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Regulación del ciclo celular por el crecimiento celular y por señales extracelulares
Un ejemplo de la regulación del ciclo celular por señales extracelulares lo proporciona el efecto de los factores de crecimiento sobre la proliferación de las células animales. Además, diversos procesos celulares como el crecimiento celular, la replicación del ADN y la mitosis, han de coordinarse durante el
transcurso del ciclo celular y eso se consigue mediante puntos de control.
START
Controla el paso de G1 a S debido a que se encuentra avanzada la fase G1, se definió por primera vez
con la levadura Saccharomyces cerevisiae. Una vez que las células han rebasado el START, quedan determinas a entrar a la fase S y a sufrir un ciclo de división celular. Sin embargo, rebasar este punto, está regulado a través de las señales externas de la levadura, como la disponibilidad de nutrientes, y el
tamaño celular.
START supone un punto de decisión en el que la célula determina si hay suficientes nutrientes
disponibles para avanzar a través del resto del ciclo.
Los factores polipéptidos que intervienen como señales para el apareamiento de las levaduras, también detienen el ciclo celular en START, lo que permite fusionarse a las células de levadura haploides en vez
de proseguir a la fase S.
Sirve como punto de decisión para supervisar señales extracelulares, aquí se coordina el crecimiento de la célula con la replicación del AND y con la división celular. La importancia de esta regulación, por
ejemplo en el caso de las levaduras de gemación, la división da lugar a células de diferentes tamaños y para que mantengan un tamaño constante, necesitan de esta regulación.
PUNTO DE RESTRICCIÓN (PDR)
El paso de las células animales a través del ciclo celular, se regula por factores de crecimiento extracelular que son señales de proliferación celular, en vez de por la disponibilidad de nutrientes. Las células atraviesan el punto de restricción y queda determinada a proseguir a través de la fase S y del
resto del ciclo celular, incluso en ausencia de la estimulación por los factores de crecimiento.
Puntos de control del ciclo celular
Previenen la entrada en la siguiente fase del ciclo celular hasta que los eventos de la fase precedente hayan sido completados.
Varios puntos de control, funcionan para asegurar que los cromosomas incompletos o dañados no sean
replicados y transmitidos a las células hijas.
Estos puntos de control, detectan el ADN no replicado y coordinan la progresión del ciclo celular con la compleción de la replicación o reparación del ADN.
El punto de control G2 que previene la iniciación de la mitosis hasta que se haya completado la replicación del ADN. Además de detectar el ADN no replicado, detecta el ADN dañado por la radiación.
El punto de control de la fase S que proporciona un monitor del control de calidad, que estimula la
reparación de cualquier error que pueda ocurrir durante la replicación del ADN, como la incorporación
de bases incorrectas o la replicación incompleta de segmentos de ADN.
Los puntos de control de G1, S y G2 que generan la detención del ciclo celular, que está iniciado por
un complejo de proteínas que se unen al ADN dañado o sin replicar, estas proteínas sirven como
sensores del ADN en mal estado y también desencadena la reparación del ADN y la muerte celular.
Las dianas a estas proteínas son las proteínas quinasas ATM y ATR, estas proteínas fueron identificadas
porque las mutaciones en el gen que codifica a ATM genera ataxia telangiectasia. Una vez activadas
estas proteínas, fosforilan y activan a las quinasas Chk2 y Chk1, quienes fosforilan a componentes del aparato regulador del ciclo celular.
La detención en el punto de control G está mediado por la acción de la proteína p53, que es fosforilada por ATM y Chk2. La fosforilación estabiliza a p53, que es un factor de transcripción y la elevación de su
expresión desencadena la inducción de genes diana que inducen la detención del ciclo celular.
El gen que codifica para p53, se encuentra mutado en cánceres humanos, y su pérdida impide la detención de G1, de modo que el ADN dañado es replicado y transmitido a las células hijas en lugar de
ser reparado.
