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Resumen Genética Estructura de ADN Azúcar tipo pentosa; la desoxirribosa; grupo fosfato y cuatro tipo de bases nitrogenadas. G, A, (Purinas); C, T. (Pirimidinas) Escalera helicoidal de doble hélice Azúcar – enlace fosfodiéster – Fosfato Base – puente de hidrógeno - Base ARN (Ácido ribonucleico) Compuesto de azúcares, grupo fosfato y bases nitrogenadas. El azúcar es ribosa y no desoxirribosa. En lugar de Timina -> Uracilo (que también se empareja con la Adenina) Su forma es de hebra simple y no en hebra doble (como el DNA) Hay diferentes tipos de RNA (mRNA, tRNA, y RNA polimerasa) Cromatina 1.- DNA se envuelve en proteínas Histonas -> Nucleosomas 2.- Nucleosomas se envuelven y forman -> Selenoides 3.- Los selenoides se organizan en -> Asas de CROMATINA (100kb) Mutación: Alteración de la secuencia de DNA Gen: Unidad fundamental de la herencia Expresión génica: Capacidad autorregulada de los factores de transcripción, activadores y silenciadores para generar las proteínas necesarias de acuerdo a cada tipo celular. La acetilación de la cromatina, volviéndola EUCROMATINA , la hace menos densa y fácil de transcribir. La HETEROCROMATINA , menos acetilada, es transcripcionalmente inactiva. Micro-RNA que se une a mRNA y los reducen, disminuyendo su expresión. ALELO: Abreviatura de “alelomorfo”. Diferentes formas o secuencias de DNA que puede tener un gen en una población. LOCUS: Ubicación cromosómica de un gen específico. HOMOCIGOTO : Individuo en el cual los dos alelos de un locus son iguales.
HETEROCIGOTO: Individuo que tiene dos alelos diferentes en un locus. HETEROGENEIDAD DE LOCU S: Describe las enfermedades en las cuales mutaciones de diferentes locus pueden producir el mismo fenotipo patológico. HETEROGENEIDAD ALÉLICA: Describe las condiciones en las cuales diferentes alelos de un locus pueden producir una expresión variable de una enfermedad. EUPLOIDIAS:
◦ Euploide: Toda célula que contiene un múltiplo de 23 cromosomas en el núcleo.
◦ Poliploidía: Presencia de un grupo completo de cromosomas adicionales en
una célula.
◦ Triploidía: 69 cromosomas en un núcleo de cada célula. (69, XXX)
◦ Tetraploidía: 92 cromosomas en cada núcleo celular. (92, XXXX)
◦ ANEUPLOIDIAS:
◦ Células que contienen cromosomas individuales ausentes o adicionales. (NO
múltiplo de 23)
◦ Aneuploidía autosómica :
◦ Monosomía: Solo 1 copia de 1 cromosoma en 1 célula diploide.
◦ Trisomía: 3 copias de 1 cromosoma en 1 célula por lo demás normal.
NO DISYUNCIÓN: Separación incorrecta en una de las dos divisiones meioticas. (meiosis I o II) Lo mas frecuente es que sea en la Meiosis I. MOSAICOS: Condición en donde un individuo tiene dos o más poblaciones de células que difieren en su composición genética. Aplicación: Trisomías.
CLASIFICACIÓN EN EL CARIOTIPO
Bandeo (Q,R,G,C): Para definir una banda en particular se requiere: número de cromosoma, símbolo del brazo , número de la región y número de la banda dentro de la región. Ej. 1p33 = banda 3, región 3, brazo corto del cromosoma 1.
