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GENÉTICA
PATRONES DE HERENCIA MONOGÉNICA
Mecanismos moleculares y genéticos, a través de los cuales las mutaciones en los genes dan lugar a los patrones de herencia recesiva, dominante, ligado al cromosoma X y mitocondrial. Cambios monogénicos causados por las mutaciones en los genes del genoma nuclear se denominan a menudo mendelianos. Se observan principalmente en el rango de edad pediátrico,; menos del 10% se manifiesta después de la pubertad y tan sólo el 1% lo hace hacia el final del periodo reproductivo. VARIACIÓN DE LOS GENES La variación hereditaria en el genoma representa la piedra angular de la genética humana y médica. Segmento de DNA que ocupa una posición o localización completas es un LOCUS Si este segmento tiene un gen, dicho segmento de ADN es el locus. Variantes alternativas de un gen: ALELOS. Alelo predominante que aparece en la mayoría de individuos (alelo natural o común). Las otras versiones del gen son alelos variantes o mutantes. Un conjunto dado de alelos localizados en un locus, o un conjunto de locus en un cromosoma, se denomina un haplotipo Los alelos variantes se originan a partir de mutaciones que han tenido lugar en el pasado reciente o remoto. Si en un grupo de población existen al menos dos alelos relativamente frecuentes en un locus, se dice que este locus presenta polimorfismo (muchas formas). El término mutación se utiliza; para indicar un nuevo cambio genético que no se conocía previamente en una familia, o simplemente para indicar un alelo mutante. GENOTIPO Y FENOTIPO El genotipo de una persona es el conjunto de alelos que da lugar a su constitución genética. El fenotipo es la expresión observable de un genotipo con sus características morfológicas, clínicas, celulares y bioquímicas. Un trastorno monogénico es el que está determinado principalmente por los alelos localizados en un único locus. ÁRBOLES GENEALÓGICOS Los trastornos monogénicos se caracterizan por sus patrones de transmisión en las familias. Para establecer el patrón de transmisión, la info relativa a la historia familiar del paciente queda plasmado en el árbol genealógico, representación gráfica del árbol familiar en la que se utilizan símbolos estándar. Una familia puede tener más de un probando si es valorada a través de más de una fuente. Los probandos tienen hermanos y hermanas y el conjunto de ellos se denomina conjunto de hermanos. Los parientes se clasifican en familiares de primer grado (padres,hermanos, hijos del probando), familiares de segundo grado (abuelos y nietos, tíos y tías,
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En el caso en el que una persona de sexo masculino posee un alelo anómalo en el cromosoma X y no existe otra copia del gen se denomina hemicigota. Cuando una persona posee un par de alelos idénticos en un locus decimos que es homocigota Cuando sus alelos son diferentes decimos que es heterocigota
sobrinos y sobrinas, y hermanastros), familiares de tercer grado (primos hermanos) etc. según el número de pasos que exista en el árbol genealógico entre dos parientes. El hecho de que el problema presente o no un patrón familiar obvio de transmisión en las familias depende de la posibilidad de que los individuos afectados se puedan reproducir. El término de capacidad reproductiva para determinar el impacto de un trastorno sobre la reproducción, número de individuos de la descendencia afectados por el problema y que puede sobrevivir hasta su edad reproductiva. La capacidad reproductiva no es una medida de la discapacidad física o mental. HERENCIA MENDELIANA Patrones de herencia que son característicos de los organismos que se reproducen sexualmente. 2 FACTORES
- El hecho de que el fenotipo es dominante o recesivo
- La localización cromosómica del locus del gen, puede ser un autosoma (cromosomas 1 a 22) o un cromosoma sexual (cromosomas X e Y). 