El punto de control al final de la mitosis supervisa que los cromosomas e alineen de manera correcta en el huso mitótico, lo que asegura que se distribuya un juego completo de cromosomas a cada célula
hoja. La alineación incorrecta, provoca que la mitosis se detenga en la metafase, antes de la segregación de los cromosomas recién replicados a los núcleos de las células hijas. Gracias a este punto de control, los cromosomas no se segregan hasta que se disponga de un juego completo de cromosomas para ser
distribuido a cada célula hija.
Restricción de la replicación del ADN a una vez por el ciclo celular
El mecanismo que restringe la replicación del ADN, implica la acción de una familia de proteínas que se unen a los orígenes de replicación junto con las proteínas MCM que actúan como factores licenciadores que permiten que se inicie la replicación. Su unión al ADN está regulada durante el ciclo celular, de
modo que las proteínas MCM se unen a los orígenes de replicación durante G1, permitiendo que se inicie la replicación del ADN cuando la célula entre en la fase S.
Una vez que se ha producido la iniciación, las proteínas MCM son desplazadas del origen, de forma que
la replicación no puede iniciarse otra vez hasta que la célula pase por mitosis y entre en la fase G1.
Reguladores de la progresión del ciclo celular
MPF: Un dímero de Cdc2 y ciclina
El paso de G2 a M en ausencia de un estímulo hormonal, demuestra que es suficiente con un factor citoplasmático MPF para inducir la entrada en la fase M de la meiosis. Según el experimento con
oocitos de rana por Yoshio Mascui – Clement Marker y Dennis Smith – Robert Ecker.
promoting complex), es activada por la proteína Cdc20 (las siglas Cdc provienen del término cell
division cycle) y destruye las ciclinas M y otros reguladores de la mitosis.
Activación de las ciclinas G1 y G1/S
Lo que determina que la célula entre en división es el paso de G1 a S, que se produce por la acumulación de ciclinas G1, que actúan sobre el factor de transcripción E2F. Esta proteína se une a secuencias específicas de DNA en los promotores de muchos genes que codifican proteínas necesarias para la entrada en la fase S, entre ellas las ciclinas G1/S y S. En G1, E2F se encuentra bloqueado por la proteína Rb (proteína del retinoblastoma , un gen supresor de tumores). Cuando las células reciben señales para entrar en división, los complejos G1-Cdk se acumulan y fosforilan Rb, que queda inactivada y no puede activar E2F. Los complejos G1/S-Cdk y S-Cdk producidos por la actividad de E2F incrementan la fosforilación de Rb favoreciendo aún más la actividad E2F.
Acción de las ciclinas S
Al inicio de la fase S, los complejos ciclinas S-Cdk acumulados por la acción de la E2F activan la DNA polimerasa y otras proteínas necesarias para la replicación. Al inicio de G1, en los orígenes de la replicación, se encuentra el denominado complejo prerreplicativo , que consta de tres elementos: un complejo proteico llamado ORC ( origin recognition complex ), la proteína Cdc 6, y un grupo de proteínas que forman el anillo Mcm. Durante la replicación, las proteínas Mcm emigran a lo largo del DNA que se va a ir replicando y actúan como DNA helicasas, mientras ORC y Cdc6 permanecen en el origen de replicación. El complejo ciclinas S-Cdk, además de promover la replicación, evita una nueva replicación al fosforilar Cdc6 y dejarla accesible a la acción de SCF, que causa su ubiquitinación y destrucción. El exceso de Mcm abandona el núcleo. El complejo ORC permanece asociado al origen de replicación durante todo el ciclo, hasta que en G1 se le vuelvan a asociar Cdc6 y Mcm.
