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Capítulo 5 :
Transmisión Sináptica
La comunicación interneuronal se da mediante las sinapsis , que son los contactos funcionales entre las neuronas.
SINAPSIS ELÉCTRICAS
o Su propósito es sincronizar la actividad eléctrica entre poblaciones
de neuronas. (Gracias a esto, permite la explosión hormonal en la circulación
y la coordinación entre las neuronas del tronco respiratorio). o Constituyen la minoría de las sinapsis, pero se encuentran en TODOS los sistemas nerviosos. o Primera sinapsis eléctrica descubierta: SN del cangrejo de río. o Permiten el flujo pasivo y directo de corriente eléctrica de una neurona a otra. o La fuente de la corriente es la diferencia de potencial generada localmente por el potencial de acción, lo que genera ciertas consecuencias en las características de la transmisión: ▪ Es bidireccional: Dependiendo de cual elemento acoplado es invadido por el potencial de acción. (Algunos tipos son unidireccionales.) ▪ Muy rápida: El flujo pasivo de corriente es prácticamente instantáneo, breve demora sináptica en la propagación del PA en la terminación sináptica. (Tiene un retraso de 0 .1 ms en llegar del elemento presináptico al postsináptico)
o Las membranas de las dos neuronas comunicantes se aproximan extremadamente durante la sinapsis (de 25 nm a 3.5 nm) y se conectan por una unión en brecha [tipo de especialización celular]. Las uniones en brecha / uniones comunicantes o gap junction se conectan con 2 hemicanales constituidos por hexámeros de conexinas , los cuales están apareados y alineados con precisión en la membrana pre y postsináptica de las neuronas, de modo que forman un poro. Su tamaño es mayor al de los canales iónicos con puerta de voltaje. El poro permite el paso de biomoléculas de hasta 1000 Daltons ( 1 kDa ), lo cual permite la transferencia entre las neuronas de ATP y otros metabolitos intracelulares , como los segundos mensajeros , lo cual permite la coordinación entre la señalización intracelular y el metabolismo de las células acopladas.
o Sinapsis más abundante en el SN humano. o 3 características clave: ▪ HENDIDURA SINÁPTICA: Sustancialmente mayor que en las sinapsis eléctricas. ▪ VESÍCULAS SINÁPTICAS: Característica clave de las Sinapsis Químicas. Son orgánulos limitados por membranas que se encuentran en el interior de las terminales presinápticas. ▪ NEUROTRANSMISORES: Se encuentran en el interior de las vesículas sinápticas y son los agentes químicos que actuan como mensajeros entre las neuronas comunicantes. ESTRUCTURA DE UNA SINAPSIS QUÍMICA En las sinapsis químicas, no hay continuidad intercelular, y por lo tanto no hay flujo directo de corriente desde la célula presináptica a la célula postsináptica. La corriente sináptica fluye a través de la membrana postsináptica sólo en respuesta a la secreción de neurotransmisores, lo cual abre o cierra los canales iónicos después de la fijación a moléculas receptoras (aumento). SINAPSIS QUÍMICAS
TRANSMISIÓN DE LAS SINAPSIS QUÍMICAS 1.-Síntesis y almacén del NT. 2.-Un Potencial de acción invade la terminación de la membrana presináptica. 3.-La despolarización ocasiona la apertura de los canales de Ca+2 con puerta de voltaje en la membrana presináptica. 4.-La apertura de éstos canales produce un influjo rápido de Ca+2 en la terminación presináptica, resultando en la elevación transitoria de la concentración de Calcio en el citoplasma. 5.-La elevación de la concentración de Ca+2 en la terminación presináptica provoca la fusión de las vesículas sinápticas con la membrana plasmática de la neurona presináptica. 6.-La fusión dependiente de Ca+2 de las vesículas sinápticas y la membrana presináptica provocan la liberación del NT a la hendidura sináptica por exocitosis. 7.-El Neurotransmisor difunde en la hendidura sináptica y se une a receptores específicos en la membrana postsináptica. 8.-La fijación del NT a los receptores provoca que se abran o cierren los canales iónicos de la membrana postsináptica. 9.-Al abrir o cerrar los canales iónicos , se altera la capacidad de los iones para entrar o salir de la membrana postsináptica. 10.-El flujo de corriente resultante inducido por el NT altera la conductancia y el potencial de membrana de la neurona postsináptica. 11.-De ésta manera se aumenta o disminuye la probabilidad de que la neurona dispare un potencial de acción. 12.-Recuperación de la membrana vesicular.