4 patrones básicos de la herencia: autosómicos o ligados al cromosoma X, y dominantes o recesivos HERENCIAS AUTOSÓMICA Y LIGADA AL CROMOSOMA X ☺ los trastornos autosómicos afectan por igual a hombres y mujeres. ☺ En lo relativo a los trastornos ligados al cromosoma X, la situación es muy diferente. ☺ Los hombres sólo presentan un cromosoma X (son hemicigotos) respecto a los genes las mujeres pueden ser heterocigotas u homocigotas los genes ligados al cromosoma X se expresa únicamente en uno de los dos cromosomas X de una célula de una mujer HERENCIA DOMINANTE Y RECESIVA Herencia recesiva Un trastorno autosómico recesivo significa que deben estar presentes dos copias de un gen anormal para que se desarrolle la enfermedad o el rasgo. Los genes vienen en pares. En la herencia recesiva ambos genes deben ser anormales Las personas con solo un gen defectuoso en el par se consideran portadoras. Portadoras (no son perjudicadas) Sin embargo, les pueden transmitir el gen anormal a sus hijos. HERENCIA DOMINANTE Cuando el alelo alterado es dominante sobre el normal. Al ser autosómico, el gen se encuentra en uno de los 22 pares de autosomas, pudiendo afectar con igual probabilidad a hijos e hijas. El alelo alterado se puede haber heredado tanto del padre como de la madre. Se da en todas las generaciones de una familia. Probabilidad del 50% cada hijo herede el alelo mutado y desarrolle la enfermedad autosómica dominante. FACTORES QUE INFLUYEN EN LOS PATRONES DE LOS ÁRBOLES GENEALÓGICOS PENETRANCIA Y EXPRESIVIDAD Penetrancia Probabilidad de que un gen presente cualquier nivel de expresión fenotípica. Si la frecuencia de expresión de un fenotipo es inferior al 100%, decimos que el gen muestra una penetrancia reducida. Es el porcentaje de personas que sufren la enfermedad. Expresividad Es la gravedad de la expresión del fenotipo en individuos que presentan el mismo genotipo causante de la enfermedad. Cuando la gravedad de la enfermedad difiere en las personas que poseen el mismo genotipo, decimos que el fenotipo muestra una expresividad variable.
Trastornos influidos por el sexo Los hombres y las mujeres presentan la misma dotación de autosomas, los trastornos autosómicos recesivos muestran generalmente la misma frecuencia e intensidad en hombres y mujeres algunos fenotipos estan influidos por el sexo, lo que quiere decir que se expresan en ambos sexos pero con frecuencias o gravedades distintas Frecuencia genética y frecuencias del portador La frecuencia de los heterocigotos clínicamente no afectados poseedores de un alelo normal y de un alelo mutante siempre es mucho mayor que la frecuencia de los individuos afectados que son portadores de los alelos mutantes infrecuentes El trastorno autosómico debe ser heredado a partir de ambos progenitores, el riesgo de que un portador tenga un hijo afectado va a depender parcialmente de la posibilidad de que el otro progenitor del niño también sea portador de un alelo mutante Consanguinidad La posibilidad de que los progenitores sean portadores de un alelo mutante aumenta de forma considerable si los progenitores están relacionados genéticamente entre sí, de manera que cada uno de ellos podría haber heredado el alelo mutante a partir de un antepasado común, una situación que se denomina consanguinidad. La consanguinidad se determina mediante el coeficiente de endogamia (F), que indica la prob. de que un homocigoto haya recibido dos alelos correspondientes a un locus a través de un mismo ante pasado; proporción de loci respecto a los cuales una persona es homocigota para un alelo procedente del mismo antepasado, denominada identidad por ascendencia. Endogamia Este concepto describe la situación en la que los individuos pertenecientes a una población de tamaño pequeño tienden a seleccionar a sus parejas en la misma población, debido a razones culturales, geográficas o religiosas En esta situación, los padres podrían no estar genéticamente relacionados y, a pesar de ello, tener un antecesor común en las generaciones anteriores. PATRONES DE HERENCIA MONOGÉNICA HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE Más de la mitad de todos los trastornos mendelianos se heredan en forma de rasgos autosómicos dominantes. La incidencia de enfermedades autosómicas dominantes es todavía mayor a consecuencia de su carácter hereditario cuando se transmiten a través de las familias, se convierten en un problema para todo el árbol familiar, a menudo a lo largo de múltiples generaciones. En algunos casos, el problema representado por estas enfermedades se complica por las dificultades sociales que acompañan a la discapacidad física o mental El riesgo y la gravedad dependen de que estén afectados uno o los dos progenitores y de que el rasgo transmitido sea dominante puro o dominante incompleto Cada hijo de un emparejamiento D/d x d/d presenta una probabilidad del 50 de recibir el alelo D anómalo de sus padres y una posibilidad del 50 de recibir el alelo d normal HERENCIA AUTOSÓMICA INCOMPLETA La acondroplasia es un trastorno esquelético dominante incompleto que causa un enanismo con miembros cortos y con cabeza grande Los individuos homocigotos para la acondroplasia muestran una afectación mucho más intensa que los heterocigotos y generalmente no sobreviven más allá del periodo posnatal inmediato
