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La respuesta inmune frente a virus y bacterias, incluyendo mecanismos inespecíficos como la producción de interferón, la presencia de células NK y la activación del complemento, y mecanismos específicos como la respuesta inmune adaptativa. Se describe cómo la respuesta inmune varía según el tipo y vía de entrada de los microorganismos, y cómo el organismo cuenta con elementos para impedir su entrada. Se incluyen ejemplos de virus y bacterias gram(+) y gram(-).
Qué aprenderás
Tipo: Resúmenes
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Los virus son parásitos intracelulares obligados, requiriendo de la maquinaria metabólica de una célula para replicarse. Su estructura básica incluye un ácido nucleico, que puede ser DNA o bien RNA, rodeado por una envoltura proteica o cápsula que le permite ingresar a las células. Una infección viral comprende una etapa extracelular y una etapa intracelular, por lo tanto la respuesta inmune puede interferir con ellos en estos dos niveles. Los virus ingresan al organismo por diversas vías incluyendo la respiratoria, la gastrointestinal, la transcutánea la genitourinaria y la rectal. Luego de ingresar, se produce una etapa de replicación primaria para luego diseminarse e introducirse en su tejido blanco final. Las infecciones virales pueden ser líticas, latentes o persistentes. La respuesta inmune adquiere características y efectividad diferentes de acuerdo a la vía de ingreso del virus y al tipo de infección que provoca. La respuesta inmune en sentido amplio frente a estos microorganismos comprende mecanismos inespecíficos y específicos con características y efectividad particulares que dependen de la naturaleza de cada virus. Entre los mecanismos inespecíficos, los de mayor relevancia incluyen la producción de interferón tipo I, la presencia de células NK y la activación del complemento. La respuesta inmune adaptativa antiviral incluye mecanismos efectores humorales y celulares, siendo estos últimos los más eficaces. El organismo cuenta con una serie de elementos para impedir o dificultar el ingreso de virus al organismo. Así por ejemplo, en la vía respiratoria, los virus deben sobrepasar el efecto neutralizante de IgA secretora, la acción lítica de células NK y la función fagocítica de macrófagos. En el sistema gastrointestinal existen una serie de elementos que limitan la persistencia e ingreso de partículas virales. Entre ellos tienen importancia el pH ácido gástrico, las sales biliares, enzimas proteolíticas e IgA secretora. En la piel, el estrato córneo constituye una barrera física que es sobrepasada cuando los virus ingresan mediante picaduras de insectos, mordida de animales o bien por el uso de jeringas contaminadas. La transmisión sexual ha adquirido especial importancia a raíz del SIDA. En este caso, la mucosa y la IgA se oponen al ingreso del virus HIV.
Si los virus logran sobrepasar estas barreras, se ven enfrentados a diversas modalidades de la respuesta inmunológica cuya eficiencia dependerá de la etapa del ciclo infectivo viral en que actúen. En una fase precoz de la infección tiene importancia la actividad lítica de las células NK las que lisan células infectadas por virus ya sea directamente o bien a través del mecanismo ADCC y la activación del complemento por vía alterna. Más adelante, los virus, al ser en general muy inmunogénicos, estimulan respuestas T y B. Los linfocitos T CD4+ reconocen péptidos virales en el contexto de moléculas MHC clase II en células presentadoras de antígeno ejerciendo su función cooperadora con respuestas de linfocitos B y T CD8+. La respuesta celular en su modalidad citotóxica es la más efectiva ya que los linfocitos T CD8+ activados, al reconocer péptidos antigénicos de origen viral en moléculas MHC clase I en células infectadas por virus, son capaces de lisarlas. Los anticuerpos cumplen un papel relativamente pobre en las infecciones virales agudas, sin embargo son importantes en la prevención de reinfecciones. Los anticuerpos, al unirse a epítopos presentes en proteínas ubicadas en la superficie de la partícula viral (anticuerpos neutralizantes), pueden reducir su infectividad. Esto lo logran inhibiendo diversas etapas del ciclo reproductivo viral tales como unión a la membrana celular y penetración a la célula. Además pueden producir agregados de viriones, acelerar su degradación en vesículas y facilitar su fagocitosis. La activación del complemento es otro mecanismo defensivo antiviral. Este sistema puede ser activado por vía clásica y alterna, conduciendo a la opsonización por C3b y a la lisis de virus con cápsula o de células infectadas por virus. Su eficacia en el hombre es sin embargo relativa, ya que pacientes deficientes en factores del complemento, no presentan una mayor incidencia ni gravedad en infecciones de este tipo. Finalmente, durante la infección viral se induce la síntesis de proteínas llamadas interferón en las células del huésped. El interferón es liberado al extracelular y actúa sobre células vecinas uniéndose a un receptor e induciendo la síntesis de una proteína quinasa que fosforila un factor de iniciación de la síntesis proteica. Mediante este mecanismo, se interfiere con la síntesis de proteínas virales. Además el interferón activa a endonucleasas que degradan el mRNA viral y estimulan a otras células que