Acción de las ciclinas M
Desde el final de G1 hay abundantes complejos ciclinas M/Cdk que están activados por el complejo CAK. Sin embargo, esta activación está inhibida porque la quinasa Wee1 mantiene fosforiladas la Thr y Tyr15 de la Cdk. Sólo al final de G2, cuando va a empezar la mitosis, la fosfatasa Cdc25 desfosforila ambos aminoácidos y el complejo ciclinas M-Cdk se encuentra realmente activado. Durante la mitosis, los complejos ciclinas M-Cdk fosforilan diversas proteínas entre las que se encuentran: algunas proteínas reguladoras de la organización de los micro túbulos para formar el huso mitótico; las láminas nucleares (al final de la profase, para la disolución de la envoltura nuclear); la proteína condensina , que causa la condensación de los cromosomas; el complejo APC (ya explicado como una ligasa de ubiquitina, implicado en la separación de las cromátidas hermanas); y la proteína GM130 de la matriz del complejo de Golgi y del retículo endoplásmico, procediendo a su fragmentación. Las ciclinas M también intervienen en la salida de la mitosis, al ser ubiquitinadas por el complejo Cdc20-APC.
En G1 todavía hay ciclinas M, pero su actividad debe ser anulada para evitar que la célula entre
prematuramente en mitosis. Esta anulación tiene lugar mediante dos mecanismos que, durante la mitosis, estaban inactivados la abundante producción de una Cki llamada Sic1 , que tapa el centro activo de las ciclinas M; y la ubiquitinación por el complejo APC, aunque éste no es ahora activado por el Cdc20, que apenas se produce, sino por la proteína Hct1 , que también se produce en abundancia. La activación de los complejos G1-Cdk al final de G1, revierten esos dos mecanismos, pues el complejo G1- Cdk no sólo es resistente a los complejos Hct1-APC y Sic1, sino que también hace que se transcriban ciclinas G1/S y ciclinas S. Los complejos G1/S-Cdk formados fosforilan e inactivan Hct1 y Sic1. Los complejos S-Cdk sólo inactivan Hct1 y son sensibles a Sic1; sin embargo, esto no les afecta, porque Sic1 es eliminada por los complejos G1/S-Cdk. Ahora, ya durante la fase S, irá aumentando la producción de ciclinas M, que se mantendrán inactivas por la quinasa Wee1 hasta al final de G2.
Regulación negativa por genes supresores de tumores. Proteínas de verificación
Los genes supresores tumorales o, en general, genes de verificación, regulan negativamente el ciclo celular asegurando la dependencia entre dos procesos secuenciales del ciclo, es decir, que no continúe el ciclo más allá de un punto si en este punto se ha producido una alteración del proceso normal. Las regiones concretas donde se realizan estas comprobaciones se denominan puntos de verificación. La mayoría de las células tienen al menos dos puntos de verificación: G1 tardío (previene la entrada en S) y G2 tardío (previene la entrada en mitosis). La función principal de los productos de estos genes es asegurar la fidelidad del genoma durante su replicación y segregación, formando rutas de verificación. Algunos de los componentes de estas rutas, además de detectar fallos, como, por ejemplo, roturas en el DNA, también pueden poner en marcha el proceso de reparación. Estas rutas presentan dos características: transitoriedad (desaparecen una vez resuelto el problema que las originó), y adaptación o caducidad (se agotan si el problema no se resuelve al cabo de un tiempo). Entre los genes de verificación se encuentran los que codifican los siguientes productos:
- Proteínas que previenen mutaciones de genes reguladores del ciclo.
- Proteínas que inactivan las Cdk por fosforilación/ desfosforilación, como la quinasa Wee1 que
fosforila los aminoácidos Thr14 y Tyr15 de las Cdk1, causando su inactivación. Como se ha dicho, la entrada en mitosis se produce porque la fosfatasa Cdc25 desfosforila dichos aminoácidos, frenando esa inactivación. Pero hay otras quinasas que inactivan la fosfatasa Cdc25, con lo que la Cdk1 vuelve a estar inactivada, frenándose la entrada en mitosis hasta que todo esté en orden
- Proteínas inhibidoras del ciclo como las proteínas p53 , p21 y p16 (denominadas así por su peso molecular), que actúan en el punto de verificación de G1. En los mamíferos el daño al DNA activa la proteína reguladora génica p53 , la cual estimula la transcripción de varios genes. Uno de estos genes codifica la proteína Cki p21 , que se une al centro catalítico de las Cdk de los complejos ciclinas G1/ S-Cdk y S-Cdk, evitando su activación e impidiendo la entrada en S. En condiciones normales, la proteína la p53 está en concentración muy baja, porque está unida a la proteína Mdm2 , que actúa como una ligasa de ubiquitina que elimina p53. El daño al DNA fosforila la p53, de modo que esta proteína no puede unirse a Mdm2; por ello, la concentración de p53 aumenta y eso estimula la transcripción de p21 y la inhibición de la entrada en S En los fibroblastos humanos y en muchas otras células somáticas que no tienen telomerasas, los telómeros se acortan en cada división, y este daño activa la p53, que detiene el ciclo celular. En los ratones con células mutadas que no fabrican telomerasa, los telómeros se hacen más cortos en cada división celular, hasta que en la 5.a o 6.a
A continuación, se estudiarán los tres tipos de comportamiento mencionados que pueden realizar los
denominados globalmente factores de crecimiento.
