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Capitulo 15: Pulmón del RobbCapitulo 15: Pulmón del RobbCapitulo 15: Pulmón del RobbCapitulo 15: Pulmón del RobbCapitulo 15: Pulmón del Robbins.ins.ins.ins.ins.
Los carcinomas de pulmón se clasifican en varios subgrupos histológicos principales con características moleculares distintivas, entre estos:
1)1)1)1)1) Carcinoma Epidermoide (CE):Carcinoma Epidermoide (CE):Carcinoma Epidermoide (CE):Carcinoma Epidermoide (CE):Carcinoma Epidermoide (CE):
- Se asocia principalmente a la exposición al humo del cigarrillo y presenta aberraciones cromosómicas de las cuales muchas son deleciones que afectan a los loci supresores del tumor (Como las relacionadas con los cromosomas 3p, 9p que es donde esta el gen CDKN2A y 17p donde esta el gen TP53). El gen CDKN2A “inhibidor de cinasas dependiente de ciclinas” se inactiva y la proteína que produce p16 se pierde en el 65% de los tumores.
- Estas se detectan con frecuencia en la mucosa aparentemente normal de los fumadores.
- El CE muestra la frecuencia de mutación de TP53 mas alta en relación a otros carcinomas en el pulmón.
- La sobreexpresión de Tp53 es un acontecimiento precoz en el 10-50% de las displasias escamosas y en el 60-90% de los carcinomas epidermoides in situ mientras que la perdida del supresor tumoral de retinoblastoma (RB) se idéntica en el 15% de los CE.
- Muchos CE también presentan una amplificación del FGFR1 que codifica la tirosina cinasa receptor del factor de crecimiento de fibroblastos.
2)2)2)2)2) CarcinomaCarcinomaCarcinomaCarcinomaCarcinoma dedededede CélulCélulCélulCélulCélulasasasasas PequeñasPequeñasPequeñasPequeñasPequeñas::::: Este muestra la asociación mas importante con el tabaquismo y comparte muchas características moleculares con el CE, como las aberraciones con perdida de función de TP53 ( en el 75-90% de los tumores), RB (cerca del 100% de los tumores) y deleciones de los genes de la familia MYC.
3)3)3)3)3) Adenocarcinoma:Adenocarcinoma:Adenocarcinoma:Adenocarcinoma:Adenocarcinoma:
- Se caracterizan por mutaciones de ganancia de función que afectan a los componentes de las vías de señalización del receptor del crecimiento. Entre ellas se incluyen las mutaciones de varios genes que codifican receptores tirosina cinasa como EGFR, ALK,ROS,MET y RET que mutan también en otras formas de cáncer.
- Los tumores que no tienen mutaciones de los genes de tirona cinasas generalmente tienen mutaciones del gen KRAS que se encuentra distalmente a los receptores de tirosina cinasa en las vías de señalización de los factores de crecimiento.
CanceresCanceresCanceresCanceresCanceres dedededede pulmónpulmónpulmónpulmón enpulmónenenen personasenpersonaspersonaspersonas quepersonasquequequeque nuncanuncanuncanuncanunca hanhanhanhanhan fumfumfumfumfumadoadoadoadoado: Según la OMS corresponden al 25% de los casos en todo el mundo, son mas frecuentes en mujeres y en su mayoría se tratan de adenocarcinomas. Este también presenta con mayor frecuencia mutaciones de EGFR y casi nunca de KRAS o TP53.
Lesiones precursoras (preinvasivas): Se conoce 4 tipos que son:
- Displasia escamosa y carcinoma in situ
- hiperplasia adenomatosa atípica
- Adenocarcinoma in situ
- Hiperplasia idiopática difusa de células neuroendocrinas pulmonares.
Que sea precursora no sígnica que la progresión del cáncer sea inevitable. Actualmente no se puede distinguir entre las lesiones precursoras que evolucionan y las que se mantienen localizadas o involucionan.
ClasificaciónClasificaciónClasificaciónClasificaciónClasificación:::::
Cabe destacar que se pueden ver patrones mixto dentro del mismo cáncer, de manera que se presentan combinaciones de carcinoma epidermoide y adenocarcinoma o de carcinoma microcítico y carcinoma epidermoide en el 10% de los casos.