Hipercolesterolemia familiar una enfermedad autosómica dominante que da lugar a la aparición de una coronariopatía prematura En este trastorno, los escasos pacientes homocigotos sufren un cuadro de mayor gravedad en el que la enfermedad se inicia a una edad más temprana (con reducción de la esperanza de vida), en comparación con los heterocigotos que son relativamente más comunes. RELACIÓN ENTRE LAS MUTACIONES NUEVAS Y LA CAPACIDAD REPRODUCTIVA EN LOS TRASTORNOS AUTOSÓMICOS DOMINANTES Una vez se ha producido la mutación nueva, su supervivencia depende de la capacidad reproductiva de las personas portadoras de la misma, transmitir el nuevo alelo mutante Los pacientes con estos problemas no se reproducen y se considera que es genéticamente letal Los individuos afectados aparecen como casos aislados en el árbol genealógico Enfermedades con capacidad reproductiva virtualmente normal debido a que se inician en etapas tardías de la vida o con un fenotipo leve que no interfiere con la reproducción MUTACIONES NUEVAS EN LA HERENCIA AUTOSOMICA DOMINANTE Todas las personas afectadas de un árbol familiar tienen un progenitor afectado que, a su vez, también tiene un progenitor afectado y así sucesivamente de forma retrospectiva hasta donde es posible seguir la enfermedad o hasta que se demuestra la aparición de una mutación origina. FENOTIPO CON LIMITACION SEXUAL EN LAS ENFERMEDADES AUTOSOMICAS DOMINANTES Presentan variaciones sexuales que se apartan significativamente de la proporción de 1:1. Divergencia extrema en la proporción de sexos en los fenotipos con limitación sexual en la que el defecto se transmite de manera autosómica pero solo es expresado por uno de los genes. HERENCIA LIGADA AL CROMOSOMA X Los fenotipos determi. por genes localizados en el cromosoma X muestran una distribución sexual y un patrón de herencia característicos que permiten su identificación con facilidad. Existen aprox. 1100 genes en el cromosoma X y el 40% se asocia a fenotipos de enfermedad. Existen dos fenotipos en el sexo masculino dado que este solo tiene u cromosoma X y tres posibles fenotipos en las mujeres porque posee dos cromosomas XX. COMPRENSIÓN DE DOSIS En los organismos en donde hembras y machos difieren en el no. de cromosomas sexuales (cromosomas X), proceso que elimina la diferencia en el número de dosis de los genes ligados a dicho cromosoma, de forma que los prod. de los genes ligados al sexo están representados en cantidades equivalentes en hembras y machos. Este proceso recibe el nombre de compensación de dosis génica. Drosophilamelanogaster Caenorhabditis elegans D. melanogaster C. elegans INACTIVACIÓN DEL CROMOSOMA X Se puede dar de dos maneras: al azar, como encontramos en humanos, o de manera predeterminada, como encontramos en mamíferos placentarios como canguros y demás marsupiales. GENES LIGADOS AL CROMOSOMA X Cuando un gen está presente en el cromosoma X, pero no en el cromosoma Y, está ligado a X. Los genes ligados a X tienen patrones de herencia distintos de los que tienen los genes en los
las que el cromosoma X paterno es el activo y otra población en la que el cromosoma X es el de origen materno. MOSAICISMO SOMÁTICO. Es una mutación que altera la morfogénesis y que aparece durante el desarrollo embrionario, se manifiesta una alteración segmentaria o parcheada, según la etapa en la que se produjo y las células somáticas en las que se originó. Carácter segmentario con afectación de tan sólo una parte del cuerpo. MOSAICISMO EN CÉLULAS GERMINATIVAS Afecta sólo a las células germinales, óvulos o espermatozoides, y no afecta a otras células del cuerpo. Cuando un individuo tiene dos o más poblaciones de células que difieren en su composición genética. IMPRONTA GENÓMICA EN LOS ÁRBOLES GENEALÓGICOS Un alelo mutante de un gen autosómico tiene las mismas posibilidades de ser transmitido a partir de cualquiera de los progenitores y hacia una descendencia de cualquier sexo La impronta genómica da lugar a patrones extraños en árboles genealógicos, tal como demuestra claramente la osteodistrofia hereditaria de Albright. De los individuos afectados algunos de los pacientes sufren un trastorno clínico adicional denominado seudohipoparatiroidismo. Expansión de