Síndrome de Marfán
Universidad España
Escuela de Ciencias Médicas. Tercer semestre
Medicina molecular y genética
Docente: Dr. Daniel Francisco Hernández Velázquez
Alumno: Uziel Rodolfo Contreras Alonso
Lunes 13 de Mayo de 2019
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sindrome de marfan, trabajo de medicina molecular y genetica, Apuntes de Genética Médica
sindrome de marfan, trabajo medicina molecular y genetica
Tipo: Apuntes
2018/2019
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Síndrome de Marfán
Universidad España
Escuela de Ciencias Médicas. Tercer semestre
Medicina molecular y genética
Docente: Dr. Daniel Francisco Hernández Velázquez
Alumno: Uziel Rodolfo Contreras Alonso
Lunes 13 de Mayo de 2019
Índice
Antecedentes..................................................................................................... 3
Descripción general.......................................................................................... 3
Defecto genético............................................................................................... 3
Signos y síntomas.............................................................................................
Diagnóstico........................................................................................................ 5
Tratamiento........................................................................................................ 7
Epidemiologia....................................................................................................
Pronóstico de vida............................................................................................ 8
Bibliografía.........................................................................................................
Antecedentes
Este síndrome fue descubierto en 1896 por el pediatra Antoine Bernard-Jean Marfan en una niña de cinco años. En aquel entonces se le nombraba aracnodactilia, por la forma característica de las manos de quienes lo padecen. En 1931 Henricus Jacobus Marie Weve demostró que el trastorno era hereditario y fue el primero en usar el término síndrome de Marfan. En 1955 Víctor McKusick, médico estadounidense y pionero de la genética médica, describió el síndrome de
el nombre de SM tipo 2, dejando el tipo 1 para los que tenían mutaciones en el gen FBN1. Posteriormente, estos pacientes con características marfanoides, enfermedad vascular agresiva y presencia de otras características morfológicas como el hipertelorismo, úvula bífida, tortuosidad arterial, etc., fueron agrupados dentro del síndrome de Loeys-Dietz, por lo que en ocasiones podemos encontrar ambas nomenclaturas.
Patrón de herencia
Se hereda siguiendo una herencia autosómica dominante; de esta manera, el riesgo de que el hijo de un padre afectado o de una madre afectada tenga la enfermedad es del 50%. Aproximadamente el 75% de los pacientes con SM tiene a uno de sus padres afectado y sólo en un 25% el afectado presenta una mutación de novo (la mutación aparece espontáneamente durante la replicación celular previa a la división celular en el oocito o aparece en un gameto). 3
Signos y síntomas
Los síntomas pueden aparecer a cualquier edad y son muy variables de una persona a otra, incluso dentro de una misma familia. La afectación cardiovascular se caracteriza por 1) dilatación progresiva de la aorta, acompañada de un riesgo elevado de disección aórtica, lo que afecta al pronóstico; la dilatación aórtica puede conducir a una insuficiencia de la válvula aórtica; e 2) insuficiencia mitral, que puede complicarse (arritmias, endocarditis, insuficiencia cardíaca). Habitualmente, la afectación esquelética es el primer signo de la enfermedad y puede incluir una dolicostenomelia (longitud excesiva de las extremidades), talla grande, aracnodactilia, hipermovilidad articular, escoliosis, protrusión del acetábulo, deformidad torácica con pectus carinatum o excavatum, dolicocefalia, hiperlaxitud articular o hipoplasia malar. La afectación oftalmológica lleva a una ectopia o luxación del cristalino y/o una miopía axial. Asimismo, pueden presentarse signos cutáneos (estrías atróficas), riesgo de neumotórax y ectasia dural. 4
Diagnóstico
Diagnóstico por laboratorio
En la actualidad pueden emplearse varias estrategias en el estudio genético del gen FBN15:
- Secuenciación directa de los exones y regiones intrónicas flanqueantes (patrón oro).
- DHPLC o cromatografía líquida desnaturalizante de alto rendimiento, con confirmación posterior por secuenciación directa.
- Cuando no se identifica una mutación y existe una alta sospecha clínica de la presencia de la enfermedad, pueden buscarse grandes delecciones/ duplicaciones (imposibles de detectar por los métodos anteriores) utilizando MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification).
- Análisis de ligamiento. Puede ser utilizado para determinar si un individuo ha heredado un alelo del gen FBN1 que está asociado con el síndrome en varios miembros de la familia. Sin embargo, existen limitaciones en familias pequeñas o en presentaciones atípicas de la enfermedad. Además, su coste y su efectividad son limitadas, comparadas con la secuenciación.