El riesgo aumenta con la edad materna. Clínica: RCIU, bajo peso al nacer, retraso psicomotor grave, microcefalia, microftalmia, fisura labial y/o palatina, orejas displásicas, sordera, etc. Aspecto genético: Algunos pueden ser mosaicos (5%) y otros pueden ser No disyunción. (75%), traslocación (20%). TRISOMÍA 18 (Sx de Edwards) Presencia de un cromosoma 18 extra. Cariotipo: 47, XX, +18 /// 47, XY, + 18 Incidencia: 1/6,000 – 1/8,000 nacidos vivos. Predominancia femenina 4:1. El riesgo aumenta con la edad materna. Clínica: Bajo peso al nacer, hipotrofia generalizada, esternón corto, micrognitia, microcefalia, uñas hipoplásicas, pie varo, hernia umbilical, pelvis estrecha, cabalgamiento de los dedos, y más de un centenar de malformaciones más. Aspecto genético: Trastorno en la meiosis materna. >90%. Evolución: Mortalidad >95% en el primer año de vida. 2% a los 5 años. TRISOMÍA 21 (Sx de Down) Presencia de un cromosoma 21 extra. Cariotipo: 47, XX, + 21 /// 47, XY, + Incidencia: 1/700 nacidos vivos. Mujeres >37años incide en 1/200 NV. Clínica: Discapacidad psí quica congénita, 25% de los retrasos mentales, estatura baja, cabeza redonda, frente amplia y aplanada, epicanto, cardiopatía congénita, puente nasal deprimido, dismorfia craneofacial. Aspectos genéticos: libre y homogénea 92.5%, traslocación robertsoniana 4.8%, en mosaico 2.7% Evolución: Esperanza de vida de 16.2 años, solo 8% supera los 40 años.
ALTERACIONES AUTOSÓMICAS
ESTRUCTURALES
Sx de Hirschhorn Deleción de la región distal del brazo corto de cromosoma 4. Crítica del Síndrome de WH con 200 kb que incluyen los genes WHSCR1 y 2. (Crom. 4p16.3) Incidencia: 1/20,000 – 1/50,000 nacimientos, predominio fem 2: Clínica: facie característica de “casco de guerrero griego”, retardo de crecimiento y psicomotor y convulsiones. Aspectos genéticos: 50-60% de novo, deleción pura del 4p16 y del 40-45% tienen una traslocación desbalanceada. Diagnóstico: FISH o microarreglo 95-99%, bandeo 40-50%
Sx de Cri Du Chat Deleción del brazo corto distal del cromosoma 5. Cariotipo: 46, XY, del(5p) Incidencia: 1/50,000 NV Clínica: Maullido de gato como llanto característico del niño, el cual se hace menos evidente tras los 2 años de edad, retraso mental, microcefalia, facie característica pero no distintiva. Pronóstico: Tasa de mortalidad elevada, aunque algunos sobreviven hasta la edad adulta. Retinoblastoma Tumor ocular más frecuente en la infancia. Genes afectados: RB1 (p107,p130) Existente como duplicación RB1 causa la enfermedad. 60% por mutaciones somáticas en las primeras etapas del desarrollo, 40% mutaciones heredadas, 30% mutaciones nuevas transmitidas por padre, 10% por progenitor portador. 10% portadores asintomáticos. (penetrancia reducida) Incidencia: 1/20, niños NV. Explicación molecular: RB1 codifica pRb -> pRb detiene a E2F -> E2F es útil en la mitosis. En alteración de pRb, E2F realiza mitosis descontroladas. Clínica: Normalmente inicia entre 3 meses después de la concepción y 4 años de edad. Casi siempre clínicamente hacia los 5 años de edad. Pronóstico: Supervivencia a 5 años del 95% en EUA. Pueden presentar Osteosarcomas, sarcomas o melanomas. Sx de Prader-Willy Deleción de las pequeñas (4Mb) bandas cromosómicas 15q11-q13 (50%); microdeleciones 15q (70%). Procedente del padre. Cariotipo: Se busca la deleción por técnica FISH. 46, XX, del(15q11-q13) Incidencia: 1/15,000 NV Clínica: Retraso mental de leve a moderado, hipogonadismo, estatura baja, obesidad, hipotonía, facie característica, pies pequeños. Pronóstico: Esperanza de vida normal si se controla la obesidad, depende también del grado de retraso mental y de los tratamientos médicos complementando sus deficiencias. Sx de Angelman Deleción de las pequeñas (4Mb) bandas cromosómicas 15q11-q13 (50%); microdeleciones 15q (70%). Procedente de la madre. Cariotipo: 46, XX, del(15q11-q13) Incidencia: 1/15,000 NV
