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Trastornos del sistema inmunitario.
a. Reacciones de hipersensibilidad
b. Enfermedades autoinmunitarias
c. Sindromes de deficiencia inmunológica
d. Amiloidosis.
Hipersensibilidad
Antígenos exógenos desencadenan respuestas inmunitarias Reacción de hipersensibilidad: Picor en la piel, asma bronquial, etc.
Existen 4 tipos de hipersensibilidad:
Hipersensibilidad inmediata (Tipo I)
Existe liberación de sustancias vasoactivas y espasmogénicas, y citocinas proinflamatorias. Son mejor conocidas como “alergia”. Posee 2 fases bien establecidas: Inmediata (Vasodilatación, permeabilidad muscular, espasmo de músculo liso, y/o secreciones glandulares) la cuál se da entre los 5-30 mins y tiende a desaparecer en una hora; y la Tardía ( Infiltración del tejido por eosinófilos, neutrófilos, basófilos, monocitos y linfocitos cooperadores, destrucción tisular). Que se da entre las 2 – 24 hrs después de la exposición al antígeno. Los mastocitos son las células principales en este tipo de hipersensibilidad, activados por enlaces cruzados de IgE. Pueden ser activados por otros estímulos como las anafilotoxinas, secretagogos (IL-8), fármacos (codeína, morfina, adenosina, melitina (veneno de abeja) ), estímulos físicos (Calor, frio, luz solar.) Th2 importantes para la producción de IgE y quimiotaxis eosinófilos. Las Th2 secretan IL-4, IL-5, e IL-13. Participan las siguientes citocinas: TNF, IL-3,4,5 y 6, y GM-CSF además de las quimiocinas MIP-1 y MIP-1beta
Los mastocitos tiene mediadores:
a. Primarios: Aminas vasoactivas (histamina), Enzimas (Proteasas neutras e hidrolasas acidas),
Proteoglucanos (Heparina, condroitin sulfato).
b. Secundarios.- Mediadores lipídicos derivados del acido araquidónico. (Leucotrienos, PG, y
PAF).
IL- 5 es la principal activadora de eosinófilos. Estos secretan proteína básica mayor y proteína catiónica del eosinófilo.
Atopia es una predisposición a presentar hipersensibilidad inmediata ante una variedad de alérgenos.
Ejemplos: Anafilaxia sistémica, Reacciones locales (Alergia atópica)
Hipersensibilidad mediada por anticuerpos (tipo II)
Es resultado de la unión de los anticuerpos a los antígenos normales o alterados de la superficie de la célula.
a. Opsonización y fagocitosis.- Las IgM e IgG hacen atractivas a las células para la
fagocitosis. Además el C3b y C4b del complemento pueden opsonizar igualmente a las células para ser fagocitadas. El resultado neto es una fagocitosis de las células opsonizadas y su destrucción. Igualmente puede ocurrir por citotoxicidad celular mediada por anticuerpos, la cuál requiere la cooperación de los leucocitos. Clínicamente este fenómeno se observa en : Reacciones transfusionales, eritroblastosis fetal; Anemia hemolítica, agranulocitosis y trombocitopenia autoinmunitarias y reacciones a agentes químicos.
b. Inflamación mediada por complemento y receptor Fc.- Los anticuerpos se depositan en
tejidos extracelulares, por lo cuál la lesión se debe a una inflamación y no a fagocitosis o lisis de células. Los anticuerpos depositados activan el complemento (C5a, C3a y C4a). Este fenómeno se observa en Glomerulonefritis, rechazo vascular en injertos.
c. Disfunción celular mediada por anticuerpos.- Los anticuerpos dirigidos contra los
receptores de la superficie celular reducen o alteran la función sin producir lesión celular ni inflamación. Este fenómeno se observa en la miastenia gravis, Enfermedad de Graves y Pénfigo Vulgar.
Hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (Tipo III)
La reacción toxica se da cuando los antígenos se unen al anticuerpo dentro de la circulación, depositándose típicamente en las paredes de los vasos (pueden depositarse en tejidos extravasculares, donde el antígeno se ha depositado previamente). En el riñón provocan glomerulonefritis, en las articulaciones artritis, y en los vasos Vasculitis. Los complejos antígeno-anticuerpo se depositan en los tejidos con una alta tasa de filtración. El prototipo de enfermedad de Hipersensibilidad tipo III es la enfermedad del suero aguda. Existen 3 fases en la patogenia de esta enfermedad: 1) formación de inmunocomplejos, 2) Depósito en varios tejidos y 3) Reacción inflamatoria en los sitios de depósito.