PROPIEDADES DE LOS NT
Experimento que comprobó la idea de que la información eléctrica puede transmitirse de una neurona a otra por medio de señales químicas fue realizado por en 1926 por el fisiólogo alemán Otto Loewi , el cual probó que la estimulación eléctrica del nervio vago retarda el latido cardiaco al liberar una señal química. ❖ EXPERIMENTO: Loewi aisló y perfundió los corazones de dos ranas, controlando las frecuencias con las que latían. Su experimento recogía el líquido de perfusión que fluía a través del corazón estimulado y transfería esta solución al segundo corazón. Cuando se estimuló el nervio vago del primer corazón, el latido de este corazón se hizo más lento. Aun cuando el nervio vago del segundo corazón no había sido estimulado, su latido también se hizo más lento cuando estuvo expuesto al líquido de perfusión del primer corazón. RESULTADO Se obtuvo como resultado que el nervio vago regula la frecuencia cardíaca liberando una sustancia química que se acumula en el perfundido. A la sustancia se le denominó inicialmente “sustancia del vago”, la cual es nombrada actualmente como Acetilcolina (ACh) la cual tiene blancos postsinápticos como el corazón, SNC, SNP, unión neuromuscular y sistema motor visceral. RESULTADO Se obtuvo como resultado que el nervio vago regula la frecuencia cardíaca liberando una sustancia química que se acumula en el perfundido. A la sustancia se le denominó inicialmente “sustancia del vago”, la cual es nombrada actualmente como Acetilcolina (ACh) la cual tiene blancos postsinápticos como el corazón, SNC, SNP, unión neuromuscular y sistema motor visceral. EXPERIMENTO DE LOEWI QUE DEMUESTRA LA NEUROTRANSMISIÓN QUÍMICA. A. Diagrama de disposición experimental. B. En el lugar en que se estimulaba el nervio vago del corazón aislado de la rana, la frecuencia cardíaca disminuía (panel superior). Si se transfería el líquido de perfusión del corazón estimulado a un segundo corazón, su frecuencia disminuía también.
NEUROTRANSMISORES
Contar con más de un transmisor diversifica el repertorio fisiológico de las sinapsis. Múltiples neurotransmisores pueden producir diferentes tipos de respuestas en las células postsinápticas individuales. La velocidad de las respuestas postsinápticas producidas por diferentes transmisores también difiere, lo que permite el control de la señalización eléctrica en diferentes escalas temporales. Muchos tipos de neuronas sintetizan y liberan dos o más neurotransmisores diferentes. Cuando se presenta más de un neurotransmisor en el interior de una terminación nerviosa, las moléculas se denominan cotransmisores. Diferentes tipos de transmisores pueden ser empaquetados en diferentes poblaciones de vesículas sinápticas. (Los cotransmisores no necesariamente son liberados de manera simultánea.) Los neurotransmisores peptídicos y de molécula pequeña, actúan como cotransmisores en la misma sinapsis, son liberados de modo diferente según el patrón de actividad sináptica. Las propiedades de señalización química de estas sinapsis cambian según la velocidad de la actividad.
CLASIFICACIÓN DE LOS NEUROTRANSMISORES Tipo: NT de molécula pequeña Neuropéptidos Vista a la electromiografía: (centros claro o denso)
Vesículas pequeñas de centro
claro.
Vesículas grandes de centro denso.
Tamaño de las vesículas de empaquetamiento.
40 a 60 nm 90 a 250 nm
Síntesis del NT Interior de las terminaciones presinápticas. Cuerpo celular de la neurona. Participación de Aparato de Golgi Empaquetamiento de enzimas precursoras. Empaquetamiento de propéptidos. Transporte: De las enzimas producidas en el cuerpo celular que son necesarias para la síntesis de los NT de molécula pequeña, las cuales viajan por el citoplasma hasta la terminación presináptica, donde son captadas por transportadores: Transporte axónico lento (0.5 - 5 mm/día). El NT es transportado mediante vesículas a lo largo del axón a lo largo de microtúbulos mediante Transporte axónico rápido (Hasta 400 mm/día), las vesículas son movilizadas gracias a proteínas motoras que requieren ATP como la cinesina y dineína. Frecuencia de descarga y velocidad de liberación A bajas frecuencias de descarga , la [Ca+2] sólo puede aumentar de forma local en la terminación presináptica por lo que limita su liberación a este tipo de NT. Liberación Rápida. Al estar más alejados de la membrana plasmática de la terminación presináptica, requieren una estimulación prolongada de alta frecuencia de descarga para desencadenar su liberación. Liberación lenta. Notas: Algunos de los NT de molécula pequeña los pasos finales de la síntesis ocurren en el interior de las vesículas sinápticas.