Morfología:Morfología:Morfología:Morfología:Morfología: Los carcinomas de pulmón surgen en toda la periferia del pulmón (mas a menudo adenocarcinomas) o en las zonas centrales/hiliares (mas a menudo carcinoma epidermoide), en ocasiones asociados a lesiones precursoras reconocibles.
HiperplasiaHiperplasiaHiperplasiaHiperplasiaHiperplasia AdenomatosaAdenomatosaAdenomatosaAdenomatosaAdenomatosa atípica:atípica:atípica:atípica:atípica: Lesión pequeña menor o igual a 5mm caracterizada por neumocitos displacidos que revisten las paredes alveolares, ligeramente fibróticas. Puede ser simple o múltiple y encontrarse en un territorio pulmonar adyacente a un tumor invasivo o alejado de el.
Las cuatro categorías principales se presentan en las proporciones siguientes:
- Adenocarcinomas -> 38%
- Carcinoma Epidermoide -> 20%
- Carcinoma de Células Pequeñas -> 14%
- Carcinoma de Células Grandes -> 3%
- Otros ->25%
Puede crecer hacia la luz bronquial como una masa intramural que obstruye el bronquio, llegando a provocar atelectasias distales e infecciones.
Puede penetrar en la pared del bronquio e infiltrarse, siguiendo el tejido peribronquial hacia la carina o mediastino. Como en la siguiente foto:
Puede crecer siguiendo un frente amplio para producir una masa intraparenquimatosa a modo de coliflor que empuja el tejido pulmonar.
*El tejido neoplásico se puede ver blanco-grisáceo y es de consistencia firme o dura. Pueden verse áreas de necrosis o hemorragia, especialmente cuando los tumores son voluminosos, dando lugar a un aspecto moteado blanco-amarillo y al reblandecimiento del mismo. En ocasiones los focos necróticos contienen cavitaciones.
Histologicamente el CE se caracteriza por la presencia de queratinización y/o puentes intercelulares. Esta queratinización puede verse como perlas escamosas o células aisladas con un citoplasma denso muy eosinófilo. Características prominentes en los tumores bien diferenciados.
CarcinomaCarcinomaCarcinomaCarcinomaCarcinoma EEEEEpidermoide:pidermoide:pidermoide:pidermoide:pidermoide: se encuentra mayormente en hombres y se asocia relevantemente al tabaquismo. Sus lesiones precursoras son bien definidas y es frecuente que estos vengan precedidos de una metaplasiametaplasiametaplasiametaplasiametaplasia escescescescescamosaamosaamosaamosa oamosa displasia en el epitelio bronquial, que después se transforma en carcinoma in situ (fase que puede durar anos y donde se pueden identificar células atípicas imagen abajo), luego se da el CE invasivo y el tumor puede seguir varias rutas:
Antes los CE se originaban a nivel central pero la incidencia de aparición de estos en la periferia esta en aumento y pueden verse lesiones como metaplasia escamosa, displasia epitelial y focos de carcinoma franco in situ en el epitelio bronquial adyacente a la masa tumoral.
CarcinomaCarcinomaCarcinomaCarcinomaCarcinoma dedededede CélulasCélulasCélulasCélulasCélulas peqpeqpeqpeqpequeñas:ueñas:ueñas:ueñas:ueñas: Es el tumor pulmonar mas agresivo porque ocasiona intensa metástasis de desenlace letal en casi todos los casos. Se da mayormente por el cigarrillo y solo el 1% se presenta en no fumadores. Todos son de alto grado. Puede surgir en los bronquios principales o en la periferia del pulmón y no se le conoce fase preinvasiva. Esta formado de células pequeñas con citoplasma escaso, bordes mal definidos,
vena cava superior provoca congestión venosa y edema de la cabeza y los brazos, y finalmente compromiso circulatorio -> Sindrome de vena cava superior.
EstadificaciónEstadificaciónEstadificaciónEstadificaciónEstadificación::::: Para esta se usa el sistema TNM que es util para diagnosticar y comparar resultados de tratamiento entre centros distintos.