2 factores que influyen en el depósito de inmunocomplejos son el tamaño de los complejos y el estado funcional del sistema mononuclear fagocítico.
10 días después del inicio de la 3era fase se observan características clínicas como fiebre, urticaria, artralgias, engrosamiento de los ganglios linfáticos y proteinuria.
El tejido necrótico y los depósitos de inmunocomplejos, complemento y proteína plasmática producen un deposito eosinofílico “emborronado” que oscurece el detalle celular subyacente, una apariencia denominada necrosis fibrinoide. Los complejos con exceso de antígeno son los que se depositan en los lechos vasculares con mayor probabilidad. La reacción de arthus es un área localizada de necrosis tisular que puede producirse experimentalmente con inyecciones intracutáneas de antígeno a un animal inmunizado. Se desarrolla al cabo de unas pocas horas y alcanza un máximo entre las 4 y 10 horas cuando puede verse como un área de edema visible con hemorragia intensa seguida ocasionalmente de ulceración.
Hipersensibilidad mediada por células (tipo IV)
Tolerancia a lo propio Falta de respuesta a los antígenos del propio individuo.
Tolerancia:
a. Central. - Se refiere a la muerte de clones de linfocitos T y B autorreactivos durante su maduración
en los órganos linfoides. Se piensa que una proteína denominada AIRE (Autoinmune regulator) estímula la expresión de muchos antígenos propios “periféricos” en el timo y, de esta manera, es crítica para la eliminación de las células T inmaduras autorreactivas.
b. Periférica.- Existen varios mecanismos de seguridad que silencian a las células T autorreactivas:
1. Anergia : Inactivación funcional prolongada o irreversible de los linfocitos. Esto sucede cuando
el antígeno es presentado por células que no tienen recepetor para el coestimulador (B7-1, B7-2. Al ocurrir esto se envía una señal negativa y la célula se vuelve anérgica. También existe un receptor para B7 conocido como CTLA-4 que manda señales inhibitorias a los linfocitos.
2. Supresión de células T reguladoras : Las células T reguladoras impiden las reacciones
inmunitarias contra antígenos propios. Las células T reguladoras mejor conocidas son T CD 4+ que expresan constitutivamente CD25. Esto se realiza mediante la secreción de citocinas como IL-10 e TGF-beta que inhiben la activación linfocitaria y las funciones efectoras. Foxp3 se requiere para el desarrollo y la función de las células T reguladoras CD4+, CD25+
3. Eliminación clonal por activación de la muerte celular inducida : Las células T que
reconocen autoantígenos pueden recibir señales que favorecen su muerte por apoptosis. Esto se lleva a cabo mediante el Ligando Fas- Fas. (CD95). Esto se demuestra porque una mutación en el gen Fas lleva a una enfermedad denominada Síndrome linfoproliferativo autoinmune. También pueden expresar un miembro pro-apoptótico de la familia BCL conocido como BIM el cuál inhibe la función de los miembros antiapoptóticos de la familia.
4. Secuestro antigénico .- Existen antígenos escondidos frente al sistema inmune porque los
tejidos donde se localizan no se comunican con la sangre ni la linfa. Éste es el caso de los testículos, el ojo y el cerebro, conocidos como sitios de privilegio inmunológico
Mecanismos de enfermedades autoinmunes
2 condicionantes principales: Susceptibilidad genética y Factores Ambientales (Infecciones).
Los Genes mejor definidos en los trastornos de autoinmunidad son los HLA, sin embargo la mutación del MHC no es, por si misma, una causa de autoinmunidad.
2 mecanismos entre infecciones y autoinmunidad:
a) Las infecciones regulan al alza la expresión de coestimuladores sobre células presentadoras de antígeno. Si estas células presentan antígenos propios, pueden romper la anergia clonal y activar células T autorreactivas.
b) Existen microbios que pueden expresar antígenos con las mismas secuencias de aminoácidos que los antígenos propios. Esto puede dar lugar a la activación de linfocitos autorreactivos. Este fenómeno se conoce como Mimetismo molecular
Además la lesión tisular puede liberar autoantígenos que pueden ser reconocidos por los linfocitos.
La Diseminación del epitopo es un mecanismo importante para la persistencia y evolución de la enfermedad autoinmunitaria.