Mitógenos
Hay Mitógenos que estimulan la proliferación de múltiples tipos celulares, como el factor de crecimiento derivado de las plaquetas ( PDGF ) y el factor de crecimiento epidérmico ( EGF ). Otros son altamente específicos, como la eritropoyetina , que sólo estimula la proliferación de precursores de los eritrocitos. Los mitógenos actúan activando la GTPasa Ras , que inicia la cascada de las MAPK. Éstas activan la proteína reguladora génica Myc , que causa la entrada en S al incrementar la transcripción realizada por tres tipos de genes 1) los que producen ciclinas G1; 2) el que produce la ligasa de ubiquitina SCF, la cual degrada la Cki p27 (inhibidora de los complejos G1/S-Cdk) y permite que los complejos G1-Cdk y G1/S-Cdk estimulen la fosforilación de Rb, lo que causa la activación de E2F; y 3) el que activa directamente E2F. La excesiva estimulación por mitógenos detiene la proliferación mediante la producción de una proteína inhibitoria, llamada P19Arf , que inhibe a Mdm2, evitando la degradación de p53.
Factores de crecimiento en sentido estricto
En general, los factores que estimulan el crecimiento (aumento de tamaño) celular, como el PDGF, se unen en la superficie celular a receptores tirosina quinasa que actúan por la vía de la quinasa 3 de fosfatidilinositol ( quinasa PI 3 ). Ésta a partir del ATP, añade un P a la posición 3 de una molécula de fosfatidilinositol de la hemimembrana P formando fosfatidilinositol trifosfato (PIP3). A éste se une también la quinasa PDK1 que fosforila la quinasa B (también llamada Atk ). La activación de esta quinasa activa otras quinasas que promueven la síntesis proteica, bien porque activan la quinasa S6 que fosforila la proteína S6 de los ribosomas, bien porque activan el factor de iniciación de la síntesis proteica eIF4E. Algunos factores de crecimiento sólo aumentan el tamaño celular sin afectar al número de células; por ejemplo, el tamaño de las neuronas del sistema nervioso simpático depende del factor de crecimiento nervioso ( NGF ). Pero muchos otros factores de crecimiento, como el PDGF, incrementan también la producción de Myc, actuando, por tanto, además como mitógenos.
Factores de supervivencia
En los mamíferos, los factores de supervivencia, como la interleuquina 3 ( IL-3 ), el stem cell factor ( SCF ), el factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 ( IGF-I ) y el NGF, se unen también a receptores tirosina quinasa que actúan por la vía de las quinasas PI 3, PDK1 y quinasa B. En el caso de los factores de supervivencia la función de esta última es doble: 1) fosforila e inactiva la proteína Bad (un miembro proapoptótico de la familia Bcl-2) suprimiendo la apoptosis; pues cuando Bad no está fosforilado es activo y promueve la apoptosis al unirse a Bcl-2 e inhibirlo: 2) fosforila e inhibe proteínas reguladoras de la familia Forkhead , las cuales codifican genes cuyas proteínas promueven la apoptosis.
Otras señales que regulan el ciclo celular
Los mecanismos de regulación del ciclo mencionados son desencadenados por una serie de señales extracelulares o intracelulares cuyas vías concretas de actuación no son bien conocidas. Mencionaremos a continuación algunas de ellas.