estos mecanismos determina en gran parte su virulencia. b. Las bacterias gram(+) poseen un peptidoglicano de membrana que promueve la formación de la C3 convertasa iniciando la activación del complemento por vía alterna. Los lipolisacáridos de bacterias gram(-) pueden activar el sistema a partir de C1q o de C3 al poseer receptores para estos componentes del complemento. La activación del complemento aporta opsoninas, factores quimiotácticos, anafilatoxinas y complejo de ataque a membrana los que hacen más efectiva la respuesta inflamatoria y conducen a la lisis bacteriana. c. Las citoquinas más importantes que participan en estas respuestas son las interleuquinas 1, 6 y 8 y el factor de necrosis tumoral TNF que estimulan la inflamación y participan en la inducción y fase efectora de respuestas inmunes adaptativas. Además producen efectos sistémicos tales como fiebre y secreción de proteínas de fase aguda. Estas citoquinas pueden sin embargo producir gran daño al huésped cuando se liberan masivamente en el shock séptico o endotóxico. e. La respuesta humoral puede ser inducida directamente por polisacáridos componentes de la membrana bacteriana originando grandes cantidades de IgM. Si existen citoquinas en el medio, se produce la variación isotípica hacia otras clases de inmunoglobulinas. Los anticuerpos participan en la respuesta opsonizando bacterias, neutralizando sus toxinas y activando el complemento. f. La respuesta celular se origina en la presentación de péptidos antigénicos bacterianos por macrófagos y linfocitos B a linfocitos TCD4+ los cuales colaboran con respuestas humorales liberando interleuquinas 2, 5 y 6. También participan en la respuesta efectora celular liberando linfoquinas que estimulan macrófagos y aumentan la producción de leucocitos en médula ósea entre otros. Además de estos mecanismos generales, algunas bacterias gram(+) (1) liberan toxinas que estimulan gran cantidad de linfocitos T al tener la propiedad de ser superantígenos. Estos antígenos tienen la particularidad de unirse a todos los linfocitos T que expresan una familia particular de genes Vß en su TCR y al MHC clase II que está presentando al antígeno. Los linfocitos T así estimulados producen grandes cantidades de citoquinas. Las bacterias gram(-) (3) tienen la particularidad de generar respuestas policlonales en linfocitos B, con la producción de inmunoglobulinas de diferentes especificidades.
Algunas bacterias son resistentes a los mecanismos bactericidas de fagocitos al presentar una pared cérea que impide su acción. Así, ellas bacterias pueden sobrevivir y permanecer en el interior de dichas células, especialmente de macrófagos, durante largo tiempo. Las micobacterias y la listeria monocitogena pertenecen a esta categoría de bacterias intracelulares. Como es de esperar, los mecanismos inespecíficos de defensa, fagocitosis y complemento y la respuesta inmune humoral son bastante ineficaces en la eliminación de estos microorganismos. La respuesta T o celular en sus versiones citotóxica y de tipo hipersensibilidad retardada son las encargadas de combatir a las bacterias intracelulares. Sin embargo en muchas ocasiones estas respuestas producen gran daño al organismo. Los antígenos proteicos bacterianos son presentados a linfocitos T CD4+ en MHC II de macrófagos y a linfocitos T CD8+ en MHC I de células nucleadas infectadas. Los linfocitos T CD4+ se activan y luego de proliferar, secretan citoquinas especialmente interferón gamma (IFNþ). Estas citoquinas atraen y activan macrófagos estimulando su poder fagocítico y microbicida. También contribuyen a estimular la producción de anticuerpos. Esta respuesta se manifiesta como una inflamación productiva difusa y puede erradicar completamente a los agentes infecciosos. Sin embargo, cuando las bacterias persisten debido a su resistencia a los mecanismos bactericidas, las citoquinas atraen más macrófagos originando granulomas que intentan localizar la infección impidiendo su diseminación. Los granulomas están constituidos de células gigantes multinucleadas que contienen micobacterias en su interior, rodeadas de células epitelioideas, linfocitos y fibroblastos. Las células gigantes se forman por fusión y multiplicación de macrófagos y las células epitelioideas son macrófagos atípicos. El portador de estas estructuras suele desarrollar hipersensibilidad retardada que se manifiesta como una respuesta más vigorosa que conduce a necrosis y fibrosis del granuloma. De esta manera, la respuesta del huésped es la principal causa de daño tisular y efectos sistémicos propios de la enfermedad. El papel que juegan los linfocitos T CD8+ citotóxicos no está claro. Se ha postulado que lisan células infectadas que están permanentemente presentando antígenos.