Lupus eritematoso sistémico
-Prototipo de enfermedad multisistémica de origen autoinmune. Presenta autoanticuerpos conocidos como Anticuerpos antinucleares (ANA). La enfermedad tiene un comienzo agudo y es crónica, remite y recidiva, a menudo es febril, caracterizada principalmente por lesión en la piel, articulaciones, riñones y membranas serosas.
Es predominante en mujeres en edad fértil con una relación mujer:hombre de 9:1. Es más frecuente y más grave en mujeres afroamericanas. Habitualmente aparece entre la tercera y cuarta década de la vida.
Los ANA se dividen en cuatro categorías: 1) Anticuerpos anti DNA, 2) Anticuerpos frente a histonas, 3) Anticuerpos antiproteínas no histona ligados al RNA y 4) Anticuerpos antiantígeno nucleolares.
El método más empleado es el de inmunofluorescencia, el cual detecta los ANA genéricos (DNA, RNA y proteínas)
Los anticuerpos anti doble hebra del DNA y antígeno Smith son prácticamente diagnósticos de LES.
Los alelos del locus HLA-DQ se han relacionado con la producción de anticuerpos antidoble hebra del DNA , Anti Sm y antifosfolípido.
Factores ambientales: Fármacos como la hidralazina, procainamida, D-penicilamina pueden inducir una respuesta tipo LES. Igual la exposición a luz ultravioleta puede agravar la enfermedad. Las hormonas sexuales ejercen un papel importante en la aparición y manifestaciones del LES.
Factores inmunológicos: Se observa un patrón conocido como cuerpo de Lupus eritematoso o cuerpos de hematoxilina.
Morfología: Daño renal ( + frecuente Glomerulonefritis proliferativa difusa 35-60%). Lesiones en asa de alambre Reflejan enfermedad activa. En la piel se observa eritema en forma de alas de mariposa. La exposición a la luz del sol induce o acentúa el eritema. En las articulaciones se observa una sinovitis no erosiva con pequeña deformidad. En cuanto al sistema cardiovascular se observa pericarditis. Antes se observaba una endocarditis verrucosa no bacteriana conocida como “Endocarditis de Libman – Sacks” por el uso amplio de esteroides. También existe enfermedad coronaria debido a aterosclerosis, hipertensión, obesidad e hiperlipidemia. El bazo esta moderadamente agrandado, se observa hiperplasia folicular y células plasmáticas en la médula que contienen IgG e IgM. En los pulmones se observa con frecuencia pleuritis y derrames pleurales, aunque no hay cambios específicos del LES.
Las exacerbaciones de la enfermedad se tratan con corticosteroides u otros fármacos inmunosupresores. La causa de muerte más común son la insuficiencia renal y las infecciones recurrentes.
Se han reconocido 2 síndromes en los cuales la afectación cutánea es la característica mas prominente:
A. Lupus eritematoso discoide crónico.- Se caracteriza por la presencia de placas en la piel que
muestran diversos grados de edema, eritema, descamación, taponamiento folicular y atrofia cutánea, rodeadas por un borde eritematoso elevado.
B. Lupus eritematoso cutáneo subagudo.- El exantema cutáneo tiende a ser diseminado, superficial y no
deja cicatrices. Los síntomas sistémicos son leves.
de los pacientes. En el corazón se puede observar pericarditis con derrame y fibrosis miocárdica, junto con engrosamiento de las arteriolas intramiocárdicas en un tercio de los pacientes.
La manifestación más ominosa es la hipertensión maligna, con el desarrollo subsiguiente de insuficiencia renal mortal, siendo más grave en individuos de raza negra.
Inmunodeficiencias
Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida.
- Es causada por el retrovirus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH).
- Se caracteriza por inmunosupresión marcada que da lugar a infecciones oportunistas, neoplasias secundarias y manifestaciones neurológicas
- Actualmente existen alrededor de 42 millones de personas con VIH/SIDA, de las cuáles el 70% está en Africa y el 15% en Asia.
Epidemiología.
Existen cinco grupos de adultos con riesgo de desarrollar SIDA.
a. Hombres homosexuales o bisexuales (más del 50% de los casos). Un 5% también era adicto a drogas
por vía parenteral. El 42% de los casos nuevos se atribuye a contacto homosexual
b. Abuso de drogas intravenosas (25% de los individuos afectados). Comprende la mayoría de los casos
entre heterosexuales
c. Hemofílicos (0.5% de todos los casos). Aquellos que recibieron grandes cantidades de factor VIII o
concentrado de factor IX antes de 1985.
d. Receptores de sangre y componentes sanguíneos (1%)
e. Contactos heterosexuales (10%). El 33% de los casos nuevos se atribuyen al contacto heterosexual.