- Tamaño celular
La importancia del tamaño celular para sobrepasar G1 ha sido destacada desde hace tiempo. Este paso se logra en muchas células cuando alcanzan el tamaño adecuado, que se expresa en la relación de Hertwig (Vn/Vc-Vn). El factor crítico sería la relación Vcelular/número de copias de DNA. De hecho,
las células poliploides mantienen un tamaño proporcional a la cantidad de DNA. Esto no es aplicable a las células que se encuentran en G0. Algunas de ellas, por ejemplo las neuronas, no cumplen la relación de Hertwig, pues pueden alcanzar grandes tamaños del citoplasma sin que se produzca la replicación. En
algunas neuronas el tamaño está regulado por el factor de crecimiento nervioso (NGF).
- Anclaje al sustrato
Muchas células en cultivo, además de factores de crecimiento necesitan estar ancladas a un sustrato para dividirse. La unión de las moléculas de la matriz extracelular a las integrinas de la superficie celular provoca la activación de quinasas como la quinasa de adhesión focal (FAK) , que activa señales intracelulares que promueven la supervivencia, crecimiento y división celular. Estos contactos son también decisivos en la ordenación de los filamentos de actina del citoesqueleto, el cual desempeña una función primordial en la mitosis. Las células requieren este anclaje para pasar de G1 aunque no para el resto del ciclo; es más, adquieren forma redondeada y se sueltan al entrar en M.
- Limitación de la expansión por contacto
En los cultivos celulares, las células dejan de crecer y dividirse cuando ocupan toda la superficie de la placa ( inhibición por contacto ). Esto explica por qué, en los cultivos celulares, donde las células se encuentran fuera del ambiente normal de crecimiento, el comportamiento resulta diferente del que tienen en su localización normal en el organismo. Así, en cultivo, el cartílago fabrica menos sustancia intercelular y se divide más rápidamente, que cuando está en el organismo, donde las células estaban rodeadas por otras que limitaban su expansión. Sin embargo esta inhibición por contacto no parece ser simplemente una limitación física a la expansión, pues si se añaden factores de crecimiento continúa la proliferación celular. Parece que el efecto de inhibición se debe a la competencia por los factores de crecimiento, de modo que las células en contacto no reciben los suficientes.
- (^) Temperatura
La temperatura modifica la frecuencia de la división celular. Amoeba proteus , a 23 °C se divide cada 36-40 horas, pero a 17 °C lo hace cada 48-55 horas. Por encima o por debajo de temperaturas límites se detiene el ciclo. Experimentos con hongos sugieren que este efecto de la temperatura se ejerce sobre la actividad de las ciclinas y Cdk.
Características intrínsecas del tipo celular
Las características propias de cada tipo celular determinan su comportamiento en el ciclo. Algunas células, como las células hematopoyéticas y las epiteliales, se dividen continuamente, se diferencian con
El cáncer llega a afectar a uno de cada tres individuos a lo largo de su vida y es la causa de la muerte de
una de cada cinco personas. El proceso se inicia a partir de una célula normal que se transforma en neoplásica (tumoral), proceso conocido como transformación maligna. El inicio podría ser una alteración muta génica no reparada del DNA. Sin embargo, el desarrollo de un tumor maligno ( carcinogénesis ) requiere varias transformaciones genéticas, que reducen cada vez más la capacidad de respuesta de las células al mecanismo normal regulador del organismo. Este conjunto de alteraciones determina que las células proliferen descontroladamente e invadan tejidos normales. Los genes que participan en la carcinogénesis constituyen un subconjunto específico del genoma cuyos productos proteicos están implicados en la progresión a través del ciclo celular, la reparación de daños en el DNA, la adherencia entre células vecinas y la capacidad de migración. Estos genes se dividen en dos grandes categorías: genes supresores de tumores y oncogenes. Para que se produzca un tumor debe haber, al menos, dos mutaciones: una en un gen supresor de tumor y otra que dé lugar a un oncogén.