EvoluciónEvoluciónEvoluciónEvoluciónEvolución Clínica:Clínica:Clínica:Clínica:Clínica: El cancer de Pulmón típicamente se descubre en los pacientes e torno a los 50 anios de edad o en edad mayor que refieren síntomas de varios meses de volucion, entre estos estan: tos, perdida de peso, dolor toracido y disnea.Algunas manifestaciones frecuentes se describen acontinuacion:
Los síntomas de las posibles metástasis dependen de la localización, por ejemplo: dolor de espalda en las oseas, cefalea, hemiparesias, daño de nervios craneales y convulsiones en las cerebrales.
{Estadísticas blah blah las copio por masoquismo}En pacientes con carcinoma de pulmon el pronostico es malo. La supervivencia global en 5 años alcanza solo el 16% y en los casos detectados cuando la enfermedad aun no esta localizada es de 52%, cuando hay metastatis regionales es del 22% y solo del 4% si hay metástasis a distancia. El adenocarcinoma y el carcinoma epidermoide tienden a mantenerse localizados por mas tiempo y su pronostico es algo mejor.
El tratamiento con inhibidores específicos de las cinasas mutadas en pacientes con adenocarcioma y mutaciones del EGFR o de otras tirosinas cinasas prolonga la supervivencia. Muchos tumores que recidivan es porque mutan y adquieren resistencia a estos inhibidores, lo que confirma que estos fármacos golpean su objetivo.
Las mutaciones de KRAS se asocian a un peor pronostico con independencia del tratamiento.
- Mutaciones del EGFR-> en el 15% de los pacientes.
- Mutaciones de KRAS-> en el 30% de los paciente.
Sin tratamiento el tiempo de supervivencia de los pacientes con carcinoma microcítico es de 6 a 17 semanas. Este cáncer es sensible a la radioterapia y a la quimioterapia y se han descritos tasas de curación del 15 al 25% de la enfermedad limitada. Sin embargo la mayoría de los px tienen metástasis a distancia al momento del diagnostico, por lo tanto la supervivencia media después de esto es de 1 año.
SindromesSindromesSindromesSindromesSindromes ParaneoplasiParaneoplasiParaneoplasiParaneoplasiParaneoplasicoscoscoscoscos: (según Dios Google son síntomas que aparcen en localizaciones alejadas de un tumor o sus metástasis, y estos pueden ser secundarios a sustancias secretadas por el tumor o a anticuerpos dirigidos contra el mismo).
Las hormonas y factores de tipo hormonal que se elaboran son:
- Hormona Antiduiretica (ADH) que induce hiponatremia por secreción inadecuada de ADH.
- ACTH que produce síndrome de Cushing.
- Hormona Paratiroidea, péptido relaciona con la hormona paratiroidea, prostaglandina E y algunas citocinas, todos implicados en la hipercalcemia que se ve a menudo en cancer de pulmon.
TumoresTumoresTumoresTumoresTumores Carcinoides:Carcinoides:Carcinoides:Carcinoides: Estos representan entre 1 y 5% de todos los tumores P. Se presenta mayormente en pxCarcinoides: menores de 40 anios con incidencia similar en ambos sexos. Aprox. Del 20 al 40% de los px son no fumadores. Son neoplasias epitaliales malignas de bajo grado. Se clasifican como Carcinoides atípicos y típicos.
Morfología:Morfología:Morfología:Morfología:Morfología: Estos pueden surgir central o en la periferia. Los centrales crecen a modo de digitaciones o polipoides esféricas que se proyectan habitualmente hacia la luz del bronquio y están revestidos habitualmente por una mucosa intacta. La mayoría se queda en los bronquios principales pero otros se abren y atraviesan la pared bronquial en abanico hacia el tejido bronquial produciendo una lesión en ojallesión en ojallesión en ojallesión en ojallesión en ojal.
Histologicamente sus células son organoides, trabeculadas, en empalizda, en cinta o en roseta, separadas por un estroma fibrovascular delicado. Igual que sucede en lesiones del tubo digestivo las células son bastantes regulares con núcleos uniformes redondos y cantidad moderada citoplasma esofinofilo.
Los carcinoides típicos tienen menos de 2 mitosis por 10 campos de gran aumento y no muestran necrosis, mientras que los atípicos tienen entre 2 y 10 mitosis por 10 camposde gran aumento y/o foco de necrosis. Los atípicos tambien presentan mayor pleomorfismo, nucleolos mas prominentes y muy probablemente un patron de crecimiento desorganizado e invasión de los linfaticos. Al micro electro. Se ven gránulos densos y con inmunohistoquimica se demuestra que contienen serotonina, enolasa neural especifica, bombesina, calcitonina u otros péptidos.