Para que la mutación identificada sea considerada como causal, evaluaremos una serie de criterios:
- Si la mutación ha sido previamente descrita debe demostrarse cosegregación familiar (es decir, que, en una familia con SM, los que tengan la mutación estén afectados y los que no la tengan estén sanos).
- Si la mutación no está descrita previamente, hay que tener en cuenta: – Cierto tipo de mutaciones tienen una alta probabilidad de ser patogénicas: a. Mutación sin sentido (nonsense), que crea un codón de terminación prematuro. b. Inserción/deleción que afecta a un número de bases que no es múltiplo de tres y consecuentemente altera la pauta de lectura, creando habitualmente un codón de terminación prematuro. c. Mutación que afecta al splicing o al «corte y empalme» de la secuencia de referencia o que altere a nivel del cADN/mARN («splice site mutations»); mecanismo que forma parte de la maduración del ARN que consiste en la eliminación de los intrones de forma que se obtiene una secuencia codificante y sin interrupciones que puede ser traducida a proteína. d. Mutación missense que crea o sustituye residuos de cisteína.
e. Mutación missense que afecta a un residuo conservado de la secuencia consenso EGF.
- La mutación debe afectar a un residuo conservado en la evolución (se considera que los aminoácidos que no han sufrido cambios a lo largo de la escala evolutiva son importantes para la función de la misma).
- Para demostrase la patogenicidad de la mutación pueden utilizarse modelos bioinformáticos que pueden predecir si el cambio que provoca la mutación puede conllevar efectos deletéreos o no en la proteína.
- Prolapso de la válvula mitral con o sin insuficiencia valvular
- Dilatación de la arteria pulmonar, antes de los 40 años, en ausencia de estenosis pulmonar valvular o periférica o cualquier otra causa obvia
- Calcificación del anillo mitral antes de los 40 años
- Dilatación o disección de la aorta descendente torácica o abdominal antes de los 50 años Sistema pulmonar
- Neumotórax espontáneo
- Bulas apicales (valoradas en la radiografía de tórax) Piel
- Estrías atróficas no asociadas a variaciones importantes de peso, embarazo o estrés repetitivo
- Hernias recurrentes o incisionales
Tratamiento
Los pacientes con SM deben ser manejados por un equipo multidisciplinario e incluye revisiones oftalmológicas y ortopédicas anuales; la intervención quirúrgica es necesaria cuando la escoliosis excede los 45°. El cuidado cardiovascular incluye electrocardiograma y ecocardiograma anual hasta que la raíz aórtica excede los 45 mm, después de esto debe ser más frecuente. El tratamiento con ß-bloqueadores se recomienda como profiláctico en cualquier paciente con SM y dilatación de la raíz aórtica, ya que puede disminuir su progresión, especialmente en aquéllos con un diámetro aórtico de menos de 40 mm. Cuando la dilatación aórtica alcanza los 55 mm en adultos o 50 mm en niños se debe realizar cirugía profiláctica con reemplazo de la aorta ascendente y la válvula aórtica. 5
Epidemiologia
Mundial
La incidencia ha sido descrita entre y 1/20 000 habitantes.
La prevalencia estimada es de 1 por cada 5 000 – 10 000 nacidos vivos. 2
México
Un estudio de la asociación Marfan México, indica que uno de cada 10 mil nacidos tiene el síndrome. 1
Pronóstico de vida
La afectación aórtica condiciona el pronóstico de la enfermedad. Con un seguimiento regular y un manejo adecuado, los pacientes presentan una esperanza de vida cercana a la de la población general. 4
Bibliografía
- María de los Ángeles Delgado Carrillo, Yazmín Haydee Carreño Vergara. SÍNDROME DE MARFAN. ACÉRCATE, Año 4, No. 06, enero-junio 2015, es una publicación semestral editada por la Universidad Autónoma de la Ciudad de México.
- Alvarez Palacios Franklin Santiago, Llanos Quilli Fernanda Patricia. REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA Y PRESENTACIÓN DE UN CASO: SÍNDROME DE MARFÁN. Rev. Fac. Cienc. Méd. Univ. Cuenca. Mayo de
- 34 (1): 65-
- Roberto Barriales-Villa, Diego García-Giustiniani y Lorenzo Monserrat. Genética del síndrome de Marfan. Cardiocore. 2011;46(3):101–
- Orpha.net: Portal de información de enfermedades raras y medicamentos huérfanos [Internet]. El síndrome de Marfan. Enciclopedia Orphanet de la