Las tres vías más importantes de infección son el contacto sexual, la inoculación parenteral y el paso madre- hijo. La transmisión sexual es el modo predominante con un 75% de todos los casos. La transmisión del virus puede ocurrir por inoculación directa (vasos sanguíneos rotos), o en las células dendríticas o CD4+ en la mucosa.
Todas las formas de transmisión sexual del VIH están potenciadas por la coexistencia de enfermedades de transmisión sexual. La sífilis, herpes y chancro blando so especialmente importantes. La gonorrea y la clamidia igual, debido al estado inflamatorio que provoca una concentración mayor del virus en el semen.
La transmisión madre-hijo se da por 3 vías: a)en el útero (diseminación placentaria), b) durante el parto (canal de parto infectado) y c)tras el nacimiento (por lactancia materna).
Es importante mencionar la infección por VIH NO puede transmitiré por contacto personal casual en la casa, lugares de trabajo o escuela. La diseminación por picaduras de insecto es prácticamente imposible. El riesgo de seroconversión para los trabajadores de la salud es de 0.3%.
Etiología
Existen dos formas del VIH: VIH-1 y VIH-2.
-Estructura.- El virión es esférico y contiene un núcleo electrodenso, en forma de cono, rodeado por un envoltorio lipidico derivado de la membrana celular del huésped. El núcleo del virus contiene:
- (^) La proteína principal de la cápside p
- La proteína de la nucleocápside p7/p
- Dos copias del RNA genómico
- 3 enzimas víricas: Proteasa, Transcriptasa inversa e integrasa
Respecto al análisis genético básico, el VIH-1 puede dividirse en 3 subgrupos, designados M (mayor), O (extremo) y N (ni M ni O). Los virus del grupo M son la forma más frecuente en todo el mundo.
Patogenia
2 dianas principales: Sistema inmunitario y SNC.
Su característica principal es la inmunosupresión profunda, afectando primariamente la inmunidad celular (T CD4+). La molécula CD4 es un receptor de alta afinidad para el VIH.
La unión a CD4 no es suficiente para la infección. La gp120 del VIH debe ligarse a otras moléculas de la superficie celular para penetrar en la célula. CCR5 y CXCR4 tienen este papel. Las cepas R5 utilizan el CCR5 y las cepas X4 utilizan el CXCR4. El paso inicial de la infección es la unión de la gp120 al CD4.
Las cepas del VIH pueden clasificarse en dos grupos basándose en su capacidad de infectar macrófagos (M- Trópicos) y líneas establecidas de células T CD4+ (T Trópicos). Las cepas M-trópicas utilizan el CCR5, mientras que las cepas T trópicas utilizan el CXCR4. En la infección aguda la cepa predominante es M- trópica. Al progresar la infección aumenta el número de cepas T-trópicas, las cuales son muy virulentas y producen la fase final rápida en la progresión de la enfermedad.
Las células T inducidas por el antígeno o por mitógeno se asocia con la transcripción de genes que codifican para la citocina IL-2 y su receptor (IL-2R). Esto se consigue en parte por la inducción del factor NF-kappa beta. Las secuencias LTR que flaquean el genoma del VIH contienen también sitios Kappa Beta similares que pueden activarse por los mismos factores reguladores nucleares (NF-kappa beta).
La inducción del NF-kappa beta en las células infectadas activa la transcripción del DNA provírico del VIH y conduce finalmente a la producción de viriones y la lisis celular. Las citocinas antiinflamatorias como IL-10 inhiben la replicación del VIH-1 regulando a la baja la producción de citocinas inductoras del VIH.
Mecanismo de inmunodeficiencia de las células T en la infección por VIH
La infección productiva de las células T y la replicación vírica de las células infectadas, es el mecanismo más importante por el cual el VIH produce la lisis de las células T CD4+. Se cree que el VIH puede conseguir la perdida de Células T de varias maneras:
- El VIH coloniza los órganos linfoides. El virus puede producir destrucción progresiva de la arquitectura y de la com´posición célular de los tejidos linfoides.
Los macrófagos y la microglia son los tipos de células predominantes en el cerebro que se infectan por VIH. Los virus que infectan en el cerebro son casi exclusivamente M-trópicos. Se cree que las manifestaciones neurológicas se deben a productos víricos y factores solubles producidos por la microglia infectada (IL-1, TNF e IL-6). También se ha implicado el oxido nítrico inducido en las neuronas por la gp41. Estas sustancias actúan desencadenando una entrada excesiva de Ca2+ dentro de las neuronas a través de su acción sobre los canales de iones activos por el glutamato para regular el calcio intracelular.