CaracterísticasCaracterísticasCaracterísticasCaracterísticasCaracterísticas clínicas:clínicas:clínicas:clínicas:clínicas: Las manifestaciones Clínicas de los carcinoides se relacionan a su crecimiento intraluminal, su capacidad de metastizar y la capacidad de algunas lesiones de elaborar aminas vasoactivas.
Tos persistente, hemotipsis, deterioro del drenaje de las vías respiratorias con infecciones secudnarias, bronquectasias, efisema y atelectasia son algunas consecuencias de estos crecimientos. Tambien se puede producir Sindrome Carcinoide que se caracteriza por crisis intermitentes de diarrea, sofocos y cianosis (aprox. 10% de los carcinoides dan este síndrome).
Los carcinoides no tienen actividad secretora y no metastatizan a distancia, sino que siguen una evolución benigna durante periodos prolongados de tiempo y por tanto son susceptibles a resección. La supervivencia a los 5 anos alcanza el 95% para los típicos y 70% para los atípicos. 30% para el neuroencocrino de células grandes y 5% para el carcinoma de células pequeñas.
Otros Tumores:Otros Tumores:Otros Tumores:Otros Tumores:Otros Tumores:
Lesiones complejas como los tumores mesenquimatosos beningnos y malignos, como el miofibroblastico inflamatorio, el fibroma, el fibrosarcoma, la linfangioleiomiomatosis, el leiomioma, el leiomiosarcoma, el lipoma, el hemangioma y el condroma pueden encontrarse pero son pocos frecuentes.
Los tumores hematopoyéticos benignos y malignos, parecidos a los descritos en otros órganos, también puede afectar el pulmón como lesiones aisladas o frecuentemente como parte de un trastorno generalizado, entre estos tenemos: Histiocitos de células de Langerhans, linfocitos no Hodgkinianos y de Hodkin, granulomatosis linfomatoide, linfocito B positivo para VEB (poco frecuente) y el linfoma B de la zona maginal extraganglionar de bajo grado.
El Hamartoma regularmente se descubre como una masa redondeada y radiopaca (lesión numular) en la radiografía de tórax. La mayoría son solitarios, <3-4cm de d. y bien delimitados. Son nódulos de tejido conjuntivo con hendiduras epiteliales. Este es mayormente cartílago (pero tambien tejido fibroso y grasa).
Las hendiduras epiteliales estan revestidas por epitelio cilindrico ciliado o no ciliano y representan el atrapamiento del epitelio respiratorio.
Estas lesiones conservan el termino “hamartoma” pero en realidad se tratan de neoplasias clonales asociadas a aberraciones cromosómicas en 6p21 o 12q14-q15.
La linfangioleiomiomatosis es un transtorno pulmonar que afecta principalmente a mujeres jóvenes en edad fértil y se caracteriza por la proliferación de células epitelioides perivasculares que expresan marcoderes de melanocitos y de células musculares lisas. Estas lesiones distorcionan el pulmon y provocan una dilatación quística similar a un efisema, con engrosamiento del intesrticio y obstrucción de los vasos linfáticos. Las células de esta lesión protan con frecuencia mutaciones funcionales del gen superosor tumoral TSC2 uno de los locis vinculados con la esclerosis tuberosa (esta codificia tuberosina que regula negativamente a mTor que es un regulador clave del metabolismo celular).
Por igual, la marcada tendencia de que afecte a mujeres jóvenes hace pensar que los estrógenos tienen que ver con la proliferación de las células epiteloides que a menudo expresan receptores estrogénicos. La enfermedad tiende a ser lentamente progresiva a lo largo de décadas.
Tumores Pleurales:Tumores Pleurales:Tumores Pleurales:Tumores Pleurales:Tumores Pleurales:
La pleura puede verse afectada por tumores primarios o secundarios. La afectación metastática secundaria es mas frecuente que la primaria. En la mayoría de las afectaciones metastásicas se produce a continuación un derrame serosanguineo que contiene a menudo células neoplásicas.
