Síndrome HiperIgM y su subdivisión, Diapositivas de Inmunología

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Síndromes

Hiper IgM

Eq. 2 Natalia Alemán América Yañez Jonathan Dzul Dr. Jorge Torres Inmunología

Definición

Enfermedades congénitas caracterizadas por infecciones recurrentes por gérmenes patógenos o saprófitos, con niveles séricos muy bajos de IgG, IgA e IgE y normales o elevados de IgM.

• (^) También se conoce como Deficiencias de Recombinación por Cambio de Clase de Inmunoglobulinas (Ig-CSR).
• (^) Son consecuencia de distintos defectos moleculares que llevan a un fallo en la generación del repertorio de anticuerpos.

Epidemiología

La prevalencia de HIGM varía en diferentes etnias en todo el mundo.

• Según el registro X-HIGM de EE. UU., la prevalencia de X-HIGM fue de aproximadamente 1 de cada 1.000.000 de nacidos vivos entre 1984 y 1993.
• (^) La frecuencia estimada de deficiencia de CD40L es 2: 1,000,000 en hombres.
• Se estima que este trastorno afecta a menos de 1: 1,000,000 de personas.
• (^) A nivel mundial, todas las formas de HIGM constituyen entre el 0,3 y el 2,9% de todos los pacientes con IDP.

Subdivisión de los Síndromes de Hiper

IgM

• (^) Síndrome de Hiper IgM Tipo 1 (XHIM)
• (^) Sx. Hiper-IgM asociado con la Displasia Anhidrótica Ectodérmica con Inmunodeficiencia (XHM-ED o EDA-ID)
• (^) Síndrome de Hiper IgM tipo 2 (HIGM2)
• Síndrome de Hiper IgM tipo 3 (HIGM3)
• Síndrome de Hiper IgM tipo 4 (HIGM4)
• (^) Síndrome de Hiper IgM tipo 5 (HIGM5)

Ligado al

cromosoma X

Herencia Autosómica

Recesiva.

Subdivisión de los Síndromes de Hiper

IgM

• (^) Síndrome de Hiper IgM tipo 2 (HIGM2)
• (^) Síndrome de Hiper IgM tipo 5 (HIGM5)
• (^) Síndrome de Hiper IgM tipo 3 (HIGM3).- Causada por mutaciones en la molécula CD40, que se expresa constitutivamente en los linfocitos B.
• (^) Síndrome de Hiper IgM tipo 4 (HIGM4).- Se desconoce su causa (se supone que se trata de un defecto posterior a la actividad de la enzima AID en la generación de los anticuerpos y que está relacionado con la reparación del DNA). Causados por mutaciones en las enzimas AID (Deaminasa de citidina inducida por activación) y UNG (Uracilo-ADN glicosilasa)

Patogenia La interacción defectuosa de CD40L-CD40 entre CD4+ y los linfocitos T y células presentadoras de antígenos (APC) se conoce como la causa subyacente de los síndromes de HIGM.

• La interacción CD40L-CD40 es el primer paso en la estimulación de los linfocitos B para la recombinación de cambio de clase (CSR) y la hipermutación somática (SHM) que resulta en la generación de varios isotipos de Ig.
• (^) Todas las formas de síndromes HIGM se caracterizan por niveles séricos marcadamente reducidos de inmunoglobulinas conmutadas con IgM sérica normal o aumentada como resultado de CSR defectuoso.
• Los pacientes con HIGM indican una disminución en el número de linfocitos B de memoria con cambio de isotipo junto con un número normal de linfocitos B totales.

Esta inmunodeficiencia está asociada a diferentes defectos relacionados con la incapacidad de expresión de CD40 ligando (CD40L; también conocido como CD154), presente en los linfocitos T posterior a la activación (especialmente en los linfocitos T ayudadores foliculares (ThF)), y es una de las formas descritas de HIGM ligada al cromosoma X.

• (^) Defectos en CD40, que es constitutivamente expresado por los linfocitos B y cuya expresión es autosómico recesiva, o en los elementos de la cascada intracelular encargados de mediar la recombinación e hipermutaciones somáticas de las inmunoglobulinas, tales como: NEMO, AID, UNG y cofactor especifico de CSR, se manifiestan fenotípicamente como síndrome de HIGM.