TRISOMÍA XYY
Aparece esporádicamente. Se genera en el momento de la formación de las células germinales. Cariotipo: 47,XYY. Incidencia: 1/30 en población delincuente. 1/1000 población masculina Gral. Clínica: Estatura más alta de la media, CI entre 10 y 15 puntos inferior. Pocos problemas físicos. Hiperactividad, TDA y discapacidad del aprendizaje. Pronóstico: Por lo general bueno. MONOSOMÍA X o Síndrome de Turner 60-80% ausencia del cromosoma sexual del padre durante las primeras fases de mitosis del embrión o la meiosis del padre. Cariotipo: 50% 45,X /// 30-40% mosaicismo 45,X/46,XX /// menos frec. 45,X/46,XY Incidencia: 1/2,000-3,000 niñas NV. >99% de 45,X a la concepción se pierden. Clínica: Mujeres, estatura baja proporcionada, infantilismo sexual, disgénesis ovárica, rostro triangular, cuello “alado”, pecho ancho “de escudo”, malformaciones cardiacas, en general la inteligencia es normal, infértiles. Pronóstico: Dependiente del diagnóstico y tratamiento oportuno. Diagnóstico diferencial con: Sx de Noonan Sx de Noonan Hiperactivación de la proteína tirosin fosfatasa citoplasmática SHP2, que está en el gen PTPN11. Alteración en la vía de señalización RTK/Ras GTPasa/MAPK (RTK-MaPK). Cariotipo: 46, XX Incidencia: 1/1,000-2,500 NV Clínica: Estatura corta, alteraciones esqueléticas, rasgos faciales característicos, cuello alado y cardiopatía congénita. Menos frec. Retraso psicomotor o mental, alteraciones oculares, criptorquidia.
HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE I
Patrón de transmisión vertical. Las enfermedades autosómicas dominantes están presentes en 1/200 individuos. Son raros los emparejamientos entre dos individuos afectados por la misma enfermedad autosómica dominante. La mayoría de las veces la descendencia afectada se produce por la unión de un progenitor no afectado con un heterocigoto afectado. a: normal A:enfermo Autosómica dominante a^ a
A Aa Aa a aa aa Factores que modifican la expresión génica Expresividad variable: Rasgo en el cual el mismo genotipo puede producir fenotipos de gravedad o expresión variable. (Grado de gravedad del fenotipo de la enf). Penetrancia: Probabilidad de expresar un fenotipo, suponiendo que el individuo haya heredado un genotipo predisponente. (Menor de 1,0 = penetrancia reducida). No penetrancia: Individuo que con el genotipo para mostrar un carácter o una enfermedad, no muestra el fenotipo de la misma. Pleiotropismo: Describe los genes que tienen múltiples efectos fenotípicos. (Enfermedades que afectan diferentes tejidos sin ser diferentes enfermedades sino derivadas del mismo defecto: Marfan, fibrosis quística) Codominante: Alelos que se expresan ambos cuando se dan juntos en el estado heterocigótico (alelos A y B para tipo sanguíneo AB+/AB-) Mutación de novo: Alteración de la secuencia de DNA que aparece por primera vez en una familia por causa de una mutación en las células germinales de uno de los progenitores. Genotipo: Constitución alélica de un individuo en un locus. Fenotipo: Características observadas de un individuo, producidas por la interacción de los genes y el ambiente. Hemicigoto: Gen que está presente en una única copia. La mayoría de los casos referente al único cromosoma X de los varones, aunque puede presentarse en genes haploides. (Las mujeres son mosaicos para el cromosoma X [tiene de madre y padre y ambos cromosomas son activos] Los hombres son hemicigóticos para X ya que solo tienen un cromosoma X)
HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE II
Neurofibromatosi s
✓ Se produce por mutación en el gen NF1.
✓ Incidencia: 1/3,000 en todas las poblaciones.