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CRITERIOS QUE DEFINEN A UN NEUROTRANSMISOR
LIBERACIÓN CUÁNTICA DE LOS NEUROTRASNMISORES
Parte de las pruebas que condujeron al conocimiento actual de la neurotransmisión en las sinapsis químicas, se obtuvo de experimentos que examinaron la liberación de ACh en las uniones neuromusculares. Un potencial de acción en la neurona motora presináptica produce una despolarización transitoria de la fibra muscular postsináptica. Este cambio en el potencial de membrana muscular, se le denomina potencial de placa terminal (PPT ), el cual es lo suficientemente grande como para desencadenar un potencial de acción postsináptico, el cual provoca que la fibra muscular se contraiga. Existe una demora entre el momento en que la neurona motora presináptica es estimulada y el momento en que ocurre el PPT en la célula muscular postsináptica, la cual es característica de las sinapsis químicas. Uno de los hallazgos de Katz, fue que los cambios espontáneos en el potencial de membrana de la célula muscular ocurren incluso en ausencia de estimulación de la Neurotransmisores putativos: Sustancias que no satisfacen todos los criterios para ser un neurotransmisor por dificultades prácticas.
RECICLADO LOCAL DE LAS VESÍCULAS SINÁPTICAS
La fusión de las vesículas sinápticas hace que se agregue nueva membrana a la membrana plasmática de la terminación presináptica, pero el agregado no es permanente. Hauser y Reese realizaron experimentos en los que se emplearon unión neuromuscular de rana con Peroxidasa de Rábano Picante (PRP)que mostraron que la membrana de la vesícula fusionada es recuperada y captada nuevamente en el citoplasma de la terminación nerviosa mediante endocitosis. La membrana de las vesículas es reciclada en el interior de la terminación presináptica a través del proceso ciclo de las vesículas sinápticas. La totalidad del ciclo vesicular requiere aproximadamente 1 minuto, y la gemación de la membrana durante la endocitosis requiere 10-20 segundos. CICLO DE LAS VESÍCULAS SINÁPTICAS. ❖ EXOCITOSIS: Proceso en el cual la membrana de una vesícula sináptica se fusiona con la membrana plasmática, resultando esto en la secreción del contenido vesicular hacia el exterior de la célula. En este proceso, los lípidos de ambas membranas se mezclan, formando una sola membrana. La exocitosis de vesículas sinápticas es desencadenada por el flujo de iones calcio que entran por los canales de calcio regulados por voltaje. o Anclado (Docking): Proceso por medio del cual una vesícula sináptica queda anclada a la membrana plasmática por medio de proteínas o especializadas para posteriormente llevar a cabo la fusión vesicular.
o Preparación (Priming): Las vesículas que están ancladas, no se encuentran listas para la exocitosis. Necesitan un cambio en la configuración de las proteínas que anclaron las vesículas de tal forma que estas últimas entren en contacto con la membrana celular. o Fusión: Unión de las membranas, tanto de la vesícula sináptica como de la terminación presináptica, lo que permite que el contenido de la vesícula sea liberado hacia la hendidura sináptica. o Reciclaje: El remanente de la vesícula es reabsorbida y enviada hacia el endosoma, después se crean nuevas vesículas con los remanentes. La fusión de la membrana durante la exocitosis es mucho más rápida que la gemación durante la endocitosis. Los precursores de las vesículas sinápticas se producen originariamente en el retículo endoplasmático y el aparato de Golgi en el cuerpo de las células neuronales. PAPEL DEL CALCIO EN LA SECRECIÓN DE TRANSMISORES La reducción de la concentración de Ca2+ en el exterior de una terminación nerviosa motora presináptica reduce el tamaño del PPT, la razón es que la reducción de la [Ca+2] disminuye la cantidad de vesículas que se fusionan con la membrana plasmática de la terminación. El Ca2+ regula la fusión de las vesículas sinápticas porque las terminaciones presinápticas tienen canales del Ca2+ sensibles al voltaje en sus membranas plasmáticas.
MECANISMOS MOLECULARES DE SECRECIÓN DE TRANSMISORES
Las proteínas importantes para la liberación del neurotransmisor también participan en otros tipos de eventos de fusión de la membrana comunes a todas las células. PROTEINAS CON DOBLE FUNCIÓN INVOLUCRADAS EN LA FUSIÓN DE MEMBRANAS Proteína Nombre Función ATPasa NSF Proteína de fusión sensible al NEM ❖ Fusión de las vesículas con las membranas del aparato de Golgi. ❖ Preparación de las vesículas sinápticas para la fusión. SNAP Proteínas solubles de fijación al NSF Estas dos proteínas, funcionan regulando la reunión de las proteínas SNARE (Receptores de SNAP → SNA P RE CEPTORS).
