabel S. sugirió tuberculosis, se instituyó un esquema de múltiples fármacos antituberculosos, incluido un antibiótico de la familia de la rifamicina (rifampina). Se realizó un cultivo del esputo para confirmar el diagnóstico. La rifampicina inhibe la ARN polimerasa bacteriana y destruye de forma selectiva a las bacterias que causan la infección. La ARN polimerasa nuclear de las células eucariotas no se afecta. Aunque la rifampicina puede inhibir la síntesis del ARN mitocondrial, la concentración requerida es considerablemente más alta que la usada para el tratamiento de la tuberculosis.
Lisa N. Los pacientes con talasemia β+^ que mantienen sus concentraciones de hemoglobina > 6 a 7 g/dL suelen clasificarse como pacientes con talasemia intermedia. En las talasemias β, las cadenas α de la hemoglobina A del adulto (α 2 β 2 ) aún se sintetizan a una tasa normal. Estas cadenas se acumulan en la médula ósea, en la que los eritrocitos se sintetizan durante el proceso de eritropoyesis (generación de eritrocitos). La acumulación de cadenas α atenúa la eritropoyesis, lo cual provoca anemia. Los individuos que son homocigotos para una mutación grave requieren transfusiones constantes. Los individuos con talasemia intermedia, como Lisa N. , pueden heredar dos alelos defectuosos diferentes, uno de cada padre. Un padre puede ser portador “silencioso”, con un alelo normal y un alelo afectado levemente. Este padre produce suficiente globina β funcional y por lo tanto no aparecen síntomas clínicos de talasemia (sin embargo, por lo general tienen alguna disminución de la cantidad de hemoglobina, que resulta en eritrocitos hipocrómicos microcíticos). Cuando este padre contribuye con el alelo levemente defectuoso y el otro padre heterocigoto contribuye con un alelo gravemente defectuoso, la talasemia intermedia aparece en el niño. De este modo, el niño es heterocigoto por dos alelos defectuosos diferentes. Respuestas Isabel S. se sometió a un régimen multifármaco para la tuberculosis porque los microbios que causan la enfermedad suelen tornarse resistentes a los fármacos individuales. El esquema actual en pacientes con Mycobacterium tuberculosis consiste en iniciar el tratamiento antimicobacteriano con cuatro fármacos porque la micobacteria se vuelve resistente a uno o más de los fármacos antituberculosos individuales. El mismo método se usa para pacientes con VIH, con especial atención a las interacciones medicamentosas. Isabel S. comenzó con isoniazida, rifampicina, pirazinamida y etambutol. La isoniazida inhibe la biosíntesis de los ácidos micólicos, que son constituyentes importantes de la membrana celular micobacteriana. Isoniazida a menudo se prescribe junto con vitamina B 6 (piridoxina) porque puede interferir con la activación de esta vitamina (hasta piridoxal fosfato), lo que provoca una alteración en el metabolismo celular normal y provoca neuropatía clínica. La rifampicina se une a la ARN polimerasa bacteriana y la inhibe, lo que destruye de forma selectiva a la bacteria que causa la infección. La pirazinamida, un análogo sintético de la nicotinamida, se dirige al gen de la sintasa I de los ácidos grasos micobacterianos que intervienen en la biosíntesis del ácido micólico en M. tuberculosis. El etambutol bloquea las arabinosil transferasas que participan en la biosíntesis de la membrana celular. Así como las bacterias se pueden volver resistentes a los fármacos, lo mismo sucede con el VIH. Por este aspecto, los pacientes con VIH reciben tratamiento con esquemas de múltiples fármacos. Estos esquemas incluyen dos inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (INTI), así como un tercer medicamento. El tercero por lo general es un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa (INNTI), un ejemplo del cual es efavirenz; un inhibidor de proteasa (IP), un ejemplo del cual es indinavir; o un inhibidor de integrasa. Los IP evitan que la
leve generalizada. A los 7 meses tenía poco control de la cabeza,
desarrollo atenuado de capacidades motoras y con notoria
indiferencia por su entorno. Sus padres advirtieron asimismo
movimientos oculares inusuales y episodios prolongados de mirada
fija. En el estudio detallado de la retina, el médico pediatra observó
una mancha “rojo cereza” dentro de una mácula pálida. La sospecha
del médico fue enfermedad de Tay-Sachs y envió muestras de sangre
total al laboratorio de biología molecular-genética.
Paul T. volvió al consultorio de su médico después de 5 días de
tratamiento con azitromicina ( véase cap. 11); se sentía mucho mejor.
La muestra de esputo de su visita previa se había sometido a cultivo.
Los resultados confirmaron que su infección respiratoria se debía
a Streptococcus pneumoniae y que el organismo era sensible a
penicilina, macrólidos (p. ej., eritromicina, claritromicina), tetraciclina
y otros antibióticos.