Tumor Fibroso STumor Fibroso STumor Fibroso STumor Fibroso STumor Fibroso Solitario:olitario:olitario:olitario:olitario: El tumor fibroso solitario es un tumor de tejidos blandos que tiende a presentarse en la pleura y con menor frecuencia en el pulmon o otras localizaciones. El tumor esta unido a menudo al especio pleural mediante un pedinculo. Puede ser pequeño (1-2cm d.) o alcanzar un tamaño enorme, pero tiende a mantenerse confinado a la superficie pulmonar.
Morfología:Morfología:Morfología:Morfología:Morfología: Macroscopicamente el tumor fibroso solitario corresponde a un tejido fibroso denso con ocasionales quistes llenos de liquido viscoso. Microscopicamente el tumor muestra espirales formadas por fibras de reticulina
y colageno, entre las que se encuentran células fusiformes entremezcladas que se parecen a los fibroblastos. Es maligno en pocos casos, pleomorfismo, con actividad mitótica, necrosis y un tamana grande (>10cm). Células tumorales son CD34+ y negativas en la inmunotincion con queratina, cosa que es util para diferenciarlas de los mesoteliomas malignos.
El TFS no guarda relacion con exposición a amianto.
Esta asociado a la inversión criptica del cromosoma 12 que afecta a los genes NAB2 y STAT6. Este reordenamiento crea un gen de fusión NAB2-STAT6 que es exclusivo de este tumor y codifica un factor de transcripción quimérico que lo estimula.
Mesoteliomas:Mesoteliomas:Mesoteliomas:Mesoteliomas:Mesoteliomas: Estos son pocos frecuentes pero han adquirido una gran importancia como consecuencia del aumento de su incidencia en la ultima década como consecuencia de la exposición al amianto (neumoconiosis).
El mesotelimoma torácico se origina en la pleura visceral o parietal. El riesgo de desarrollarlo en caso de exposición intensa a amianto es de 7-10% y su periodo de latencia es largo de 12 a 45 anios. Y el riesgo NO aumenta en los trabajores del amianto que fuman (como si pasa en el carcinoma).
Los cuerpos de amianto aparecen en gran numero de los pulmones de los px con mesotelioma. Tambien aparecen las “placas de amianto”
La anomalia citogenetica mas frecuente es es la deleccion homocigótica del gen supresor tumoral CDKN2A/INK4a en el cromosoma 9p que se presenta en el 80% de los meteliomas.
Morfología:Morfología:Morfología:Morfología:Morfología: El mesotelioma maligno es una lesión difusa que surge de la pleura visceral o parietal, se extiende ampliamente en el espacio pleural y se asocia a derrame pleural extenso e invasión directa de las estructuras torácicas. El pulmon afectado queda así envuelto en una capa gruesa de tejido pulmonar gelatinoso y blando de color rosa grisaceo.
Microscópicamente los mesoteliomaspuedenpueden puedenpuedenpueden serserserserser epitelioidesepitelioidesepitelioidesepitelioidesepitelioides (60%), sa(60%), sa(60%), sa(60%), sa(60%), sarcomatoides (20%)rcomatoides (20%)rcomatoides (20%)rcomatoides (20%)rcomatoides (20%) ooooo mixtosmixtosmixtosmixtos (20mixtos(20(20(20(20%)%)%)%)%)lo que
concuerda con el hecho de que las células del mesotelioma pueden convertirse en células de tipo epitelial o del estroma mesenquimatoso.
El tipotipotipotipotipo epitelioideepitelioideepitelioideepitelioideepitelioide de mesotelioma contiene células cuboides cilíndricas o aplanadas que forman estructuras tubulares o papilares que se parecen al adenocarcinoma. La mayoría de los mesoteliomas en su tinción muestran postividad para las proteínas queratina, calretinina, tumor de Wilms 1 (WT-1), citoqueratina 5/6 y D2-40. El mesotelioma d e tipotipotipotipotipo mesenquimatosomesenquimatosomesenquimatosomesenquimatosomesenquimatoso (tipo(tipo(tipo(tipo(tipo sarcomatoidsarcomatoidsarcomatoidsarcomatoidsarcomatoide)e)e)e)e)corresponde a un sarcoma de células fusiformes