repeticiones inestables Se caracterizan por una expansión en el interior de un gen de un segmento de DNA que contiene unidades repetidas formada por tres o más nucleótidos en tándem Ejemplo: CAG o CCG, de manera que la repetición sería en este caso CAGCAGCAG... CAG o CCGCCGCCG. Trastornos de la poliglutamina Enfermedad de Huntington: trastorno que ilustra muchas de las caract. genéticas comunes de trastornos de poliglutamina secundarias a la expansión de una repetición inestable, riesgo del 50%. Síndrome del cromosoma X frágil Es la forma hereditaria más común el retraso mental en los induviduos de sexo masculino. el sindrome se hereda en forma de un trastorno ligado al cromosoma X en las mujeres en el rango del 50-60%. Distrofia Se caracteriza por miotonía, distrofia muscular, cataratas, hipogonadismo, diabetes, calvicie frontal y alteraciones en el electroencefalograma. Esta enfermedad también se asocia a la amplificación de una repetición en triplete, en este caso un triplete CTG localizado en la región 3’ no traducida del gen de una proteincinasa. El rango normal de las repeticiones en el gen DMPK es de 5 a 30. Ataxia de Friedreich Se transmite con un patrón autosómico recesivo. Antes de la adolescencia y se caracteriza por falta de coordinación de los movimientos con los miembros, dificultades habla, disminución de reflejos tendinosos, alteración de sensibilidad posicional y vibratoria, miocardiopatía, escoliosis, deformidades en pies. Amplificación de otra repetición de tripletes, AAG, localizada en un intrón de un gen que codifica una proteína mitocondrial denominada frataxina, implicada en el metabolismo del hierro Trastornos que imitan la herencia mendeliana de los trastornos monogenicos. Se suelen diferenciar de estos otros tipos de trastornos familiares debido a sus típicos cocientes de segregación mendeliana en los grupos familiares. Hay también una clase de trastornos denominados aneusomías segmentarias en los que existe una deficiencia o un exceso de dos o más genes en loci adyacentes de un cromosoma, debido a la deleción, duplicación o triplicación de todo un segmento de DNA.
Parkinson Síndrome velocardiofacial autosómico Síndrome de coroideremia, sordera y retraso mental ligado al cromosoma X HERENCIA MATERNA DE TRASTORNOS POR MUTACIONES EN EL GENOMA MITOCONDRIAL Genoma mitocondrial No todos los RNA y las proteínas sint. en una célula son codificados por el DNA del núcleo El genoma mitocondrial constituido por un cromosoma circular loc. en el int. de la mitocondria El mtDNA contiene 37 genes En el mtDNA se han identificado más de 100 reordenamientos diferentes y más de 100 puntos diferentes de mutaciones que pueden causar enfermedad en el ser humano, La segregación replicativa La homoplasmia y la heteroplasmia La herencia materna HERENCIA MULTIFACTORIAL Lo que lo caracteriza es el escaso conocimiento de la integración de los sistemas poligénicos en relación al número e identidad de los genes que los integran Es poco lo que se conoce del efecto de la interacción entre los múltiples genes entre sí CARACTERÍSTICAS DE LA HERENCIA MULTIFACTORIAL La mayoría de los individuos (65%) presentan fenotipos intermedios. las características con modo de herencia multifactorial muestran una distribución continua en la población, son frecuentes, se conocen como enfermedades complejas presentan un modo de herencia definido y permiten un estimado teórico exacto del riesgo de ocurrencia y recurrencia. Aspectos distintivos de la Herencia Multifactoral el rasgo o la enfermedad suele presentarse de forma esporádica. en general los progenitores no manifiestan el fenotipo. es frecuente que existan otros familiares de diverso grado de parentesco también afectados. la ocurrencia de la enfermedad esta influenciada por fact. ambientales de riesgo o protección. los familiares con un parentesco de primer grado suelen estar más frecuentemente afectados. la desendencia del sexo menos frec. afectado presenta un mayor riesgo de padecerla. la concordancia en mellizos monocigóticos es siempre mayor en los dicigóticos. Mayor prevalencia en grupos étnicos y en muchas de las enfermedades la presencia de estas son edad (cáncer, DM tipo 2, hipertensión arterial, osteoporosis y artritis reumatoidea). El riesgo de ocurrencia (2 a 4%) para parentesco de primer grado, no existiendo antecedente de otros afectados en la familia. La modificación oportuna de factores ambientales de riesgo puede prevenir la presentación de la