Edna R. , una estudiante de medicina de 25 años de edad, lleva
a su hija sana de 4 meses de edad, Beverly , al pediatra para su
segunda inmunización de difteria, tétanos, pertussis (tos ferina)
(DTaP, pertussis acelular), junto con inmunizaciones para neumococo
y polio inactivada, bacilo de la influenza y rotavirus. Edna R. explica
al doctor que su tía bisabuela murió de difteria durante una epidemia
muchos años antes.
Respuestas
Lisa N. tiene una talasemia β+^ clasificada clínicamente como
talasemia β intermedia. Esta afección produce una cantidad
intermedia de cadenas β de globina funcionales (su hemoglobina es
de 7.3 g/dL; los valores normales van de 12 a 16 g/dL). En la
talasemia β^0 se produce poco o nada de la cadena β de la
hemoglobina. La talasemia β intermedia por lo general es el resultado
de dos mutaciones diferentes (una que afecta en menor grado la tasa
de síntesis de la globina β y una que afecta gravemente su tasa de
síntesis), o bien, con menos frecuencia, homocigosidad para una
mutación leve en la tasa de síntesis o una combinación compleja de
mutaciones. Las mutaciones que causan las talasemias se han
estudiado de forma extensa, algunas se resumen en la tabla e-14-1.
Para cada una de estas mutaciones, el alumno debe poder explicar
ahora por qué la mutación tiene como resultado una talasemia β+^ o β^0.
Un tipo de talasemia es consecuencia de una mutación sin sentido. El
codón 17 de la cadena de globina β se cambia de UG G a UG A. Este
cambio tiene como resultado la conversión de un codón para un
residuo de triptófano a un codón de detenimiento. Otros tipos de
talasemia son efecto de deleciones en los genes de la globina. Se ha
estudiado a pacientes que tienen grandes deleciones en cualquier
región codificante 5′ o 3′ del gen de la globina β, que eliminan casi un
tercio de la secuencia del ADN.
¿Es posible que Lisa N. tenga una mutación sin sentido en el codón
17 o una gran deleción del gen de la globina β?
Jay S. El resultado del laboratorio de biología genética-
molecular acerca de los leucocitos de Jay S. indica que tuvo una
deficiencia de hexosaminidasa A causada por un defecto en el gen
que codifica a la subunidad α de esta enzima (variante B, enfermedad
de Tay-Sachs). Las hexosaminidasas son enzimas lisosomales
necesarias para la degradación normal de los glucoesfingolípidos,
como los gangliósidos. Los gangliósidos se encuentran en altas
concentraciones en los ganglios neurales, aunque se producen en
muchas áreas del sistema nervioso. Cuando la actividad de estas
enzimas degradadoras está ausente o es insuficiente, los gangliósidos
degradados parcialmente se acumulan en los lisosomas en varias
células del sistema nervioso central, lo que ocasiona una amplia
variedad de trastornos neurológicos conocidos en conjunto como
gangliosidosis. Cuando la deficiencia enzimática es grave, los
síntomas aparecen en los primeros 3 a 5 meses de vida. Al final, los
síntomas incluyen déficits de las neuronas motoras superiores e
inferiores, dificultades visuales que pueden progresar a ceguera,
convulsiones y disfunción cognitiva creciente. En el segundo año de
vida, el paciente puede evolucionar a un estado completamente
vegetativo y sucumbir con frecuencia a la bronconeumonía causada
por aspiración o una incapacidad para toser.
(moretones) en sus brazos y piernas. Su bazo está notablemente
alargado.
Los estudios iniciales de laboratorio muestran una concentración de
hemoglobina de 10.4 g/dL (normal, 13.5 a 17.5 g/dL) y un recuento de
leucocitos (glóbulos blancos) de 106 000 células/mm^3 (normal, 4 500
a 11 000 células/mm^3 ). La mayor parte de los leucocitos son
granulocitos (glóbulos blancos que surgen del linaje mieloide),
algunos de los cuales tienen apariencia “inmadura”. El porcentaje de
linfocitos en la sangre periférica es reducido. Un aspirado y biopsia de
médula ósea muestran la presencia de un cromosoma anormal (el
cromosoma Filadelfia) en las células medulares en división.