PROTEÍNAS SNARE (Receptores para SNAP)
Membrana de vesículas sinápticas v-SNARE Membrana plasmática t-SNARE Sinaptobrevina/VAMP (Proteína de membrana asociada a la vesícula) SNAP- 25 (Proteína asociada al sinaptosoma de 25 KDa) Forma un complejo helicoidal con los t-SNARE. Sintaxina o Pueden formar un complejo macromolecular que expande las dos membranas, colocándolas en aposición, esta disposición es apropiada para promover la fusión de las dos membranas. o No fijan calcio
PROTEÍNAS FIJADORAS DE Ca+
Sinaptotagmina o Encontrada en la membrana de las vesículas sinápticas. o Es la proteína candidata principal para la regulación de la liberación de neurotransmisores. o Se une al Ca2+ en concentraciones similares a las requeridas para desencadenar la fusión de las vesículas en el interior de la terminación presináptica. o Puede actuar como sensor del Ca2+, señalando la elevación del Ca2+ en el interior de la terminación y desencadenando así la fusión vesicular. Sensor de Ca+2 para la exocitosis. o El Ca2+ cambia las propiedades químicas de la Sinaptotagmina, permitiendo que se inserte en las membranas y se una a otras proteínas, incluidas las SNARE. o Después de que las proteínas SNARE provocan la aposición de las membranas, la Sinaptotagmina causa la fusión final de las membranas.
PROTEÍNAS QUE PARTICIPAN EN PASOS POSTERIORES A LA FORMACIÓN DE VESÍCULAS
Clatrina Participa en la gemación endocitósica de vesículas desde la membrana plasmática. Forma estructuras similares a cúpulas geodésicas. AP2, AP180 y Ampifisina Proteínas accesorias que favorecen la unión de las trisquelias individuales de clatrina. Dinamina Proteína responsable parcialmente de la separación final de la membrana para convertir las fositas con cubierta en vesículas con cubierta. Hsc70 Proteína ATPasa encargada de eliminar las cubiertas. Auxilina Cofactor de Hsc Sinaptojanina Importante para la pérdida del revestimiento de las vesículas. Sinapsina Se une de forma reversible a las vesículas sinápticas para formar uniones cruzadas entre las vesículas recién formadas y el citoesqueleto para mantener las vesículas fijadas en el interior del pool de reserva. COMPLEJO DEL SNARE
ENFERMEDADES QUE AFECTAN LA TERMINACIÓN PRESINÁPTICA
Pasos en la exocitosis y la endocitosis de las vesículas sinápticas son puntos diana de algunas enfermedades neurológicas. Muchas son Síndromes Miasténicos en los cuales la transmisión anormal en las sinapsis neuromusculares conduce a debilidad y fatigabilidad de los músculos esqueléticos. ❖ Síndrome miasteniforme de Eaton-Lambert (SMEL): Complicación ocasional de pacientes con ciertos tipos de cáncer. Cuando se estimula una neurona motora, se reduce el número de cuantos contenidos en los PPT individuales, aunque la amplitud de los PPTM es normal. El SMEL deteriora la liberación provocada por el neurotransmisor, pero no afecta el tamaño de los cuantos individuales. Esta reducción en la liberación del neurotransmisor se debe a una pérdida de canales del Ca2+ con puerta de voltaje en la terminación presináptica de las neuronas motoras. La pérdida de canales del Ca2+ presinápticos en el SMEL surge de un defecto en el sistema inmune. La sangre de pacientes con SMEL tiene una concentración muy alta de anticuerpos que se unen a los canales del Ca2+. La mayoría de los pacientes con SMEL tienen un carcinoma a células pequeñas, una forma de cáncer de pulmón.
❖ SÍNDROMES MIASTÉNICOS CONGÉNITOS: Algunos de estos síndromes afectan la acetilcolinesterasa, otros surgen por el ataque autoinmune de los receptores colinérgicos y varios surgen por defectos en la liberación de acetilcolina debido a una alteración del tráfico de vesículas sinápticas en el interior de la terminación de la neurona motora. Las sinapsis neuromusculares en algunos de estos pacientes tienen PPT con un contenido cuántico reducido, déficit especialmente prominente cuando la sinapsis es estimulada repetidas veces, las terminaciones nerviosas motoras presinápticas tienen una cantidad muy reducida de vesículas sinápticas. El defecto en la liberación del neurotransmisor es el resultado de una cantidad insuficiente de vesículas sinápticas disponibles para la liberación durante la actividad presináptica sostenida. Los orígenes de esta escasez de vesículas sinápticas podría ser el resultado de un deterioro en la endocitosis en la terminación nerviosa o por un aporte reducido de vesículas desde el cuerpo celular de la neurona motora. o Miastenia familiar del lactante: Los pacientes tienen una debilidad neuromuscular que surge por reducciones en el tamaño de los cuantos individuales, más que en la cantidad de cuantos liberados. Las terminaciones nerviosas motoras de estos pacientes tienen vesículas sinápticas en cantidad normal, pero de tamaño más pequeño. Este hallazgo sugiere un tipo de lesión genética que altera la formación de nuevas vesículas sinápticas luego de la endocitosis, dejando así menos acetilcolina en cada vesícula.