• AID (Deaminasa de citidina inducida por activación). Expresada en los linfocitos B del centro germinal. Proteínas importantes en generar el cambio de isotipo de las inmunoglobulinas e hipermutaciones somáticas. Por ello, no solo los pacientes presentan niveles de IgM elevado con ausencia o producción reducida de las otras Igs, sino que también presentan defectos en la maduración de la afinidad.
• La deficiencia de CD40L es responsable de aproximadamente el 50 % de todas las deficiencias de recombinación y cambio de isotipo diagnosticadas en la infancia.
• Recientemente se evidenció además que en el HIGM existe un defecto en los linfocitos T ayudadoras foliculares (ThF); son poco diferenciadas y las interacciones con los linfocitos B en los centros germinales son inapropiadas

Mutaciones NEMO

• (^) Las mutaciones en 2 genes pueden provocar defectos de señalización de NF-κB (NEMO y IKBA) que afectan el control epigenético de la expresión del perfil de proteínas requerido para la RSC en linfocitos B activadas.
• (^) La Displasia Ectodérmica Anhidrótica (hipohidrótica) ligada al cromosoma X con inmunodeficiencia (EDA-ID) se considera un síndrome asociado con HIGM causado por mutaciones en NEMO / IKKγ gene.
• (^) NEMO, el gen está ligado a X y también EDA-ID afecta exclusivamente a los hombres.

• Se informa que una mutación puntual en la porción C-terminal del gen es la mutación predominante en los pacientes afectados que conduce a una expresión anormal de múltiples enzimas requeridas para el cambio de anticuerpos como AID y UNG.
• (^) Las mutaciones deI KKγ dan como resultado el bloqueo de la liberación de NF-κB en el núcleo que interfiere con la señalización de NF-κB y CD40 corriente abajo.

XHIM e HIGM-

• (^) Son frecuentes las infecciones por microorganismos oportunistas (neumonía causada por Pneumocystis jiroveci y la diarrea crónica asociada a Cryptosporidium; también responsable de las colangitis esclerosantes que padecen estos pacientes).
• (^) También se han reportado casos de hepatitis crónica e incluso cirrosis por infección del virus de la hepatitis B o C.
• (^) Las infecciones oportunistas no suceden en los otros tipos de HIGM porque la inmunidad mediada por células está intacta.

• (^) La neutropenia es una alteración hematológica común en el XHIM y el HIGM-3 (causada por un bloqueo en la fase promielocito-mielocito en el desarrollo de los neutrófilos).
• Las úlceras orales y las proctitis son habituales debido a la neutropenia crónica o cíclica.
• (^) Los pacientes con XHIM tienen un elevado riesgo de padecer neoplasias, especialmente linfomas y cánceres del tracto gastrointestinal, sobre todo hepáticos.
• (^) Los nódulos linfáticos de los pacientes con XHIM e HIGM-3 carecen de centros germinales debido a la falta de interacción entre CD40 y CD40L en las áreas extra foliculares, lo que lleva a un reclutamiento insuficiente de precursores en estos centros.

• (^) Todas las formas de hiper-IgM se caracterizan por tener niveles muy bajos de IgG, IgA e IgE, niveles normales o elevados de IgM y un número normal de linfocitos B circulantes.
• (^) Los niveles elevados de IgM son resultado de una síntesis policlonal y se ven incrementados con la edad, sobre todo si se ha retrasado el inicio de la terapia sustitutiva con inmunoglobulinas intravenosas.

Diagnóstic o Según los últimos criterios de la Sociedad Europea de Inmunodeficiencias (ESID), el síndrome de HIGM se diagnostica mediante al menos uno de los siguientes:

• Mayor susceptibilidad a infecciones
• (^) Desregulación inmunitaria
• (^) Citopenia
• (^) Malignidad y miembro de la familia afectado.
• (^) Disminución significativa de IgG; IgM normal o elevada, causa de exclusión de hipogammaglobulinemia.