Ann R. , quien tiene anorexia nerviosa, ha seguido una dieta
casi sin consumir carne (caps. 1, 3 , 9 y 10 ). Ella tiene ahora una
apariencia esquelética y pálida. Su hemoglobina es de 9.7 g/dL
(normal, 12 a 15 g/dL), su hematocrito (volumen de células rojas
concentradas) es de 31% (intervalo de referencia para mujeres, 36 a
46%) y su volumen corpuscular medio (el volumen promedio de una
célula roja) es de 70 femtolitros (fL; 1 fL son 10−^15 L) (intervalo de
referencia, 80 a 100 fL). Estos valores indican una anemia que es
microcítica (células rojas pequeñas) e hipocrómica (color claro, que
indica una cantidad reducida de hemoglobina por célula roja). Su
ferritina sérica (el almacenamiento celular de hierro) está también
abajo de lo normal. Su nivel plasmático de transferrina (la proteína de
transporte de hierro en el plasma) es más alto de lo normal, pero su
saturación porcentual con hierro está abajo de lo normal. Este perfil
de laboratorio es congruente con los cambios que ocurren en un
estado de deficiencia de hierro.
Charles F. Los linfomas foliculares son uno de los subtipos más
comunes de linfomas no Hodgkin (aproximadamente 20 a 35% de los
casos). Los pacientes con una evolución más agresiva, como se ve
en Charles F. , mueren dentro de 3 a 5 años después del diagnóstico,
si se deja sin tratamiento. En pacientes tratados con quimioterapia
multifármacos (en este caso, R-CHOP), se ha informado una tasa de
respuesta positiva de > 90%, con cerca de 50% de los pacientes
vivos sin progresión después de 7 a 10 años.
El linfoma folicular es un tipo de linfoma no Hodgkin. La forma más frecuente de este tipo de linfoma es el linfoma difuso de células B grandes. En un estudio reciente se demostró que la expresión de microARN (ARNmi) es distinta entre estos dos diferentes tipos de tumores y de las células B normales. Están siendo desarrolladas “firmas” de ARNmi para diferentes tipos de tumores, en donde el objetivo último es la terapia individualizada con base en el perfil de expresión de ARNmi en un tumor particular. Por ejemplo, en un linfoma folicular (que es el trastorno que presenta Charles F. ), la mayor parte de micromoléculas de ARN mal expresadas son declaradas en exceso, mientras que en el linfoma difuso de células B grandes, estos genes exhiben expresión reducida. Se están desarrollando tratamientos terapéuticos para regular a la baja la expresión de los ARNmi alterados en el linfoma folicular, los cuales deben alterar la expresión génica global en células tumorales y quizá detener su proliferación incontrolada. Tales enfoques muestran cómo la medicina molecular se convierte en una herramienta importante en el arsenal del médico para tratar la enfermedad.
Mannie W. tiene leucemia mieloide crónica (LMC), un
desorden hematológico en el que se cree que las células leucémicas
proliferativas, se originan de una sola línea de células mieloides
primitivas. Aunque se clasifica como uno de los desórdenes
mieloproliferativos, la LMC se distingue por la presencia de una
alteración citogénica específica de las células medulares en división
conocida como cromosoma Filadelfia, hallado en más de 90% de las
veces. En la mayoría de los casos, se desconoce la causa de la LMC,
pero la enfermedad ocurre con una incidencia de alrededor de 1.5 por
cada 100 000 habitantes en sociedades occidentales.
Las células madre totipotenciales en la médula ósea se diferencian y maduran normalmente de un modo muy selectivo y regulado, convirtiéndose en eritrocitos, leucocitos o plaquetas. Las citocinas estimulan la diferenciación de las células madre en los linajes linfoide y mieloide. El linaje linfoide da lugar a linfocitos B y T, que son glóbulos blancos que generan anticuerpos para la respuesta inmunológica. El linaje mieloide da lugar a tres tipos de células progenitoras: eritroides, granulocíticas-monocíticas y megacariocíticas. Las células progenitoras eritroides se diferencian en glóbulos rojos (eritrocitos), y los otros progenitores mieloides dan lugar a glóbulos blancos no linfoides y plaquetas. Varios problemas médicos pueden afectar este proceso. En Mannie W. , quien tiene leucemia mieloide crónica (LMC), una sola línea de células mieloides primitivas se somete a un proceso que provoca que se genere el cromosoma Filadelfia. Esto produce células leucémicas que proliferan de modo anormal, causando un gran incremento en el número de leucocitos en la circulación. El cromosoma Filadelfia es una translocación somática que no se encuentra en la línea germinal. En Lisa N. , quien tiene deficiencia de eritrocitos causada por su talasemia β+^ (cap. 14), la diferenciación de células precursoras en eritrocitos maduros se estimula para compensar la anemia.
Las reservas de hierro de Ann R. están agotadas.
Normalmente, cerca de 16 a 18% del hierro total del cuerpo está
contenido en ferritina, que contiene una proteína esférica
(apoferritina) que es capaz de almacenar tanto como 4 000 átomos
de hierro en su centro. Cuando existe una deficiencia de hierro,
descienden las concentraciones de ferritina sérica y tisular. A la