✓ Clínica: 2/3 partes solo tienen afectación cutánea leve. 10% tumores malignos de las
vainas de los nervios periféricos (MPNST). Cientos o hasta miles de neurofibromas.
✓ Datos genéticos: Progenitor con afectación leve puede tener hijo con expresión grave
de la misma. Penetrancia cercana al 100%.
Cromosoma 19, con 45 kb de longitud [18 exones y 17 intrones]. Heterocigotos 50% de los receptores funcionales. Homocigotos casi nulos receptores funcionales. Síndrome de marfan
✓ Mutación del gen FNB1, que codifica una proteína del tejido conectivo (fibrilina).
✓ Incidencia: 1/10,000 norteamericanos.
✓ Clínica: Defectos ocular (miopía), esquelético (dolicostenomelia, escoliosis,
aracnodactilia) y cardiovascular (prolapso mitral, insuf mitral, ICC). ✓ Datos
genéticos: Mutaciones específicas de FNB1 pueden causar diferentes enfermedades: Ectopia lentis, aracnodactilia contractural congénita. (pleiotropismo) Osteogénesis imperfecta
✓ 90% defectos del colágeno tipo 1.
✓ Incidencia: 1/10,000 individuos de todas las etnias. ✓ Clínica: Cientos de fracturas
óseas o muy pocas dependiendo de la Expresión variable. Estatura baja, perdida auditiva, desarrollo anormal de los dientes, escleras azules, deformidades óseas.
✓ Datos genéticos: Existen 7 subtipos de la enfermedad. Colágeno tipo 1 formado por
procolágeno 1, formado por 3 subunidades, 2 de las 3 están en el cromosoma 17 y la 3ª en el cromosoma 7. La vía de la formación del colágeno 1 tiene complicados pasos que cualquier error produciría la enfermedad. Síndrome de Ehlers Danlos
✓ Mutaciones en los genes del colágeno tipo III.
✓ Incidencia: 1/10,000 – 25,000 NV
✓ Clínica: Hiperlaxitud ligamentaria, piel que se estira, cicatrización fácil y curación de
herida deficiente, pies planos, dislocación articular, dolor articular, problemas de
visión. ✓ Datos genéticos: Existen diferentes tipos de SED. El S.E.D. tipo IV resulta
de la heterocigosis por mutaciones en el gen COL 3A1 que altera la síntesis, secreción y estructura del colágeno tipo III. S.E.D tipo VI se observa ausencia de enlaces cruzados por deficiencia de hidroxilación de lisina debido a mutaciones del gen LOH. Cerca de 10 tipos de SED. Síndrome de Apert
✓ Mutación de los receptores del factor de crecimiento fibroblástico FGFR2. Aunque ésta
alteración puede producir otras alteraciones la más conocida es el Sx. De Apert.
✓ Incidencia: 1-6/100,000 NV ✓ Clínica: Hipoplasia mediofacial, fusión de los dedos,
ojos protuberantes por la escasa profundidad de las órbitas.
✓ Datos genéticos: Incluido entre los Síndromes de craneosinostosis.
Síndrome de Treacher Collins
✓ Los cambios en uno de tres genes, TCOF1, POLR1C o POLR1D , pueden llevar a que
se presente el síndrome de Treacher-Collins.
✓ Incidencia: 1/50,000 NV
✓ Clínica: Dismorfismo facial característico, con hipoplasia simétrica y bilateral de los
huesos malares y del reborde infraorbitario (80% de los casos) y de la mandíbula (78%) (retrognatia, retrogenia), que comporta una maloclusión dental, inteligencia generalmente normal.
✓ Datos genéticos: Mutaciones en el gen TCOF1 (5q32-q33.1) que codifica para la
fosfoproteína nuclear Treacle, o en los genes POLR1C (6p21.1) o POLR1D (13q12.2), que codifican para las subunidades I y III de las ARN polimerasas.
✓ La transmisión es autosómica dominante con un 90% de penetrancia y expresividad
variable, incluso entre afectados pertenecientes a la misma familia. Las mutaciones en el gen POLR1C se heredan de forma autosómica recesiva.
HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA I y II
Fenilcetonuria
✓ Mutación del gen de la enzima fenilalanina hidroxilasa, lo cual impide su
metabolización a Tirosina.
✓ Incidencia: 1/15,000 NV
✓ Clínica: Retraso mental y social, microcefalia, hiperactividad, movimientos espásticos
de miembros, convulsiones, erupción cutánea, temblores, olor a moho en el aliento.
✓ Datos genéticos: A la fecha hay más de 550 mutaciones del gen FAH
Albinismo
✓ Mutación en el gen de la tyrosinasa en el cromosoma 11 (ACO1). Cromosoma 15 en el
ACO2. En el albinisco ocular tipo 1 es por mutaciones en el gen GPR143 en el cromosoma X.
✓ Incidencia: Albinismo oculocutáneo 1/40,000 NV. Albinismo tipo 2 1/36,000 NV. ✓
Clínica: Ausencia en el color del cabello, piel o iris ocular, ausencia de color en la piel por parches, estrabismo, fotofobia, nistagmo, problemas de visión o ceguera funcional.
✓ Datos genéticos: 7 tipos de albinismo oculocutáneo. 18 genes diferentes, 800
mutaciones diferentes. Enfermedad de Tay-Sachs
✓ Incapacidad de producir una enzima lisosómica llamada hexosaminidasa-A, el gen para
esta enzima se encuentra en el cromosoma 15. Esta enzima degrada los gangliósidos GM2 que al acumularse afectan SNC.
✓ Incidencia: En población judía asquenazi 1/27 miembros. ✓ Clínica: Sordera, ceguera,
hipotonía muscular, demencia, apatía, parálisis, convulsiones, bajo crecimiento y desarrollo, retraso mental.
✓ Datos genéticos: Cualquier persona puede ser portadora pero el índice aumenta en la
población judía. Defunción a los 5 años de vida.
Síndrome de Hurler
✓ Mutación en el gen MPS1 en el cromosoma 4. Deficiencia en la enzima Alfa-
Liduronidasa, existen 3 diferentes tipos de esta enfermedad. ✓ Incidencia: 1/100,
NV.
✓ Clínica: Retraso en el desarrollo que se detiene en torno a los 4 años, pérdida
progresiva de las capacidades mentales y físicas, pérdida de audición y macroglosia, hernias umbilicales o inguinales, córneas opacas, mano en garra.
✓ Datos genéticos: Pertenece al grupo de enfermedades llamadas
“Mucopolisacaridosis”. Osteogénesis Imperfecta
✓ 90% defectos del colágeno tipo 1.
✓ Incidencia: 1/10,000 individuos de todas las etnias. ✓ Clínica: Cientos de fracturas
óseas o muy pocas dependiendo de la Expresión variable. Estatura baja, perdida auditiva, desarrollo anormal de los dientes, escleras azules, deformidades óseas.
✓ Datos genéticos: Existen 7 subtipos de la enfermedad. Colágeno tipo 1 formado por
procolágeno 1, formado por 3 subunidades, 2 de las 3 están en el cromosoma 17 y la 3ª en el cromosoma 7. La vía de la formación del colágeno 1 tiene complicados pasos que cualquier error produciría la enfermedad. Galactosemia
✓ Incapacidad para metabolizar la galactosa. (lactosa+glucosa) ✓ Incidencia: 1/60,
raza blanca.
✓ Clínica: Al exponerlo a la leche materna puede presentar retardo en el crecimiento,
rechazo al alimento, diarrea, vómito, ictericia, hepatomegalia, hiperbilirrubinemia,
anemia, catarata, insuficiencia hepática, hipotonía, muerte. ✓ Datos genéticos:
✓ Galactosemia clásica. Deficiencia de galactosa-1-fosfato uridil transferasa (GALT)
✓ Deficiencia galactosa quinasa (GALK)
mutaciones puntuales, deleciones, inserciones. En el caso de la Hemofilia B los errores se deben también a mutaciones puntuales, deleciones o inserciones. RECESIVA LIGADA A X Distrofia muscular de duchenne (DMD) y Becker (DMB)
✓ Causa: Mutación en el gen DMD en el Xp21.2 (gen humano más grande conocido)
codifica la distrofina, que se expresa en la células musculares.