afección o disminuir la gravedad e historia natural de diversas enfermedades. TEORÍA DEL UMBRAL El rasgo se manifiestan cuando el umbral crítico de riesgo o exposición es alcanzado, ya sea condicionado por la predisposición genética o por la interacción de ésta con factores ambientales. MODELO DEL UMBRAL Previamente se hizo referencia al umbral que debe de ser alcanzado para que una enfermedad se manifieste. Necesidad de predisposición genética basada en el modo de herencia poligénica, la cual expresa en el fenotipo la resultante del efecto de múltiples genes y sus formas alélicas que se recombinan durante la meiosis y responden a la forma de segregación mendeliana. La gravedad de la enfermedad depende de la magnitud de la predisposición genética
Los riesgos teratogénicos de los valores elevados de FA incluyen desde el aborto espontáneo hasta la embriopatía fenilcetonúrica, de acuerdo con las concentraciones de fenilalanina de la madre, lo que ocasiona retraso mental > 92%, microcefalia en 72 a 95%, retraso del crecimiento intrauterino en 40 a 56% y malformaciones cardiacas en 15%. Con mayor cantidad de fenilalanina durante el embarazo, el producto tendrá menor coeficiente intelectual. Tirosinemia hepatorrenal. La tirosinemia hepatorrenal o tirosinemia tipo 1 es un error innato del metabolismo de herencia autosómica recesiva debido a la actividad ausente o reducida de la enzima fumaril acetoacetato hidrolasa. Existe una amplia variación fenotípica de esta enfermedad, pero el cuadro característico consiste en irritabilidad, dificultades para la alimentación, vómito, falla para el crecimiento y hepatomegalia, que puede ir o no acompañada de esplenomegalia, ascitis y edema. El tratamiento actual de la tirosinemia hepatorrenal consiste en la administración de nitisinona sustancia que es un potente inhibidor de la 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa e impide la formación de los metabolitos tóxicos, en especial de la succinilacetona. ACIDEMIAS ORGÁNICAS. Estas enfermedades se caracterizan por la acumulación de ácidos orgánicos en los distintos líquidos biológicos. La mayor parte de estos padecimientos es autosómica recesiva y las manifestaciones clínicas pertenecen sobre todo al grupo de EIM del tipo de intoxicación que presenta síntomas neurológicos y digestivos a diferentes edades. La mortalidad es muy alta y, en el caso de padecimientos no letales, el daño infligido puede ser retraso mental y psicomotor muy grave. EIM del propionato Los EIM del propionato son la acidemia propiónica y metilmalónica con frecuencias de 1:75 000 y 1:48 000 recién nacidos, respectivamente. En estos pacientes, la vía catabólica de propionil-CoA está bloqueada y ello da lugar a la acumulación de intermediarios acil-CoA tóxicos. El incremento intramitocondrial de propionil-CoA causa trastornos en algunas de sus funciones, lo cual ocasiona hiperamonemia. Acidemia propiónica Resultado de la deficiencia de propionil-CoA carboxilasa. Episodios con vómito, letargia y cetosis, neutropenia, trombocitopenia periódica, hipogammaglobulinemia, retraso psicomotor e intolerancia proteica. El diagnóstico presencia de múltiples ácidos orgánicos como subproductos, como el 3- hidroxipropionato y el metilcitrato. Acidemia metilmalónica. El ácido metilmalónico se forma a partir de la metilmalonil-CoA, que es el producto de una reacción catalizada por la propionilCoA-carboxilasa, en la que la molécula del ácido propiónico fija dióxido de carbono. La acidemia metilmalónica (AMM) es efecto de la deficiencia de metilmalonilCoA mutasa (MUT). Los defectos en el metabolismo de AdoCbl dan origen a diversas variantes de acidemia metilmalónica. Trastorno metabólico hereditario autosómico recesivo que cursa con episodios graves de acidosis y cetosis que son letales. Si no se trata puede progresar a coma seguido de la muerte. Defectos del ciclo de la UREA Se deben a enfermedades metabólicas hereditarias causadas por una deficiencia de las enzimas que participan en la síntesis de la urea. Se acumula amonio en el organismo. El ciclo elimina el amonio por las enzimas (CPS), (OTC), (ASS), (ASL), (ARG), (NAGS) y 2 transportadores, (ORTN1) y citrina. Se forma una molécula de urea con la unión de dos átomos de N y uno de C, también con la síntesis y la degradación de la arginina. El ciclo de la urea depende de los sistemas enzimáticos de