Historia natural de la infección por VIH
Se reconocen 3 fases:
1. Un síndrome Vírico Agudo.- Es la respuesta inicial. Se caracteriza por un nivel elevado de
producción de virus, viremia y siembra diseminada en los tejidos linfoides. Sin embargo, la infección inicial se controla por una respuesta inmunitaria antivírica. Se asocia por una enfermedad aguda autolimitada con síntomas inespecíficos: Farinigitis, mialgias, fiebre, exantema, pérdida de peso y astenia. Es muy parecido a síndrome gripal
2. Una fase leve crónica.- Hay contención relativa del virus asociado con un periodo de latencia clínica.
Existe una replicación continua del VIH, en los tejidos linfoides que puede durar varios años. Pueden desarrollar desarrollar linfadenopatía generalizada y infecciones oportunistas menores (faringitis, herpes zoster). La linfadenopatía persistente indica el comienzo de una descompensación del sistema inmunitario.
3. El SIDA florido.- Quiebra de la defensa del huésped, un aumento drástico del virus en el plasma y
enfermedad clínica. El paciente presenta fiebre de larga duración, astenia, perdida de peso, y diarrea. Sobrevienen infecciones oportunistas graves, y neoplasias secundarias, o neuropatía clínica. Estas enfermedades se llaman en conjunto enfermedades indicadoras del sida.
La entrada inicial del virus puede ser a través de la superficie mucosa, o la sangre. El virus se replica inicialmente en los órganos linfoides y después se disemina en la sangre.
El síndrome agudo se caracteriza inicialmente por niveles altos de virus en el plasma y una reducción abrupta de células T CD4+. En esta fase hay niveles altos del antígeno p24 en el suero. LA respuesta inmunitaria se evidencia por seroconversión y desarrollo de células T CD8+ específicas frente al virus.
La viremia es un predictor de la tasa de disminución de las células T CD4+ y, por lo tanto, la progresión de la enfermedad.
Se han propuestos varios mecanismos por los cuales el VIH escapa al control inmunitario: Destrucción de células T CD4+, variación antigénica, modulación a la baja de moléculas MHC de clase I.
La clasificación CFC de la infección por VIH dividió a los pacientes en tres categorías:
1. Nivel de CD4+ > o = a 500 células/nl
2. 200-499 células/nl
3. < 200 células/nl.
En pacientes asintomáticos se ha observado una deleción o mutacion en el gen nef, suigiriendo que las proteínas nef son criticas para la progresión de la enfermedad. También se ha observado una respuesta al VIH vigorosa. (Células T CD8+ con niveles elevados).
Características clínicas del SIDA.
- las infecciones oportunistas son la principal causa de muerte en pacientes con SIDA.
- Del 15 al 30% desarrollan neumonía por P. Carinii. El riesgo aumenta en pacientes con T CD4+ menor a 200 células/nl
- La infección por candida es la infección fúngica más frecuente y se manifiesta por infección de boca y esófago. Esto a menudo anuncia la transición a sida
- El citomegalovirus afecta al ojo y al tracto gastrointestinal. La retinitis por citomegalovirus ocurre en pacientes con CD4+ <50cl/nl.
- M. Tuberculosis se manifiesta al principio del curso del sida. La diseminación es más frecuente en pacientes con recuentos bajos de CD4+
- La criptococosis ocurre en un 10% de los pacientes, y su manifestación clínica mas importante es la meningitis.
- Hay infecciones por Virus herpes simple, que muestra ulceraciones mucocutáneas en boca, esófago y genitales externos.
- La diarrea persistente se debe a infecciones por protozoos (Cryptosporidium, Isospora belli o microsporidios)
- (^) El sarcoma de Kaposi, linfoma de Hodgkin no B, cáncer de cuello uterino en mujeres y cáncer anal en hombres. Estas neoplasias son comunes en ´pacientes con VIH
- El SK es la neoplasia mas frecuente en pacientes en sida. Se caracteriza por lesiones con proliferación de células fusiformes que expresan marcadores de estirpe endotelial. También tiene infiltrados de celulas inflamatorias. Se ha encontrado que la asociación del VIH con el virus herpes del SK (VHSK) facilita la Aparicion de esta neoplasia. El VHSK produce proteínas que podrían facilitar la proliferación del SK, tales como un homólogo vírico de la Ciclina D e inhibidores del p53.