✓ Incidencia: DMD 1/3,300 nacido varón; DMB 1/18,000-31,000 varones.
✓ Clínica: Retraso de la marcha, funciones congnitivas alteradas, marcha imposible entre
los 10 y 12 años, escoliosis, cardiopatía, insuficiencia respiratoria restrictiva. Muerte cerca de los 18 años. DMB es más leve y pueden llegar a los 35 años. A los 15 años puede haber deficiencia motora proximal.
✓ Datos genéticos: DMD 60% tienen deleciones en el gen de la distrofina. 5%
duplicaciones grandes. RECESIVA LIGADA A X Síndrome de hunter (MPS II)
✓ Causa: Falta de enzima iduronato sulfatasa. Aumento de mucopolisacaridos en
diferentes tejidos del cuerpo causando daño a los mismos.
✓ Incidencia: 1/100,000 varones.
✓ Clínica: Agresivos, hiperactividad, deterioro mental, rasgos faciales toscos, sordera,
hipertricosis, macrocefalia.
✓ Datos genéticos: RECESIVA LIGADA A X.
Incontinencia Pigmentaria
✓ Causa: Mutaciones familiares (10-25%) o de novo (>50%) en un gen modulador
esencial del factor nuclear kB IKBKG (antes llamado NEMO). En el 80 % de los casos el defecto subyacente implica una deleción de entre 4 y 10 exones.
✓ Incidencia: 1-9/1,000,000. Proporción mujer:hombre 20:
✓ Clínica: Alteraciones cutáneas, dentarias, alopecia y distrofia ungueal. Ocasionalmente
afecta retina y SNC. I.- Vesicopustuloso II.- Verrugoso III.- Hiperpigmentado
IV.Hipopigmentado ✓ Datos genéticos:
DOMINANTE LIGADA A X
Displasia ectodérmica hipohidrótica
✓ Causa: Mutación en la vía de señalización del factor nuclear , NF-kB, que intervienen
en la morfogénesis ectodérmica: EDA activa EDAR y utiliza EDARADD como un adaptador para activar dicha vía.
✓ Incidencia: 1/5,000-10,000 NV
✓ Clínica: Hipotricosis, hipohidrosis, hipodoncia. Puente nasal bajo, frente grande,
regulación deficiente de la temperatura, visión deficiente.
✓ Datos genéticos: tres genes implicados hasta la fecha: EDA en Xq12-q13.1, EDAR en
2q11-q13 y EDARADD en 1q42.2-q43) y con tres patrones de herencia distintos: AUTOSÓMICA DOMINANTE, AUTOSÓMICA RECESIVA Y LIGADA A X (GEN EDA). Síndrome de x frágil
✓ Causa: Aumento inestable del número de repeticiones en un triplete CGG presente en
el gen FMR1. Número normal 5-40 repeticiones. 59 -200 sin inestables y pueden expandirse a una mutación >200 con la consecuente hipermetilación e inactivación del gen.
✓ Incidencia: 1/4,000 varones; 1/800 portadoras; 1/5,000 portadores NV ✓ Clínica:
Retraso mental variable, hiperactividad, ansiedad, humor inestable, dismorfia cráneo facial, cara alargada, orejas grandes, pies planos, laxitud articular, macrogenitalismo, estrabismo.
✓ Datos genéticos: El gen FMR1 se encuentra localizado en el cromosoma X (locus
Xq27.3) Rasgo dominante ligado a X. Segunda alteración cromosómica más frecuente (1° Sx Down).