transporte de membrana intramitocondrial y se completa con la fase hepática para la eliminación del amonio. Los dos primeros pasos del ciclo de la urea son mitocondriales. La CPS se encarga de mediar la formación de carbamilfosfato y bicarbonato con energía proveniente de dos moléculas de ATP; además, requiere magnesio como cofactor y depende de N-acetilglutamato (NAG), formado a partir de glutamato y acetil-CoA a través de NAGS, importante regulador de la formación de urea y un efector obligado de CPS. Las proteínas de la dieta, la arginina y los corticosteroides aumentan la concentración de NAG en la mitocondria. Carbamilfosfato se convierte en citrulina en reacción de ornitina transcarbamilasa (OTC), también dentro de la mitocondria.. La citrulina se libera al citosol, donde se condensa con el 922 aspartato para formar argininosuccinato través de la ASS. El argininosuccinato se separa en el citosol por la acción de la ASL. Los productos de la reacción son fumarato y arginina, la cual a través de la ARG hepática genera urea y ornitina. Deficiencia de NAGS y de OTC La deficiencia de NAGS da origen a un cuadro grave de hiperamonemia que puede llevar con rapidez al edema cerebral. La definiencia de OTC se transmite ligado al cromosoma X, con un cuadro muy grave en el sexo masculino, desde edades tempranas. Las secuelas neurológicas por el daño grave provocado por la hiperamonemia son retraso mental, parálisis cerebral y epilepsia. Deficiencia de carbamoilfosfato sintetasa I, Citrulinemia tipo 1 y Aciduria arginosuccínica. La deficiencia de CPS1 es la forma más grave de las alteraciones del ciclo de la urea; los pacientes afectados desarrollan con rapidez hiperamonemia desde la etapa neonatal y cursan con periodos repetidos de hiperamonemia, irritabilidad a la ingestión de proteínas y el daño cerebral es grave, incluso en la presentación tardía. En la deficiencia de ASS1, los pacientes cursan con hiperamonemia de inicio temprano con rechazo al alimento, letargia, somnolencia, crisis convulsivas y coma. Las formas de presentación son neonatal, infantil y tardía. El amonio, citrulina y glutamina suelen detectarse en altas concentraciones en plasma, orina y LCR. La arginina oral ayuda a disminuir las concentraciones de amonio. Se puede determinar el diagnóstico en fibroblastos y vellosidades coriónicas. En la deficiencia de ASL, los pacientes excretan grandes cantidades de argininosuccinato y en el líquido cefalorraquídeo (LCR) puede presentarse desde el inicio neonatal; algunos enfermos sufren afectación hepática con transaminasemia y la biopsia puede mostrar hepatocitos agrandados con fibrosis, aunque la etiología no es clara. En esta deficiencia, los individuos desarrollan tricorrexis nodosa en el cabello que se puede observar al microscopio y responden de modo favorable a la suplementación de arginina. Hiperamonemia La hiperamonemia también se presenta en algunas acidurias orgánicas. Las altas concentraciones de amonio generan cambios bioquímicos en el metabolismo del cerebro y afectan de forma negativa el transporte de NADH del citosol a las mitocondrias. Puede afectar el control de volumen del cerebro y edema cerebral por el aumento de la glutamina intracerebral, de manera predominante en los astrocitos, en los que tienen un efecto osmótico. El amonio elevado ocasiona daño cerebral grave por una gran cantidad de mecanismos. Afecta la homeostasis del potasio en el cerebro. Se pueden encontrar infartos lacunares, secundarios a un episodio de hiperamonemia aguda, presente en sucesos hipóxicos e isquémicos secundarios. La hiperamonemia crónica produce interrupción del gradiente iónico de neurotransmisores, función mitocondrial, transporte de metabolitos y el cociente αcetoglutarato/glutamato/glutamina.cetoglutarato/glutamato/glutamina. Defectos del metabolismo de carbohidratos
☺ Variantes tardías: se expresan hasta la adolescencia y vida adulta, aunque muchas muestran síntomas desde la infancia y tienen una sobrevida mayor, las manifestaciones se atenúan y poseen alta morbimortalidad y mal pronóstico. El espectro clínico de las EDL es heterogéneo y muy variables, pero entre los datos clínicos más característicos que presentan algunas EDL destacan los siguientes: ☺ Cataratas ☺ Mancha rojo cereza ☺ Opacidad corneal ☺ Oftalmoplejía ☺ Sordera ☺ Miocardiopatía ☺ Insuficiencia cardiaca ☺ Neumonía intersticial ☺ Hepatomegalia ☺ Esplenomegalia con o sin hiperesplenismo ☺ Dolor abdominal y diarrea ☺ Insuficiencia hepática ☺ Disostosis múltiple ☺ Deterioro neurológico y mental progresivo ☺ Angioqueratomas