HERENCIA NO TRADICIONAL O NO CLÁSICA
DIFERENCIAS ENTRE ADN NUCLEAR Y MITOCONDRIAL
◦ Las dos cadenas del ADNmt se transcriben completamente a partir de tres
puntos de iniciación diferentes , dos para la cadena pesada (H1 y H2) y uno para la cadena ligera (L)
◦ La síntesis de las proteínas mitocondriales tiene lugar en ribosomas
específicos de la mitocondria, cuyos componentes están codificados en el ADNmt
(ARNr 12S y 16S) y en el genoma nuclear (84 proteínas ribosomales). ◦ En este
sistema de traducción se sintetizan las trece proteínas codificadas en el ADNmt utilizando un código genético que difiere ligeramente del código genético universal. Lhon - Atrofia Optica de Leber
✓ Se debe a multiples mutaciones en los genes que codifican el complejo I
(NADHdeshidrogenasa).
✓ Incidencia: 1/10,000 personas
✓ Clínica: Pérdida rápida de visión central, como consecuencia de la muerte del nervio
óptico. 3ª década de la vida y es irreversible.
✓ Datos genéticos: Herencia mitocondrial.
Melas – miopatía –encefalopatía-acidosis láctica-convulsiones
✓ Se debe a una disfunción el complejo I de la cadena respiratoria mitocondrial debida
a un cambio de bases en el par A3243G de la cadena pesada. ✓ Incidencia:
1/4,000 personas.
✓ Clínica: Mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and strokelike episodes,
seizures, diabetes mellitus, hearing loss, cardiac disease, short stature, endocrinopathies, exercise intolerance, and neuropsychiatric dysfunction
✓ Datos genéticos: Heteroplásmico (En una sola célula aparecen dos poblaciones
de DNAmt [normal y mutada]), expresión variable.
NARP – Síndrome de Leigh ✓ Mutación del DNAmt 8993T>G (MTATP6) que codifica
para la subunidad ATPasa 6. Resultando en un cambio del aminoacido de leucina156 a arginine (L156R) que condiciona una alteración severa en la síntesis de ATPmt que lleva a muerte celular a órganos altamente dependientes del metabolismo de fosforilación oxidativa.
o Mutations in the MT-ATP6 gene cause neuropathy, ataxia, and retinitis
pigmentosa.
✓ Incidencia: 1/12,000 (NARP) y 40,000 personas (Leigh)
✓ Clínica: Retinitis pigmentaria, nistagmo, ceguera, debilidad muscular proximal,
retraso en el desarrollo, atrofia del tracto corticoespinal, demencia, sordera, convulsiones, ataxia, neuropatía sensitiva.
✓ Datos genéticos: Autosómica recesiva, ligada al cromosoma X, o herencia materna.
MERRF – Epilepsia mioclónica con fibras rojas rugosas
✓ Se debe sobre todo a una mutación del gen que codifica el t-ARN de la lisina por un
cambio de bases en la posición 8344 de la cadena pesada. Este cambio produce una disfunción del complejo V de la cadena respiratoria.
✓ The m8344A>G mutation accounts for approximately 80 to 90% of cases and
m8356T>C accounts for many of the remaining MERRF cases. ✓ Incidencia:
1/100,000 personas
✓ Clínica: Epilepsia, demencia, ataxia y miopatía.
✓ Datos genéticos: DNAmt heteroplásmico, por lo tanto tiene una expresión muy
variable.
Distrofia miotónica patrón de herencia ✓ Tipo 1 conocida como la Enf. Steinert,
mutación del gen DMPK en el cromosoma 19.
✓ Incidencia: 1/8,000 adultos. Tipo 2 conocida como PROMM 1 cada 100,000 NV. ✓
Clínica: Debilidad muscular, miotonía, arritmas cardiacas, disnea, asthenia,
hypersomnia, catarata, alopecia, retraso mental, dislalia, infertilidad, diabetes. ✓
Datos genéticos: Este gen tiene en su versión normal entre 5 y 37 repeticiones de una secuencia de 3 nucleótidos (CTG). Cuando las repeticiones se encuentran entre 38 y 49 se lo llama un estado de pre-mutación y se corre el riesgo de tener un hijo afectado. Por encima de las 50 repeticiones es casi invariable la presentación de algún síntoma de la enfermedad.
